5α-환원효소2 결핍증

5α-Reductase 2 deficiency
5α-환원효소결핍증
기타 이름5-ARD
전문의학유전학 Edit this on Wikidata

5α-환원효소 2 결핍증(5αR2D)은 효소 5α-환원효소 2(5αR2)를 암호화하는 유전자인 SRD5A2의 돌연변이에 의해 야기되는 상염색체 열성 질환입니다.이 질환은 드물고, 유전적인 남성에게만 영향을 미치며, 넓은 스펙트럼을 가지고 있습니다.

5αR2는 특정 조직에서 발현되며, 테스토스테론(T)을 5α-다이하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환시키는 촉매 작용을 합니다.DHT는 남성 태아의 발달 과정에서 외부 생식기와 전립선의 성적 분화 과정에서 핵심적인 역할을 합니다.5αR2D는 DHT 수치를 감소시키는 5αR2 활성 장애의 결과입니다.이 결함은 명백한 생식기 모호성, 저간판증 및 미세장염을 포함한 다양한 표현 유형을 초래합니다.사춘기 남성화의 대부분의 측면이 DHT가 아닌 테스토스테론에 의해 추진되기 때문에 영향을 받는 남성은 사춘기에 여전히 전형적인 남성적 특징(깊은 목소리, 얼굴 털, 근육 부피)을 발달시킵니다.

성별 할당의 맥락에서 이 상태를 관리하는 것은 어렵고 논란이 많은 영역입니다.진단 가능성, 현지 법률 및 부모의 불안은 모두 치료 결정에 역할을 합니다.

질병으로서의 5αR2D의 연구는 남성 성 분화에서 SRD5A2 유전자, 5αR2 효소 및 DHT의 생화학적 특성화에 핵심적인 역할을 했습니다.

발표

SRD5A2 유전자의 돌연변이는 5α-환원효소 2 결핍(5αR2D)이라고 불리는 46,XY 성 발달[1] 장애(46,XY DSD)를 초래할 수 있습니다.돌연변이는 상염색체 열성 패턴으로 유전됩니다. 호모 접합이거나, 덜 자주 복합 이형 접합 기능 상실일 수 있습니다.영향을 받는 남성은 전형적인 생식기(여성으로 보이는 남성에서 덜 비뚤어진 남성에 이르기까지), 저음반 및 고립된 미세음반을 포함한 광범위한 범위의 표현을 보입니다.내부 생식 구조(vasa differentia, seminal vesicle, epididymides, ejaculation duct)는 정상이지만 고환은 보통 내려가지 않으며 전립선비대증이 흔합니다.SRD5A2에서 동일한 돌연변이를 가진 남성은 임상 표현과 관련된 추가적인 요인을 제안하는 다른 표현 유형을 가질 수 있습니다.SRD5A2에서 영향을 받은 남성과 동일한 돌연변이를 가진 여성(형제자매에서 볼 수 있음)은 영향을 받지 않으며 정상적인 여성 표현형과 생식 [2][3]기능을 가지고 있습니다.

목소리가 깊어지는 생식기의 남성화, 근육량의 발달은 영향을 받은 남성에서 사춘기에 일어나고 키는 손상되지 않습니다.부분 안드로겐 불감증 및 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 3 결핍과 같은 다른 원인으로 인한 46,XY DSD와 대조적으로 부인성 유방암은 흔하지 않고 골밀도는 정상입니다.얼굴과 몸의 털이 줄어들고 남성형 대머리가 [2]발생하지 않습니다.

메커니즘

5α-환원효소 2형(5αR2)은 SRD5A2 유전자에 의해 암호화된 효소로, 태아 발달에서 [2][4][5]성인이 될 때까지 남성 신체의 특정 조직에서 발현됩니다.효소는 세포 내에서 테스토스테론(T)을 5α-디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환시키는 촉매 작용을 합니다.DHT는 안드로겐 수용체(AR)[6]에 대한 가장 강력한 리간드입니다.결합 시, DHT-AR 복합체는 세포질에서 핵으로 이동하고 남성 성 [7]분화를 포함하는 과정에 관여하는 안드로겐 수용체 조절 유전자를 활성화합니다.

유전학

5αR의 3개의 동질효소 중 2개는 T를 DHT로의 전환을 촉매할 수 있지만 46XY, DSD를 유발하는 것은 5αR2D입니다. 5αR2는 2번 염색체의 짧은 팔에 위치하고 5개의 엑손과 4개의 인트론을 포함하는 유전자 SRD5A2에 의해 암호화됩니다.5αR2는 254개의 아미노산 잔기로 구성되어 있으며, 그 중 67개에서 보고된 돌연변이가 있으며, 일부 [8][2]잔기에서는 여러 개의 서로 다른 돌연변이가 있습니다.

최초로 알려진 돌연변이 SRD5A2는 파푸아 뉴기니 [9]부족의 영향을 받은 남성 분석에서 발견된 거의 완전한 삭제였습니다.SRD5A2 돌연변이의 대다수는 오감 돌연변이이지만 작은 결실, 스플라이스 접합 돌연변이 및 총 결실도 [10]관찰되었습니다.돌연변이는 불안정한 5αR2에서 완전한 [2]활성 손실에 이르는 다양한 활성 효과를 초래합니다.

SRD5A2 돌연변이는 상염색체 열성 패턴으로 유전됩니다.동종 접합 결함은 복합 이형 접합 결함보다 더 일반적입니다.표현형-유전자형 상관관계는 가장 일반적인 많은 돌연변이에 대해 존재하는 것으로 알려져 있지 않으며, 동일한 5αR2 돌연변이를 가진 영향을 받은 수컷은 표현형을 [11]결정하는 다른 상호 작용하는 유전적 요인을 제안하는 다양한 표현형을 가지고 있습니다.

진단.

진단은 보통 출생과 사춘기 사이에 이루어집니다.여성 생식기 및 사춘기 남성화를 보이는 가성 질막 회음부 저음부증은 5αR2D에 기인하는 고전적인 증후군이지만, 현대의 진단 방법은 출생 직후에 결핍을 진단하고 광범위한 [2]표현 스펙트럼을 인식할 수 있습니다.

46,XY DSD의 초기 진단은 명백한 생식기 이상으로 나타납니다.46, XY DSD의 명백한 여성 생식기에 대한 진단을 위한 이형 특징의 객관적인 임상 평가는 확대된 음핵, 후입술 융합, 그리고 인두/입술 덩어리를 포함합니다.명백한 남성 생식기의 경우: 접을 수 없는 고환, 미세한 음핵, 분리된 회음부 저음부 또는 감소되지 않은 고환이 있는 가벼운 저음부.가족력과 태교력도 평가에 고려됩니다.말초 백혈구의 샘플에 대한 핵형질과 SRY 유전자 분석은 성염색체 이상을 배제할 것입니다.XY 핵형과 정상 SRY의 결정으로 46,XY DSD의 감별 진단은 5αR2D가 46,XY DSD(예: XY DSD)의 다른 원인과 구별하기 어려울 수 있기 때문에 T/DHT[12] 비율(5αR2 활성을 나타냄)의 내분비 측정과 정밀한 해부학적 이미징으로 이루어집니다.부분 안드로겐 불감증 및 17β-히드록시스테로이드 탈수소효소 3형 효소 결핍증).[13]

혈청 DHT 농도 측정은 농도가 낮고 DHT의 교차 반응성이 높기 때문에 어렵습니다.혈청 T 수준은 일반적으로 젊은 남성의 DHT보다 10배 더 높기 때문에 DHT 농도를 측정하기 위해 높은 수준의 검사 특이성이 필요합니다.T/DHT 비율에 대한 내분비학적 검사는 정상 비율 수준이 5αR2 활성 장애의 연령과 심각도에 따라 다르기 때문에 해석하기 어려울 수 있습니다.정상 혈청 T 수치를 가진 적어도 사춘기 연령의 젊은 남성은 T/DHT 수치가 상승했습니다(정상 T, 정상 DHT보다 낮음).측정을 위한 혈청 테스토스테론 수치를 증가시키기 위해 사춘기 전 아동에게 인간 융모성 생식선 자극(또는 테스토스테론 에난테이트)이 필요합니다.남성 신생아의 T/DHT 비율을 해석하는 것은 신생아 테스토스테론[14] 급증과 정상적인 5a-환원효소 1형 활성보다 높기 때문에 특히 어렵습니다.신생아의 진단에는 SRD5A2 [15][16]유전자 분석이 권장됩니다.일반적으로 5αR2D는 18 이상의 T/DHT 비율로 진단되는 반면 30 이상의 비율은 심각한 영향을 받는 [2]개인에서 관찰되었습니다. 5αR2D는 가스 크로마토그래피-질량 [17]분석을 통해 측정된 소변에서 측정된 5α-~5γ-환원 스테로이드의 낮은 비율로도 표시될 수 있습니다.

초음파 검사는 진단을 위해 내부 생식 기관을 평가하는 주요 수단이며, 유전자 검사와 방광 요도 및 질 [18][19]혈관과 같은 구조를 해결하기 위해 사용됩니다.5αR2D에 대한 진단 영상을 위한 골반 MRI의 사용은 여전히 [18]논란의 여지가 있습니다.

관리

46, XYDSD에서 임상적으로 가장 어렵고 논란이 많은 주제 중 하나는 "성 할당" 또는 "육아의 [20]성"의 실천입니다.특히 5αR2D의 경우, 대부분의 영향을 받는 사람들은 태어날 때 생식기가 충분히 멸균되지 않았지만 사춘기에 다양한 정도로 번식하기 때문입니다.역사적으로 대부분의 5αR2D 개체는 "여성으로 자라났다"[21]고 했지만, 이후 보고서에 따르면 사춘기를 겪은 환자의 절반 이상이 남성 성 정체성을 채택하여 [22][23][24]역사적 관행에 도전했습니다.

성별 할당/육아의 목표는 환자의 성인기에 일치하는 성 정체성의 가장 큰 가능성을 촉진하는 것입니다.성 정체성에 기여하는 요소들은 복잡하고 보고하기 쉽지 않지만, 성 염색체, 안드로겐 노출, 심리 사회적 발달, 문화적 기대, 가족 역학 및 사회적 [20]상황을 포함합니다.

5αR2D 개체에서 양육하는 여성의 성별은 소아 생식기 절제술([13]사춘기에 남성화를 방지하기 위한) 및 질성형술과 같은 외과적 절차를 포함합니다.여성의 2차 성징 [25]발달 및 유지를 위해서도 필요한 평생 호르몬 치료.남성의 양육 성은 평생 호르몬 치료를 피하고 [20]생식 능력의 가능성을 허용합니다.수정체 형성과 [26]생식력에 필수적인 수정체 관의 손상을 방지하기 위해서는 수정체 형성과 저공진증을 해결해야 합니다.일부 접근법은 성별 할당 또는 수술 [13]개입 전 유아기 진단을 권장합니다.

이러한 경우에는 아이의 복지, 부모의 바람, 관련 의료진의 권고 및 지역 법률이 교차하여 의사 결정을 어렵게 합니다.그러한 개입을 관리하는 데 관련된 동의와 기만에 대한 필요성과 윤리성에 [27]대해 심각하게 의문이 제기되었습니다.

다산

5αR2D에 영향을 받은 남성의 자발적 불임은 정자 수 감소, 높은 정액 점도, 일부 경우 1차 정자 세포 부족을 포함한 정액 이상으로 인해 (관찰되었지만[28]) 일반적으로 가능하지 않습니다[2].이것은 DHT가 정자세포 [29]분화에 중요한 역할을 한다는 개념을 지지합니다.광범위한 표현 스펙트럼은 영향을 받은 남성들 사이에서 매우 다양한 정자 수와 일치합니다.고환 기능은 유전적 돌연변이 그 [13]자체뿐만 아니라 불완전한 하강에 의해서도 손상될 수 있습니다.

자궁 내 수정,[30] 세포질 내 정자 [31]주입 및 체외[32] 수정을 위한 정자 추출 및 농축을 포함하는 보조 생식 방법은 모두 성공적인 결과를 보여주었습니다.

역학

5αR2D는 희귀 질환이지만 전 세계적으로 분포되어 있습니다.2020년 연구에서는 터키(23%), 중국(17%), 이탈리아(9%), 브라질(7%)[10]을 포함한 44개국에서 434건의 5αR2D 사례를 확인했습니다.같은 연구는 또한 성전환이 국가 전체의 문화적 측면에 의해 영향을 받은 반면 성전환은 성전환에 영향을 미쳤다는 것을 발견했습니다.분자 진단은 영향을 받은 [citation needed]신생아들에게 남성의 성 할당을 선호하는 결과를 낳았습니다.

많은 SRD5A2 돌연변이들은 도미니카 공화국 (병을 앓고 있는 사람들을 "[33]12살의 고환"이라고 부르는), 파푸아 뉴기니 (kwolu-atmwol로 알려진), 그리고 [35]터키를 포함한 높은 [2]교배 계수를 가진 지역에서 발생합니다.[34]

도미니카 공화국에서 귀베도스는 제3의 성으로 간주되며 이중적인 성 사회화를 경험합니다.성인기에, 그들은 가장 일반적으로 남성으로 자처하지만,[34] 사회에 의해 완전히 그렇게 취급되는 것은 아닙니다.파푸아 뉴기니의 경우, "소녀"가 남성 신체로 자연스럽게 변신하기 시작하고 사회적으로 남성의 [36]성 역할을 맡았을 때 기피된다고 합니다.

역사

1961년 [37]남성에서 유사 질막 회음부 저스팟디아(PPSH)로 묘사되는 성 발달의 상염색체 열성 장애가 발견되었습니다.이 증후군의 주요 특징은 양쪽 고환과 사정관이 블라인드 엔드 [2]질에서 끝나는 남성 요로가 있는 외부 생식기에서 나타나는 여성이었습니다.이 장애는 동물 [28]모델에서 관찰된 근본적인 원인으로 5αR2D와 일치했습니다. 5αR2D는 1974년 도미니카[38] 공화국에서 24명의 참가자를 대상으로 한 연구와 미국 [39]달라스 텍사스에서 2명을 대상으로 한 연구에서 인간에서 원인으로 확인되었습니다.댈러스에서 발생한 사례 중 하나는 사춘기에 바이러스에 감염되기 시작했고 고환을 제거하고 명백한 음핵 조직을 "수리"하는 수술을 받았습니다.수술 중, 정상적인 남성 비뇨생식도와 PPSH와 일치하는 다른 특징이 관찰되었습니다. DHT는 포피,[40] 부고환 및 추정된 "labia majora"에서 배양된 섬유아세포에서 거의 검출되지 않은 반면, 정상적인 남성에서는 DHT가 검출되어 DHT [41]형성이 손상되었음을 시사합니다.도미니카 공화국 연구에서 T 대 DHT의 높은 혈청 농도 비율과 비뇨기 5a 환원 안드로겐의 낮은 농도가 관찰된 가족의 참가자에 대해 유사한 결론이 얻어졌습니다.이 장애는 현재 SRD5A2 [8]유전자의 동종 또는 복합 이종 기능 상실 돌연변이로 인해 발생하는 것으로 알려져 있습니다.

사회와 문화

스포츠

2014년 4월, BMJ는 5-ARD를 가진 4명의 엘리트 여성 선수들이 여성 스포츠에서 경쟁하기 위해 멸균과 "부분적인 클리토리데토마이시스"를 받았다고 보고했습니다.저자들은 "부분 음핵 절제술"이 "의학적으로 지적되지 않았으며, 안드로겐 수치의 상승과 관련하여 실제 또는 인식된 운동 '장점'과 관련이 없습니다"라고 언급했습니다.운동선수들은 모두 호르몬 대체에 대한 평생의 [42]접근이 어려운 개발도상국 출신이었습니다.인터섹스 옹호자들은 이 개입을 "분명히 강압적인 과정"[43]으로 간주합니다.

대중문화

닙/턱 시즌 3 에피소드 "쿠엔틴 코스타"에서 쿠엔틴 코스타가 5-ARD를 앓았다는 [44]것이 밝혀집니다.

제프리 유제니데스의 퓰리처상을 수상한 2002년 소설 미들섹스는 5-ARD를 가진 한 젊은이에 관한 이야기입니다.이 캐릭터는 원래 칼리오페에서 태어나 소녀로 자랐지만, 그의 유전적 성을 깨닫고 [45][46]칼로 변신합니다.

저명인사

참고 항목

레퍼런스

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