구조 생물정보학

구조 생물정보학은 단백질, RNA, DNA와 같은 생물학적 고분자의 3차원 구조를 분석하고 예측하는 것과 관련이 있는 생물정보학의 한 분야다.전체적인 접힘과 국소 모티브의 비교, 분자 접힘 원리, 진화, 결합 상호작용, 구조/기능 관계 등 고분자 3D 구조에 대한 일반화를 다루며, 실험적으로 해결된 구조와 연산 모델에서 모두 작용한다.구조라는 용어는 구조 생물학에서와 같은 의미를 가지며, 구조 생물정보학은 계산 구조 생물학의 한 부분으로 볼 수 있다.구조 생물정보학의 주요 목적은 생물학의 문제를 해결하고 새로운 지식을 창출하기 위해 생물학적 고분자 데이터를 분석하고 조작하는 새로운 방법을 만드는 것이다.^[1]null

소개

단백질 구조

단백질의 구조는 그 기능과 직결된다.특정 위치에 특정 화학 그룹의 존재는 단백질이 효소 역할을 하도록 하여 여러 화학 반응을 촉진시킨다.^[2]일반적으로 단백질 구조는 1차(시퀀스), 2차(폴리펩타이드 체인의 국소적 순응), 3차(단백질 접힘의 3차원 구조), 2차(다중 폴리펩타이드 구조물의 연관성)의 4단계로 분류된다.구조 생물정보학은 주로 구조물의 공간 좌표를 고려한 구조물들 간의 상호작용을 다룬다.따라서, 일차적 구조는 전통적인 생물정보학 분야에서 더 잘 분석된다.그러나 이 순서는 알파-헬릭스, 베타-시트, 루프(2차 구조^[3])와 같은 폴리펩타이드 체인의 보존된 국소적 순응을 형성할 수 있는 제한을 의미한다.또한 약한 상호작용(수소 결합 등)은 단백질 접힘을 안정시킨다.교호작용은 서로 다른 구조들 사이에서 발생할 때, 즉 동일한 단백질 단량체의 부분들 사이에서 발생할 때, 또는 인터체인일 수 있다(즉, 서로 다른 구조들 사이에서 일어날 때.null

구조물 시각화

단백질 구조 시각화는 구조 생물정보학에서 중요한 이슈다.^[4]그것은 사용자가 분자의 정적 또는 동적 표현을 관찰할 수 있게 하며, 분자 메커니즘에 대한 추론을 하는 데 사용될 수 있는 상호작용을 탐지할 수 있게 한다.시각화의 가장 일반적인 유형은 다음과 같다.

• 만화: 이러한 유형의 단백질 시각화는 2차 구조 차이를 강조한다.일반적으로 α-헬릭스(α-헬릭스)는 스크루의 일종으로, β-스트란드는 화살표로, 루프는 선으로 표현된다.
• 선: 각 아미노산 잔류물은 얇은 선으로 표시되므로 그래픽 렌더링 비용이 저렴하다.
• 표면: 이 시각화에서는 분자의 외부 형태가 나타난다.
• 스틱: 아미노산 원자들 사이의 각각의 공밸런트 결합은 스틱으로 표현된다.이런 유형의 시각화는 아미노산 사이의 상호작용을 시각화하는 데 가장 많이 사용된다...

DNA구조

고전적인 DNA 복층 구조는 처음에 왓슨과 크릭(그리고 로잘린드 프랭클린의 공헌)에 의해 설명되었다.DNA 분자는 인산염 그룹, 펜토오스, 질소 베이스(아데닌, 티민, 시토신 또는 구아닌)의 세 가지 물질로 구성되어 있다.DNA 이중나선 구조는 티민(A-T)을 가진 아데닌과 구아닌(C-G)을 가진 시토신 등 염기쌍 사이에 형성된 수소결합에 의해 안정된다.많은 구조적 생물정보학 연구는 여러 약물 설계 연구의 목표가 되어온 DNA와 작은 분자 사이의 상호작용을 이해하는 데 초점을 맞추었다.null

상호작용

상호작용은 다른 수준의 분자 부분들 사이에 설정된 접촉이다.그들은 단백질 구조를 안정시키고 다양한 활동을 수행한다.생화학에서 상호작용은 정전기력, 수소 결합, 소수성 효과와 같이 서로 영향을 미치는 원자 그룹이나 분자 영역이 근접하여 특징지어진다.단백질은 단백질-단백질 상호작용(PPI), 단백질-펩타이드 상호작용^[5], 단백질-리간 상호작용(PLI),^[6] 단백질-리거-DNA 상호작용과 같은 여러 종류의 상호작용을 수행할 수 있다.

연락처 계산 중

접점 계산은 구조 생물정보학에서 중요한 작업으로, 단백질 구조와 접힘, 열역학적 안정성, 단백질-단백질 및 단백질-리간드 상호작용, 도킹 및 분자역학 분석 등에 중요하다.^[8]null

전통적으로 계산 방법은 가능한 상호작용을 탐지하기 위해 원자 사이의 임계 거리(차단이라고도 함)를 사용해 왔다.^[9]이 검출은 유클리드 거리와 결정된 유형의 원자 사이의 각도에 기초하여 수행된다.그러나 단순한 유클리드 거리에 근거한 방법의 대부분은 폐쇄된 접점을 감지할 수 없다.따라서, 델로나이 삼각측량 같은 컷오프 프리 방식은 최근 몇 년 사이에 두각을 나타냈다.또한, 예를 들어 물리화학 특성, 거리, 기하학 및 각도와 같은 일련의 기준의 조합은 접촉 결정을 개선하기 위해 사용되어 왔다.^[8]null

연락처 정의에^[8] 대한 거리 기준

유형	최대 거리 기준
수소결합	3,9 Å
소수성 상호작용	5 Å
이온 상호작용	6 Å
방향성 쌓기	6 Å

PDB(단백질 데이터 뱅크)

The Protein Data Bank (PDB) is a database of 3D structure data for large biological molecules, such as proteins, DNA, and RNA. PDB is managed by an international organization called the Worldwide Protein Data Bank (wwPDB), which is composed of several local organizations, as. PDBe, PDBj, RCSB, and BMRB.그들은 PDB 데이터의 복사본을 인터넷에서 무료로 사용할 수 있도록 하는 책임을 진다.PDB에서 이용할 수 있는 구조물 데이터의 수는 매년 증가해 왔으며, 일반적으로 X선 결정학, NMR 분광학 또는 극저온 전자 현미경 검사에 의해 얻어진다.null

데이터 형식

PDB 형식(.pdb)은 단백질 데이터 은행이 사용하는 고분자의 3차원 구조 정보를 저장하는 데 사용되는 기존의 텍스트 파일 형식이다.포맷 구조 개념의 제약으로 인해, PDB 형식은 62개 이상의 체인이나 9999개 이상의 원자 기록을 포함하는 대형 구조물은 허용되지 않는다.^[10]null

PDBx/mmCIF(Macromololphalographical Information File)는 결정학적 정보를 나타내기 위한 표준 텍스트 파일 형식이다.^[11]2014년부터 PDB 형식은 PDBx/mm에 의해 표준 PDB 아카이브 배포로 대체되었다.CIF 파일 형식(.cif).PDB 형식에 최대 6자 키워드로 식별된 레코드 집합이 포함된 반면 PDBx/mmCIF 형식은 키와 값을 기반으로 하는 구조를 사용하며, 여기서 키는 일부 형상을 식별하는 이름이고 값은 변수 정보다.^[12]null

기타 구조 데이터베이스

단백질 데이터 뱅크(PDB) 외에도 단백질 구조와 다른 고분자의 데이터베이스가 여러 개 있다.예를 들면 다음과 같다.

• MMDB: PDB(단백질 데이터 뱅크)에서 추출한 생체 분자의 3차원 구조를 실험적으로 결정.^[13]
• 핵산 데이터 베이스(NDB):핵산에 대한 실험적으로 결정된 정보(DNA, RNA)^[14]
• 구조적인 단백질 분류: 구조적으로 알려진 단백질 사이의 구조 및 진화 관계에 대한 포괄적인 설명.^[15]
• TOPOFIT-DB: TOPOFIT 방법에 따른 단백질 구조 정렬.^[16]
• 전자 밀도 서버(EDS): 전자 밀도 맵과 결정 구조와 그 맵의 적합성에 대한 통계.^[17]
• CASP: 단백질 구조 예측 CASP를 위한 커뮤니티 차원의 전세계적인 실험.^[18]
• 중복되지 않은 단백질 목록을 생성하기 위한 PISCES 서버:시퀀스 ID ^[19]및 구조 품질 기준에 따라 PDB 목록 생성
• 구조 생물학 지식 기반:단백질 연구 설계에 도움이 되는 도구.^[20]
• ProtCID:단백질 공통 인터페이스 데이터베이스 동질 단백질 결정 구조에서 유사한 단백질-단백질 인터페이스 데이터베이스.^[21]

구조비교

구조 정렬

구조 정렬은 형태와 순응을 바탕으로 3D 구조물을 비교하는 방법이다.^[22]염기서열 유사성이 낮더라도 단백질 집합 사이의 진화 관계를 유추하는 데 사용될 수 있다.구조 정렬은 두 번째 구조 아래 3D 구조물을 겹쳐서 해당 위치에서 원자를 회전시키고 변환하는 것을 의미한다(일반적으로, C_α 원자 또는 백본 무거운 원자 C, N, O, C를_α 사용).일반적으로 정렬 품질은 원자 위치의 RMSD(근원-평균 제곱 편차)를 기반으로 평가된다. 즉, 중첩 후 원자 사이의 평균 거리:

${\displaystyle \mathrm{RMSD} ={\sqrt {{\frac {1}{{N}\sum _{i=1}^{N}\delta _{i}^{2}}:$

여기서 Δ는_i 원자 i와 다른 구조물에 해당하는 기준 원자 또는 N 등가 원자의 평균 좌표 사이의 거리다.일반적으로 RMSD 결과는 10m에 해당하는 (스트룀( measured⁻¹⁰ measured) 단위로 측정된다.RMSD 값이 0에 가까울수록 구조물은 더 유사하다.null

그래프 기반 구조 서명

지문이라고도 불리는 구조적 서명은 유사점과 차이점을 유추하는 데 사용할 수 있는 고분자 패턴 표현이다.RMSD를 사용한 대규모 단백질 집합 간의 비교는 구조 정렬에 대한 높은 계산 비용 때문에 여전히 어려운 과제다.원자 쌍들 간의 그래프 거리 패턴에 기초한 구조적 서명은 벡터를 식별하는 단백질을 결정하고 비교 정보를 검출하는 데 사용되어 왔다.^[23]나아가 선형대수와 기계학습은 단백질 서명의 군집화, 단백질-리간 상호작용 검출, ΔG 예측, 유클리드 거리에 기초한 돌연변이 제안 등에 활용할 수 있다.^[24]null

구조 예측

분자의 원자 구조는 X선 결정학(XRC), NMR 분광학, 3D 전자 현미경 등 여러 방법으로 얻을 수 있지만, 이러한 과정은 높은 비용을 나타낼 수 있고 때로는 막 단백질과 같은 일부 구조는 거의 확립되지 않는다.따라서 고분자의 3D 구조를 결정하기 위한 컴퓨터 접근법이 필요하다.구조 예측 방법은 비교 모델링과 de novo 모델링으로 분류된다.null

비교 모델링

호몰로지 모델링이라고도 하는 비교 모델링은 대상 단백질의 아미노산 시퀀스와 알려진 구조를 가진 템플릿에서 3차원 구조를 구성하는 방법론에 해당한다.문헌은 진화적으로 연관된 단백질들이 보존된 3차원 구조를 나타내는 경향이 있다고 기술했다.^[25]또한, 정체성이 20% 미만인 멀리 연관되어 있는 단백질의 순서는 서로 다른 접힘을 나타낼 수 있다.^[26]null

De novo 모델링

구조 생물정보학에서, ab initio modeling이라고도 하는 de novo modeling은 알려진 동음이의어 3D 구조의 필요 없이 시퀀스로부터 3차원 구조를 얻기 위한 접근법을 말한다.지난 몇 년간 제안된 새로운 알고리즘과 방법에도 불구하고, de novo 단백질 구조 예측은 여전히 현대 과학에서 두드러진 이슈 중 하나로 여겨진다.^[27]null

구조 유효성 검사

구조 모델링 후, 많은 비교 및 'de novo' 모델링 알고리즘과 툴 모두 휴리스틱스를 사용하여 많은 오류를 발생시킬 수 있는 3D 구조의 조립을 시도하기 때문에 구조 검증의 추가 단계가 필요하다.일부 검증 전략은 에너지 점수를 계산하고 이를 실험적으로 결정된 구조와 비교하는 것으로 구성된다.예를 들어, DOPE 점수는 MODELLER 도구가 최적의 모델을 결정하기 위해 사용하는 에너지 점수다.^[28]null

또 다른 유효성 검사 전략은 모든 잔류물에 대한 φ 및 backbone 백본 다이헤드랄 각도를 계산하고 라마찬드란 플롯을 구성하는 것이다.아미노산의 측면 사슬과 백본 내 상호작용의 특성은 이 두 각도를 제한하므로, 허용된 순응의 시각화는 라마찬드란 플롯을 기반으로 수행할 수 있었다.차트의 허용 가능한 위치에 할당되지 않은 많은 양의 아미노산은 낮은 품질의 모델링을 나타낸다.null

예측 도구

단백질 구조 예측 소프트웨어 목록에는 비교 모델링, 단백질 스레딩, 디노보 단백질 구조 예측, 이차 구조 예측 등 단백질 구조 예측에 공통적으로 사용되는 소프트웨어 도구가 수록되어 있다.null

분자 도킹

분자 도킹(일명 도킹)은 분자(리간드)가 다른 분자(리간드)에 묶여 있을 때(리간드)의 방향 좌표를 예측하는 데 사용되는 방법이다.결합은 대부분 비균등 상호작용을 통해 이루어질 수 있으며, 공칭으로 연결된 결합도 연구될 수 있다.분자 도킹은 리간드가 수용기의 특정 영역과 상호작용할 때 가능한 자세(결합 모드)를 예측하는 것을 목적으로 한다.도킹 도구는 힘 필드를 사용하여 두 분자 사이의 더 나은 상호작용을 선호하는 최상의 포즈 순위를 매긴다.null

일반적으로 도킹 프로토콜은 작은 분자와 단백질 사이의 상호작용을 예측하는 데 사용된다.그러나 도킹은 단백질, 펩타이드, DNA 또는 RNA 분자, 탄수화물 및 기타 고분자 사이의 연관성과 결합 모드를 검출하는 데도 사용될 수 있다.null

가상 선별

가상 선별(VS)은 약물 발견을 위해 대형 복합 라이브러리를 신속하게 선별하는 데 사용되는 계산적 접근방식이다.일반적으로 가상 선별은 도킹 알고리즘을 사용하여 대상 수용체에 대한 친화력이 가장 높은 작은 분자의 순위를 매긴다.null

최근에는 신약 발견 과정에서 가상 선별의 활용을 평가하기 위해 여러 가지 도구를 사용해 왔다.그러나 정보 누락, 약물 유사 분자 성질에 대한 부정확한 이해, 취약한 채점 기능 또는 불충분한 도킹 전략 등의 문제가 도킹 과정을 방해한다.따라서, 문헌은 그것이 여전히 성숙한 기술로 여겨지지 않는다고 기술했다.^[29][30]null

분자역학

분자역학(MD)은 주어진 시간 동안 분자와 원자의 상호작용을 시뮬레이션하기 위한 연산 방법이다.^[32]이 방법은 시스템을 전체적으로 고려하여 분자의 행동과 그들의 상호작용을 관찰할 수 있게 한다.시스템의 동작을 계산하여 궤적을 결정하기 위해 MD는 뉴턴의 운동 방정식을 사용할 수 있으며, 또한 분자역학 방법을 사용하여 입자 사이에 발생하는 힘(힘장)을 추정할 수 있다.^[33]null

적용들

구조 생물정보학에 사용되는 정보학적 접근방식은 다음과 같다.

• 대상의 선택 - 잠재적 대상을 알려진 구조 및 시퀀스의 데이터베이스와 비교하여 식별한다.대상의 중요성은 출판된 문헌에 근거하여 결정할 수 있다.대상도 단백질 영역에 기초해 선택할 수 있다.단백질 영역은 새로운 단백질을 형성하기 위해 재배열할 수 있는 블록을 만들고 있다.그들은 처음에 고립된 상태에서 연구될 수 있다.
• X선 결정 시험 추적 - X선 결정학을 사용하여 단백질의 3차원 구조를 밝힐 수 있다.그러나 단백질 결정 연구를 위해 X선을 이용하기 위해서는 순수한 단백질 결정이 형성되어야 하는데, 이것은 많은 시련이 걸릴 수 있다.이를 통해 재판의 조건과 결과를 추적할 필요가 있다.게다가, 감독되는 기계 학습 알고리즘은 저장된 데이터에 사용되어 순수한 결정의 수율을 증가시킬 수 있는 조건을 식별할 수 있다.
• X선 결정 데이터의 분석 - X선을 전자에 투하한 결과 얻은 회절 패턴은 전자 밀도 분포의 푸리에 변환이다.부분적인 정보로 푸리에 변환을 디콘볼루션할 수 있는 알고리즘이 필요하다(위상 정보 누락으로 인해 검출기는 위상 편이 아닌 확산된 X선의 진폭만 측정할 수 있기 때문이다).셀레늄 원자의 위치를 참조로 삼아 구조물의 나머지를 결정하는 전자 밀도 지도를 생성하기 위해 다중 파장 변칙 분산과 같은 외삽 기술을 사용할 수 있다.표준 볼앤스틱 모델은 전자 밀도 맵에서 생성된다.
• NMR 분광 데이터 분석 - 핵자기공명 분광 실험은 2(또는 그 이상) 차원 데이터를 생성하며, 각 피크는 표본 내의 화학 그룹에 해당한다.최적화 방법을 사용하여 스펙트럼을 3차원 구조로 변환한다.
• 구조 정보와 기능 정보의 상관 관계 - 구조 연구를 구조-기능 관계를 위한 탐침으로 사용할 수 있다.

도구들

구조 생물정보학 도구 목록

소프트웨어	설명
아이타서	아미노산 염기서열에서 단백질 분자의 3차원 구조모델 예측.null
모.	분자운영환경(MOE)은 단백질, 단백질군, 항체를[34] 위한 구조모델링을 포함한 광범위한 플랫폼이다.
SBL	구조 생물정보학 라이브러리: 최종 사용자 애플리케이션 및 고급 알고리즘
밸뷰	분자 모델링 및 시각화[35]
스팅	시각화 및 분석
파이몰	뷰어 및 모델링[36]
VMD	뷰어, 분자역학[37]
KiNG	오픈 소스 Java 키네마지 뷰어
스트라이드	좌표를[38] 통한 이차 구조 결정
몰프로비티	구조 유효성 검사 웹 서버
프로체크	구조 검증 웹 서비스
체시프트	단백질 구조 검증 온라인 적용
3D-mol.js	Javascript를 사용하여 개발된 웹 응용 프로그램용 분자 뷰어
프로프카	경험적 구조/기능 관계를 기반으로 한 단백질 pKa 값의 신속한 예측
카라	컴퓨터 보조 공명 할당
도킹 서버	분자 도킹 웹 서버
스타바이오케미컬	Java 단백질 뷰어, 단백질 데이터뱅크의 직접 검색 기능
스페이드	구조 단백질학 응용 개발 환경
포켓스위트	사이트 수준 분석을 바인딩하기 위한 다양한 웹 서버를 위한 웹 포털.PocketSuite는 다음과 같이 나뉜다.포켓 깊이(베인딩 사이트 예측) PocketMatch(Binding 사이트 비교), PocketAlign(Binding 사이트 정렬) 및 PocketAnotate(Binding 사이트 주석)null
MSL	구조해석, 예측, 설계방법 구현을 위한 오픈소스 C++ 분자모델링 소프트웨어 라이브러리
PSSpred	단백질 2차 구조 예측
프로테우스	돌연변이 쌍을 제안하기 위한 웹툰
SDM	돌연변이가 단백질 안정성에 미치는 영향을 예측하는 서버

참고 항목

참조

추가 읽기