미크론핵

Micronucleus
상자 안에 보이는 미크론

미크론핵은 세포분열 과정에서 염색체나 염색체의 파편이 딸 핵 중 하나에 통합되지 않을 때마다 형성되는 작은 핵에 붙여진 이름이다. 그것은 보통 유전독성 사건과 염색체 불안정성의 징후다. 미크론핵은 암세포에서 흔히 볼 수 있으며, 발달이나 퇴행성 질환의 위험을 증가시킬 수 있는 유전적 손상 사건을 나타낼 수 있다.[1] 마이크로 핵은 잘못 수리되거나 손상되지 않은 DNA 파단 또는 염색체 분리에 의해 야기된 후행하는 신천성 염색체 또는 염색체 조각으로부터 아나파아제 동안 형성된다. 이렇게 염색체를 잘못 분리하는 것은 심막색체 DNA에 존재하는 반복 시퀀스의 저메트릴레이션, 키네토코르 단백질 또는 그 조립체, 기능하지 않는 스핀들 장치 또는 결함이 있는 아나파제 체크포인트 유전자에 기인할 수 있다.[2] 미크론핵은 크로모트립시스라는 재앙적인 돌연변이를 촉진함으로써 게놈의 불안정성에 기여할 수 있다.[3] 많은 미세핵 측정은 이러한 구조물의 존재를 시험하고 특정 화학물질에 노출되거나 스트레스를 받는 조건의 세포에서 그 빈도를 결정하기 위해 개발되었다.

미소핵이라는 용어는 또한 파라메슘과 같은 원생동물의 작은 핵을 가리킬 수도 있다. 핵분열에서 그것은 유사분열로 나누어지고, 결합에서 그것은 역수 핵융합을 통해 다음 핵분열 주기의 개인들의 마크롱핵과 미크론핵을 발생시키는 가메테 핵의 쌍을 제공한다.[4]

디스커버리

인체에서 새로 형성된 적혈구의 미크론핵은 혈액학자인 윌리엄 하웰과 저스틴 졸리에 의해 적혈구로 처음 식별되고 설명되었기 때문에 하웰-졸리 체로 알려져 있다. 이러한 구조는 나중에 엽산이나 B12와 같은 비타민 결핍과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 마이크로 핵의 형성과 환경적 요인에 대한 노출 사이의 관계는 이온화 방사선에 피폭된 루트 팁 세포에서 처음 보고되었다. 화학 물질에 의한 미크론핵 유도는 에를리히가 콜치약으로 처리한 종양 세포를 복고시킨다고 처음 보고되었다.[2]

포메이션

미크론핵은 주로 아나파제 내 염색체 분리 과정에서 스핀들에 정확히 부착되지 못하기 때문에 유사분열에 의해 생성된 딸 핵에 포함되지 않는 신체 염색체 파편이나 후행성 전체 염색체에서 발생한다. 이 완전한 염색체나 염색체 조각들은 결국 핵막으로 둘러싸여 있으며 크기는 작지만 구조적으로는 기존 핵과 유사하다. 이 작은 핵은 미소핵이라고 불린다. 미세핵의 형성은 핵분열을 겪고 있는 세포에서만 관찰할 수 있으며, 사이토칼라신 B를 이용하여 사이토키네시스(cytochalasin B)를 차단하여 이핵화된 세포를 생산하는 것을 명확히 볼 수 있다.[2]

신체의 염색체 조각은 다양한 방법으로 발생할 수 있다. 한 가지 방법은 DNA 이중 가닥의 파손이 대칭적이거나 비대칭적인 크로마티드와 염색체 교환뿐만 아니라 염색체 조각으로 이어질 수 있다는 것이다. DNA 손상이 세포의 수리 용량을 초과할 경우, 손상되지 않은 이중 가닥 DNA 파단도 신천성 염색체 파편을 초래할 수 있다. 편심 염색체 파편이 발생할 수 있는 또 다른 방법은 균질 재조합 수리와 관련된 유전자의 결함(예: ATM, BRCA1, BRCA2, RAD51)이 기능장애 없는 동질 재조합 DNA 수리 경로를 초래하고 세포가 오류 발생 가능성이 높은 비호질 종착역(NHEJ) 수리 경로에 의존하게 하여 증가시키는 것이다.g DNA 파단, 이동 염색체 형성 및 신 염색체 조각의 잘못된 수리의 가능성. NHEJ 보수 경로에 있는 효소에도 결함이 있는 경우, DNA 파단은 전혀 수리되지 않을 수 있다. 또한 인접하고 서로 반대되는 보완적 DNA 가닥에 통합된 손상되거나 부적절한 베이스의 동시 절개 수리는 특히 보수 경로의 갭 메우기 단계가 완료되지 않은 경우 DNA 이중 가닥 파손과 미세핵 형성을 초래할 수 있다.[2]

마이크로 핵은 또한 텔로파제 동안 핵소체 교량(NPB)이 형성되고, 늘어나며, 끊어질 때 분열된 염색체로부터 형성될 수 있다.[2]

미세핵 형성은 또한 아나파제 동안 염색체 분리에 의해 발생할 수 있다. 센트롬 및 심막영역에서 시토신의 하이포메트릴레이션과 센트롬 DNA에서 위성 DNA의 고차 반복은 그러한 염색체 손실 사건을 야기할 수 있다. 고전적인 위성 DNA는 일반적으로 시토신 잔류물에서 메틸화가 심하지만 ICF 증후군(면역결핍증, 중심 불안정성, 안면이상 증후군)이나 DNA 전달효소 억제제에 의한 치료 후 거의 완전하게 메틸화되지 않을 수 있다. 키네토코르 단백질의 센트롬에서의 조립은 시토신과 히스톤 단백질의 메틸화에 의해 영향을 받기 때문에, 하이포메틸화의 결과로 인한 헤테로크로마틴 무결성의 감소는 염색체에 대한 미세관 부착과 정확한 미세관-키네토코르 연결에서 오는 장력의 감지를 방해할 수 있다. 미세핵 형성을 유발할 수 있는 염색체 손실의 다른 가능한 원인으로는 키네토코르와 미세관절 상호작용의 결함, 미생물 스핀들 조립의 결함, 유사시 체크 포인트 결함, 비정상적인 중심 증폭, 아나파제 동안 스핀들에서 분리되는 이동 염색체를 야기하는 말단체 엔드 퓨즈가 있다. 염색체 손실 사건 및 아신체 염색체 조각에서 발생하는 미크론 핵은 범중심적 DNA 탐침을 사용하여 구별할 수 있다.[2]

식별

세포당 미세핵의 수는 다음 공식을 사용하여 예측할 수 있다.

AF는 아세트산 파편 수와 F = 0.5~0.5P이며, 여기서 P는 파편이 기존 핵에 포함되어 미미크론핵을 형성하지 않을 확률과 같다.[5]

지엠사 얼룩을 이용해 핵물질을 착색한 한 연구에서는 미소핵을 식별하기 위한 다음과 같은 기준을 확립했다.
1) 1차핵의 3분의 1 미만의 직경,
2) 비탄성(소형 얼룩 입자)
3) 주핵과 같거나 옅은 색(대형 얼룩 입자),
4) 주핵의 3-4 핵 직경 내의 위치 및 접촉하지 않고
5) 1차핵과 관련된 2개 이하(3개 이상의 미크론핵은 핵 파편이 있는 다형체 또는 프롤루비시체일 가능성이 있음)[6]

어세이

미크론 핵 실험은 염색체 구조와 기능을 방해하는 화학 물질의 능력에 대한 중요한 정보를 제공한다. 예를 들어, 많은 알려진 인간 발암물질은 포유류 미세핵 검사에서 양성반응을 보인다. 이러한 실험에서 유기체는 화학 물질로 처리되고 그 결과 미세핵 호출의 빈도를 측정한다. 미크론핵을 가진 세포의 수가 눈에 띄게 증가한다면, 화학물질이 구조 및/또는 수치 염색체 손상을 유발한다는 결론을 내릴 수 있다. 세포 분열을 활발하게 하는 세포, 골수줄기세포, 세포 분열을 통해 생성되는 적혈구 등에 대해 미크론핵 검사를 수행해야 하기 때문에 이상적인 후보군이다. 이 세포들은 일정하고 빠른 회전을 경험하며 적혈구의 진정한 핵이 부족하면 현미경으로도 쉽게 볼 수 있다. [1]

Micronucleus 분석 시스템은 매우 경제적이며, 전통적인 은유효소 테스트에 비해 점수를 매기는 기술이 훨씬 덜 필요하며, 이러한 전통적인 테스트보다 훨씬 빠르다. 미세핵 측정은 염색체 이상을 안정적이고 빠르게 반영하기 때문에 염색체 손상을 신속하게 평가하는 데 매우 유용하다. 특히 CBMNcyt(Cytokinesis-block micronucleus sytome) 측정은 극도로 다용도적이며 세포 내 염색체 손상 및 염색체 불안정 정도를 측정하는 데 선호되는 방법 중 하나이다. 사이토키네시스-블록미크론핵(CBMN) 분석은 먼저 사이토키네시스 이전의 이뉴클레아제 단계에서 핵분열을 완료한 세포에서 미크론핵을 점수 매기기 위해 개발됐다. 그것은 나중에 세포사멸, 세포사멸, 세포사멸, DNA손상의 생체표지를 더 탐구하기 위해 CBMN '사이토메' 분석으로 진화했다. 미크론핵 검사 사용의 주요 단점은 서로 다른 유형의 염색체 이상을 결정할 수 없고 세포 사망의 비율과 유사율의 영향을 받아 결과가 왜곡될 수 있다는 것이다.[2]

형성 중인 패턴

펭귄 피고셀리스 파푸아의 말초혈 적혈구의 B, C. Micronuclei.

여성의 미세핵 발생 빈도가 남성보다 높고, 70세 전후까지 미세핵 발생 빈도가 증가한다는 연구 결과가 다수 나왔다. 미소핵 수치는 남성의 0.5~1.4%에서 여성의 0.9~1.8%까지 다양했다. 성별과 관련된 차이는 주로 젊은 연령층(<= 50세)에서 나타났으며, 남성과 여성은 거의 두 배 차이가 났다. 70세 이후의 미세핵 수의 패턴이 논란이 되고 있다. 어떤 연구는 70세 이상의 개인에서 남녀 모두 미세핵의 빈도가 증가한다는 것을 보여주었다. 반면에, 다른 연구들은 가장 나이가 많은 집단에서, 미크론핵 주파수가 수평으로 떨어진다는 것을 발견했다. 일부 가장 오래된 연령층에서 미세핵의 결핍은 세포사멸에 의해 우선적으로 제거된다는 사실에서 설명될 수 있다. 그러나, 미크론 핵 빈도가 높을수록 DNA 수리의 효율성이 떨어지고 유전학적 불안정성이 증가하는데, 이는 노령 대상자들에게 전형적이다. 미세핵 빈도의 연령 관련 증가는 또한 노화와 관련된 저밀도 증가와 성 염색체 손실의 연령 관련 증가와도 잘 일치한다. 대안으로, 나이든 실험 대상의 미세핵 빈도를 낮추는 것은 사람이 생존하려면 넘을 수 없는 유전학적 불안정의 문턱을 시사한다. 만약 그렇다면, 여성들은 남성들보다 더 빨리 이 문턱에 도달하는 것처럼 보인다.[7]

성염색체는 나이가 들면서 염색체 손실 사건의 대다수에 기여한다. 여성의 경우 X염색체는 관찰된 미세핵의 72%까지 차지할 수 있으며, 이 중 37%는 X염색체 불활성화로 인해 기능적인 키네토코어 조립체가 부족한 것으로 보인다. 여러 연구에 따르면 남녀 모두 자토좀 양성 미크론핵의 빈도와 남성의 성염색체 양성 MN의 빈도가 유사하고 노년층에서도 변하지 않은 반면 여성의 X 양성 MN [2]빈도는 자토좀 양성 MN의 평균 빈도보다 높았으며 고령까지 계속 증가하였다.

염색체 이상, 손상된 세포, 미소핵의 빈도는 흡연자가 비흡연자보다 훨씬 높다.[8]

적혈구에 핵이 없는 정상인과 많은 다른 포유류에서, 미소핵은 비장에 의해 빠르게 제거된다. 따라서 인간 말초혈액에서 미세핵의 높은 빈도는 비장이 파열되거나 없는 것을 나타낸다. 생쥐의 경우 이러한 것들은 제거되지 않으며, 이는 생체내 미세핵검사의 기초가 된다.

참고 항목


참조

  1. ^ a b "Micronucleus". ntp.niehs.nih.gov. Archived from the original on 2016-10-18. Retrieved 2016-10-14.
  2. ^ a b c d e f g h Fenech, M.; Kirsch-Volders, M.; Natarajan, A. T.; Surralles, J.; Crott, J. W.; Parry, J.; Norppa, H.; Eastmond, D. A.; Tucker, J. D. (2011-01-01). "Molecular mechanisms of micronucleus, nucleoplasmic bridge and nuclear bud formation in mammalian and human cells". Mutagenesis. 26 (1): 125–132. doi:10.1093/mutage/geq052. ISSN 0267-8357. PMID 21164193.
  3. ^ Umbreit, Neil T.; Zhang, Cheng-Zhong; Lynch, Luke D.; Blaine, Logan J.; Cheng, Anna M.; Tourdot, Richard; Sun, Lili; Almubarak, Hannah F.; Judge, Kim; Mitchell, Thomas J.; Spektor, Alexander (2020-04-17). "Mechanisms generating cancer genome complexity from a single cell division error". Science. 368 (6488): eaba0712. doi:10.1126/science.aba0712. ISSN 0036-8075. PMC 7347108. PMID 32299917.
  4. ^ 앞의 문장 중 하나 이상이 현재 공개 영역에 있는 출판물의 텍스트를 포함한다.
  5. ^ Savage, John R. K. (1988-01-01). "A comment on the quantitative relationship between micronuclei and chromosomal aberrations". Mutation Research Letters. 207 (1): 33–36. doi:10.1016/0165-7992(88)90008-5. PMID 3336377.
  6. ^ Countryman, Paul I.; Heddle, John A. (1976-12-01). "The production of micronuclei from chromosome aberrations in irradiated cultures of human lymphocytes". Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 41 (2–3): 321–331. doi:10.1016/0027-5107(76)90105-6. PMID 796719.
  7. ^ Wojda, Alina; Ziętkiewicz, Ewa; Witt, Michał (2007-05-01). "Effects of age and gender on micronucleus and chromosome nondisjunction frequencies in centenarians and younger subjects". Mutagenesis. 22 (3): 195–200. doi:10.1093/mutage/gem002. ISSN 0267-8357. PMID 17284771.
  8. ^ Bandana Ganguly, Bani (1993-08-01). "Cell division, chromosomal damage and micronucleus formation in peripheral lymphocytes of healthy donors: related to donor's age". Mutation Research/DNAging. 295 (3): 135–148. doi:10.1016/0921-8734(93)90015-U. PMID 7689700.