대문자

Epitranscriptome

분자생물학 분야에서, 에피스크립텀은 [1]세포 내에서 RNA(트랜스크립텀)의 모든 생화학적 변형을 포함한다."뉴클레오티드 배열의 변화를 수반하지 않는 기능적으로 관련된 게놈의 변화"를 기술하는 후생유전학과 유사하게, 에피트랜스크립트omics는 리보뉴클레오티드 배열의 변화를 수반하지 않는 모든 기능적으로 관련된 트랜스크립트옴의 변화를 포함한다.따라서, 대명사는 그러한 기능적으로 관련된 변화의 집합으로 정의될 수 있다.

유전자 발현에 영향을 미치는 RNA 변형에는 몇 가지 유형이 있습니다.이러한 변형은 리보솜 RNA(rRNA), 전달 RNA(tRNA), 메신저 RNA(mRNA) 및 소형 핵 RNA(snRNA)를 포함한 많은 유형의 세포 RNA에서 발생합니다.현재 가장 보편적이고 잘 알려진 mRNA 변형은 N-메틸아데노신6(mA6)으로, 모든 mRNA 분자에서 평균 3회 발생하는 것으로 관찰되었다.

현재 RNA 수정의 [2]종류와 위치를 결정하고, 이러한 수정이 기능하는지, 기능한다면 그 작용 메커니즘이 무엇인지를 판단하는 데 주력하고 있다.후생유전자와 유사하게, 대명사는 RNA를 표시하는 "작가"와 "지우는 사람"과 그 표시를 기능으로 변환하는 "판독자"를 가지고 있다.규명된 기능 중 하나는 RNA에 작용하는 효소 아데노신 탈아미나아제(ADAR)를 포함한다.ADAR은 대체 스플라이싱, 마이크로RNA, 선천적 면역 시스템을 포함한 일련의 세포 과정에 영향을 미치고, 특히 중추 [3]신경계의 중요한 수용체에 대한 단백질 재코딩으로 이어진다.

RNA의 화학적 변형

N-메틸아데노신6(mA6)

mA는6 mRNA 내 아데노신 염기 내 위치 6에서 질소의 메틸화를 설명한다.1974년에 [4]발견된 mA는6 가장 풍부한 진핵생물 mRNA [5]변형으로, 대부분의 mRNA에는 약 3개의6 mA [6]잔기가 포함되어 있습니다.단, mRNA 트랜스크립트에 따라서는6 mA가 전혀 포함되지 않는 것도 있고 10개 [7]이상의 mRNA 트랜스크립트도 있습니다."상피 전사체"라는 용어는 mA6 [8][9]부위의 전사체 전체 매핑에 따라 만들어졌지만, 전사 후 다른 mRNA 수정 사항을 반드시 배제하지는 않는다.어떤 자극에 반응하여 세포가 mA6 메틸화 수준을 어떻게 내균일하게 조절하는지는 현재 불분명하다.그러나 이 에피트라이스 마크의 수준은 배아 발달 중에 동적으로 변화하는 것으로 알려져 있다.게다가, 스트레스와 같은 환경 자극은 [10]mA의6 수준을 변화시킬 수 있다.

다른 진핵생물들의 mA6 RNA 메틸롬은 두 가지 공통적인 특징을 가지고 있다.우선, 마크는 보통 R[G > A]m에6 있습니다.AC[U>A>C>] 또는6 RRMACH 시퀀스두 번째로, 이 마크는 트랜스크립텀의 특정 영역에서 농축되며, 대부분 코돈의 정지 부근, 3'-UTR 및 긴 내부 [6]엑손에서 발견된다.그럼에도 불구하고, mA6 수준은 세포 내의 다른 RNA와 동일한 유기체의 다른 세포 유형 간에 다르다.일부 유형의 RNA에 대한 mA6 첨가를 제어하는 메커니즘이 설명되었지만,[10] 다른 메커니즘은 알려지지 않았습니다.

'작가', '지우개', '독자'

"작성자", "삭제자" 및 "판독자"라는 용어는 RNA [11]수정과 관련이 있습니다."지우기"는 mA를6 탈메틸화하는 효소의 범주이다.mA를6 인식하고 결합하는 단백질은 "판독자"로 알려져 있습니다.그러나 mRNA 변형 중 일부는 일부 RNA 결합 단백질의 결합을 방지하며, 이를 "안티 판독기"[12]라고 한다.mA6 마크의 "작성자"와 "지우기자"는 대부분 mRNA가 처리되고 [12]저장되는 핵스펙클(mRNA 스플라이싱 인자로 농축된 핵하강 구조)에 위치한다.

mA6 마크는 전사 후6 mA 메틸전달효소 복합체에 의해 추가됩니다.이 "작성자" 복합체는 METTL3, METTL14, WTAP, KIAA1429 및 [13]RBM15로 구성되어 있으며, METTL3는 촉매 서브유닛이며, METTL14는 복합체 및 RNA 채용의 안정성에 관여합니다.WTAP은 mRNA의 채용 지원에도 필요합니다만, RBM15와 그 패럴로그 RBM15B는 lncRNA의 채용에만 관여합니다.메틸전달효소 복합체에 다른 유형의 RNA를 모집할 때 RBM15와 RBM15B가 가질 수 있는 역할은 알려지지 않았다.[14]라이터의 특정 인식 사이트는 알려지지 않았지만 필요한 최소 시퀀스는 5'-RmAC-36'[7]입니다. METTL3는 mA6 마크의 "판독자"로도 제안되었습니다.이 기능은 세포질에 국소화되어 eIF3의 [12]신병을 촉진합니다.METTL3 복합체의 발견은 mA가6 가역적 표시라는 것을 증명했고,[15] 이 사실은 에피트랜스크립트체학 분야의 발전에 매우 중요했다.

YTH 도메인 단백질 패밀리의 구성원은 mA의6 "판독자" 역할을 합니다.이러한 단백질의 연구는 mRNA [13]메틸화의 기능과 효과를 이해하는 데 핵심적이었다.인간 YTH 도메인 단백질군의 3개 구성원은 메틸화된 mRNA에 대한 [16]결합 친화력이 더 높은 것으로 나타났다.YTH 단백질 YTHDF2는 변환 풀에서 mRNA 붕괴 부위로 메틸화된 mRNA를 유도하여 mRNA에 영향을 미친다.그 결과 메틸화 mRNA는 비메틸화 mRNA보다 반감기가 짧다.

지금까지 mA6 마크의 "지우는 사람" 2명이 확인되었다.ALKBH5는 [13]포유동물에서 발견되는6 mA의 메틸기를 제거하는 탈메틸화효소이다.두 번째는 지방질량과 비만 관련 단백질(FTO)로 mA를 다시 아데노신으로 변환하는6 데메틸라아제입니다.FTO는 mRNA [13]cap 근처에서 발견된 mA를6 우선적으로 탈메틸화한다.이 산화 과정에는 세 가지 단계와 두 가지 중간 단계가 있습니다.N-히드록시메틸라데노신6(hmA6) 및 N-포르밀라데노신6(fA6)입니다.FTO는 핵 반점에서 가장 흔하게 발견되지만, 일부 종에서는 낮은 수준의 FTO도 세포질에서 [6]발견될 수 있습니다.기능 장애 FTO는 체중과 질병의 변화와 관련이 있는 반면, Alkbh5 녹아웃 마우스는 [16]생식력이 저하되었습니다.이6 두 가지 사실은 mA 수정의 적절한 조절이 정상적인 신체 기능에 얼마나 중요한지를 반영한다.게다가 FTO의 돌연변이는 [10]성인기에 발달 장애, 뇌 위축, 생리 장애로 이어질 수 있다.

mRNA 라이프 사이클에서의 역할

mRNA 메틸화는 일부 전사의 대체 폴리아데닐화(APA)를 시작으로 mRNA의 전체 수명 주기 동안 중요하다. mA6 부위는 종종 마지막 엑손, 주로 3'-UTR에 위치한다.3'-UTR에 mA가6 존재하면 근위 APA 부위의 사용이 촉진되어 3'-UTR이 짧아진다. mRNA 이전 전사물의 스플라이싱도 mA의6 영향을 크게 받는다.또한 성숙한 mRNA의 핵 수출은 mA에6 따라 달라지며6, mA "작성자"가 억제되면 성숙한 mRNA의 수출이 지연된다.그러나 정상적인 핵 수출은 mA에만6 의존하지 않으며, 5'-메틸시토신(mC5)과 같은 다른 mRNA 마크도 [12]관여한다.

mA6 마크는 변환 [17]역학에 현저한 영향을 미칩니다.번역6 효율에 mA가 관여하는 방법은 다양합니다.예를 들어 이 변경은 tRNA 통합 프로세스의 여러 단계를 변조합니다.한편 EF-Tu에 의한 GTP 가수분해는 12배, 펩티딜 전달 반응은 2배 느려진다.또한 펩티딜 전달당 GTP 가수분해량이 1.5배 증가하므로 많은 교정이 필요함을 알 수 있습니다.또한 mA는6 단지 변형된 아데노신 염기이기 때문에 디코딩 중에 우리딘과 염기쌍을 이룬다.그러나 아데노신의 메틸화는 tRNA의 수용과 번역 연장을 방해한다.mA6 변형 코돈이 자신의 동종 tRNA(특정 코돈을 보완하는 안티코돈을 가진 tRNA)와 상호작용할 때, 동종 코돈 상호작용보다는 거의 인지 코돈 상호작용에 가까운 작용을 한다.이는 tRNA 수용 지연에서 확인할 수 있습니다.tRNA 수용 지연은 mRNA 코돈에서의 mA6 위치와 변환 정밀도에 따라 달라집니다.전체적으로 이 mA6 수정은 18 [17]인자의 운동 손실을 초래한다.요약하자면, 변환-융화6 역학은 mA를 가진 코돈에 대해 더 느리고 mRNA 코돈에서 이러한 변형된 뉴클레오티드의 다른 위치는 다른 방식으로 디코딩 역학에 영향을 미친다.

단, 이 마크를 사용하면 번역 효율도 향상됩니다.mA6 "reader" YTHDF1은 수정된 mRNA와 리보솜의 연결을 유도합니다.또, METTL3와는 독립적으로 mRNA에의 번역 개시 계수 eIF3를 모집한다.또한 eIF3는 mRNA의 5'-UTR에 위치한 mA의6 "판독기" 역할도 하므로 40S 번역 사전 시작 [15]복합체를 채용할 수 있습니다.이 상호작용은 열충격 [12]스트레스에 대한 세포 반응 중에 발생하는 캡 비의존 변환과 관련이 있습니다.

mA6 메틸화는 또한 mRNA 안정성을 [18]조절한다."판독기" YTHDF2는 mA를6 포함한 mRNA에 결합하고 메틸화 의존성 mRNA [12]붕괴라고 불리는 과정에서 그것들을 P-body에 모집함으로써 그들의 안정성을 감소시킨다.이 과정은 특정 세포 [19]계통에 대한 다능성 줄기세포의 헌신을 가능하게 하기 위해 다능성 전사 인자 전사를 빠르게 저하시키기 위해 필요하다.생쥐 배아의 mA의6 감소는 [10]발달 초기 단계에서 태아의 치사율을 초래한다.

대체 스플라이싱에서 N-메틸아데노신6(mA6)의 역할

그 pre-mRNA의 Exons 파란 색에introns(non-coding 순서)적자입니다. a)대안 이음 인트론의pre-mRNA 내용에서 제거를 포함합니다. b)아데닌,m6A 수정. 요리)수정된 m6A 우리딘 부유한 RNA줄기 루프에 위치해 있고 acce 증가하고 루프의 안정성을 줄이는 메틸화 된 것으로 나타나고 있다.ss단일 가닥에 대한 탄력성.HNRNPC 단백질(전mRNA 처리에 관여)은 이제 루프(HNRPNC 결합 부위)에서 더 접근하기 쉬운 우리딘 리치 영역에 결합할 수 있으며, 인트론의 절제로 이어진다.

스템 루프 구조는 때때로 인트론에서 발견될 수 있다. 이러한 스템 루프에 위치한6 mA 잔류물은 스템 내에서 염기쌍의 상호작용을 약화시켜 mRNA의 구조를 변화시킨다.이 현상을 [13]mA-Switch라고6 합니다.mA6 마크는 hnRNPC의 바인딩 사이트에 대한 접근성을 높이기 때문에 대체 스플라이싱에서 중요한 역할을 합니다.이종핵리보핵단백질C(hnRNPC)는 이종핵리보핵리보핵리보핵단백질(hnRNA) 및 프리mRNA와 복합하여 프리mRNA 처리에 참여하는 RNA결합단백질이다.hnRNPC는 보통 줄기 루프를 형성할 수 있는 인트론에서 우리딘이 풍부한 영역에 결합합니다.스템 루프의 불안정화는 hnRNPC 결합 부위를 노출시켜 영역에 [20]대한 단백질의 접근성을 증가시킨다.hnRNPC는 그 기능을 수행하기 위해 pre-mRNA에 바인드되어야 하므로 접근성이 높아지면 hnRNPC의 액티비티가 높아집니다.따라서 인트론의 스템루프에 위치한6 mA 잔기는 hnRNPC의 활성을 증가시켜 대체 스플라이싱을 증가시킨다.이 주장을 뒷받침하는 증거는 트랜스크립텀의 mA6 수준 감소가 hnRNPC [13]결합을 유의하게 감소시킨다는 것을 확인했다.

mA는6 또한 YTHDC1의 결합 부위로 작용함으로써 대체 스플라이싱에서 추가적인 역할을 한다(YTHDC1은 대체 엑손에 위치한 mA6 잔기에 결합한다).YTHDC1은 대체 스플라이싱에서 이중 역할을 합니다.우선, 엑손 포함을 촉진하는 세린과 아르기닌이 풍부한 스플라이싱 인자 3(SRSF3)을 모집한다.또한 YTHDC1은 엑손스키핑에 [13]관여하는 단백질인 SRSF10의 결합을 차단한다.

대체 스플라이싱에서 mA의6 역할로 인해, 사전 mRNA는 성숙한 mRNA보다 mA6 수준이 더 높습니다.또한 mA는6 단일 아이소폼을 코드하는 유전자에 비해 대체 스플라이싱을 거치는 mRNA에서 더 풍부하다.이는 대체적으로 스플라이스된 mRNA가 METTL3 결합 부위에서 농축되기 때문이다.스플라이싱은 Mettl3 녹아웃 마우스에서 영향을 받아 Exon 건너뛰기 및 인트론 유지 [12]빈도가 높아집니다.그러나 mA는6 일반적인 비특이적 스플라이싱 인자가 아니며, 특정 mRNA와 lncRNA의 대체 스플라이싱에만 참여한다.[10]

mA의6 기타 역할

mA는6 mRNA에서만 발견되는 것이 아니라 다양한 비코드 RNA에도 이 마크가 포함되어 있습니다.예를 들어 X-불활성화를 시작하는 lncRNA인 XIST는 mA로6 농축된다.이러한 mA는6 YTH 도메인 단백질 YTHDC1에 의해 인식되고 결합된다. XIST 매개 소음은6 [12]XIST가 mA로 수정되지 않을 때 부정적인 영향을 받는다.

mA를6 포함한 RNA 분자는 UV 유도 DNA 손상 복구 메커니즘에 관여한다.DNA가 손상되면 수많은 mA6 잔기를 포함하는 폴리(A)+ 전사물이 해당 영역에 축적됩니다.이것은 DNA 중합효소 K와 같은 DNA 복구 단백질의 접근을 용이하게 하여 그들이 그들의 [12]기능을 수행할 수 있도록 한다.

질병

mA6 마크를 제거하도록 유도하는 경로의 변화는 유전자 발현과 세포 기능을 손상시켜 질병을 초래할 수 있다.

정상적인 mA6 수치는 많은 암에서 변화한다.METTL3 및/또는 METTL14의 다운 조절에 의한 mA의6 감소는 ADAM 메탈로펩티다아제 도메인 19(ADAM19)를 코드하는 유전자와 같은 다수의 종양유전자의 활성화로 이어진다.또한 mA의6 손실은 사이클린 의존성 키나제 억제제 2A(CDKN2A) 및 유방암 2(BRCA2)와 같은 종양 억제제의 하향 조절을 초래한다.반면, mA6 수치가 증가하면 특정 유형의 [15]암에서 종양 진행이 억제됩니다.또한 FTO를 코드하는 유전자 상의 단일 뉴클레오티드 다형(SNPs)은 유방암 및 췌장암의 위험 증가와 관련되어 있다.변화된 mA6 수치는 또한 유방암 줄기세포 [21]표현형의 저산소 유도 농축에 기여한다.모든 것을 고려할 때, mA6 마크의 "작성자"와 "지우는 사람"은 암 치료에서 좋은 잠재적 약물 표적이 될 수 있다.

대사 장애는 또한 FTO의 역할로 인해 mA6 마크의 영향을 받는다.FTO의 과잉 발현은 체질량과 지방량을 증가시키는 반면, FTO의 손실은 마른 체질량을 감소시킨다.그러나 FTO 발현 변화가 신체 및 지방량에 영향을 미치는 메커니즘은 파악되지 [15]않았다.

N1-메틸아데노신(mA1)

N1-메틸아데노신은 아데노신 염기의 N1에 메틸기가 첨가된 변형 뉴클레오시드이다.변형된 질소는 결합을 형성하기 위해 메틸기의 탄소 원자에 그것의 유일한 쌍을 기증하기 때문에 이 변형은 메틸기가 첨가되는 질소 원자에 양전하를 도입한다.N1-메틸아데노신 수정은 단백질-RNA 상호작용 또는 RNA 2차 구조를 잠재적으로 변화시킬 뿐만 아니라 tRNA 및 rRNA 안정성을 조절하는 것으로 생각된다.이 변형은 RNA 구조의 변화로 인해 이중 가닥 RNA를 녹입니다.N1-메틸아데노신 수정은 mA6 수정보다 덜 일반적이며, 변형된 전사물은 일반적으로 단일 mA1 수정만을 포함하지만 여러 [22]mA6 잔기를 포함할 수 있습니다.

이러한 수정에 대한 연구는 수정의 위치와 식별을 위한 건전한 방법론이 부족하기 때문에 진척이 느렸다.MeRIP-seq 및 mA-ID-seq와1 같은 몇 가지 방법이 개발되었지만, 수정된 특정 아데노신은 여전히 확인할 수 없다.이러한 특정 [23]변경을 식별하기 위해 이러한 방법에서 생성된 데이터를 기반으로 한 계산 도구가 개발되었습니다.

5-메틸시토신(mC5)

5-메틸시토신(일반적으로 mC5)은 tRNA에서 처음 확인된 화학적 변형이다.최초 확인 이후, 5-메틸시토신은 다양한 RNA와 심지어 DNA에 이르는 다양한 세포 구조에서 발견되었다.NOP2/SUN RNA 메틸전달효소(NSUN)와 DNA 메틸전달효소-2의 두 가지 다른 종류의 RNA mC5 "작성자"가 확인되었다.DNMT-2는 게놈과 관련하여 메틸화 활성을 나타내는 것으로 알려진 3개의 다른 DNMT(1, 3a, 3b)를 포함하는 DNMT 패밀리에 속하는 단백질이라는 점에 유의해야 한다.특이하게도 DNMT-2는 전체 DNA 메틸화 기능이 다른 [24]DNMT보다 현저히 낮지만 DNA와 RNA를 모두 메틸화하는 것으로 확인된 유일한 DNMT이다.이러한 작가들 현재로 밝혀졌다, 알려진 것은 없m5C"지우개";좀 더 넓은 의미에서, 이것은 그 reamination, 또는 5-methylcytosine의 cytosine로 돌아선 것, RNA.[25]에 5-methylcytosine 수정 일반적으로 번역 개시 부위의 약 100개의 뉴클레오티드 하류로 발견된다 관측되지 않았다는 것을 의미한다.s.이것은 이러한 수정의 목적에 대한 통찰력을 제공할 수 있습니다. 예를 들어, 이것은 mRNA의 경우 번역될 것인지 여부와 같이 RNA의 운명을 제어하는 데 이러한 수정이 중요하다는 것을 나타낼 수 있습니다.그러나 RNA의 특정 세포신에서 메틸화의 정확한 목적은 현재 알려져 있지 않다.Aly/REF 수출 인자는 알려진 mC5 결합 [25]단백질이기 때문에 mC가5 RNA 운반과 관련될 수 있는 가능성이 있습니다.한편, mC5 수정은 전체적인 RNA 번역 [16]운명의 변조를 통해 에너지와 지질 대사에 관여하는 유전자의 조절과 연관될 수 있다.

아데노신-이노신

아데노신-이노신(A-to-I) 수정은 에피트랜스크립토믹스의 개념 훨씬 이전에 설명되었다.이러한 변형은 신경계의 조직과 세포에서 매우 흔하며, 이러한 탈아미네이션의 오작동은 다양한 인간 질병을 야기할 수 있습니다.A-to-I 탈아미네이션은 전체 RNA 구조에 변화를 일으키거나 단백질 코드화 mRNA에 변화를 일으키는 것으로 나타났지만 코돈 및 코드화 아미노산의 변화는 일반적으로 [26]관찰되지 않는다.A-to-I RNA 편집은 RNA 편집 페이지에 자세히 설명되어 있습니다.

큐오신

케우오신의 화학적 구조

Queuine(Q)은 tRNA의 위치 34에 있는 변형된 뉴클레오티드이다(Queuoosin은 뉴클레오티드의 이름이고 Queuine은 뉴클레오티드의 이름입니다).tRNA는 RNA의 가장 심하게 변형된 유형 중 하나이고 거의 80개의 변형된 뉴클레오티드가 확인되었기 때문에 tRNA의 뉴클레오티드 변형은 드물지 않다.큐오신은 매우 심하게 변형된 구아노신(G)[27]입니다.tRNA의 변형은 유전자 발현을 제어하고 조절하는 잘 알려진 능력을 가지고 있다.유전자 발현 조절은 전형적으로 tRNA의 스템루프 구조의 일부 구조적 변화에서 비롯된다.tRNA가 겪는 편집은 희귀한 코돈에 대한 반응으로 발전했을 수 있으며, tRNA는 수정된 염기를 이용하여 프레임 이동에 대응한다.뉴클레오티드에 대한 다른 유사한 수정은 tRNA가 번역을 시작하는 능력에 영향을 미쳐 유전자 [28]발현을 방해한다.

이 변형은 특히 널리 퍼지고 다양한 생물들 사이에서 발견되며, 이는 아마도 이 뉴클레오시드의 개발에서 수렴 진화가 일어났음을 나타낸다.진핵세포는 케우오신을 합성할 수 없기 때문에 체내에서 케우오신을 생산하고 이용가능성을 높이기 위해 마이크로바이옴의 원핵세포에 의존해야 한다.Q34(위치 34의 큐잉)의 고갈 수준은 [29]종양의 발생과 관련이 있다.

2-O-메틸화

2'-O-메틸화(O-methylation)는 RNA 뉴클레오티드 [30]내에서 리보스의 2' 하이드록실기의 메틸화를 말한다.2'-O-메틸화는 고등 [31]진핵생물에서 mRNA의 5-prime cap에서 발견된다.자기 mRNA와 비자기 mRNA를 [16][32]구별하는 데 관여합니다.2µ-O-메틸화 표시가 없으면 면역 시스템은 더 높은 수준의 1형 간섭 활동을 [31][16]유발합니다.이 수정은 현재 어떤 특정한 현상에 대한 반응으로 알려져 있지 않지만, 작은 RNA 분자를 연구하는 것이 어렵기 때문에 이 수정의 메커니즘에 대한 모든 것이 완전히 이해되는 것은 아니다.그러나 이 수정이 RNA 안정성에 미치는 영향은 전사 수준을 조절하기 위해 조절될 수 있습니다.

유사유도화

슈도우리딘(Pseudouridine, δ, 5-리보실루라실)은 가장 풍부한 RNA 변형이다. 사실, 한때 "5번째 뉴클레오티드"로 여겨졌다.이 유리딘 이성질체는 snRNA, tRNA, 작은 핵소체 RNA(snoRNA) 등 다양한 [25]유형의 RNA에서 발견된다.슈도우리딘은 당-인산 골격을 더 단단하게 만들고 염기 쌓기 상호작용을 촉진함으로써 변형 RNA의 안정성을 증가시킨다(슈도우리딘은 추가적인 수소 결합 공여체를 포함한다).Watson-Crick 염기쌍 상호작용에 관한 한, pseudouridine-adenosine 염기쌍은 우리딘-아데노신 염기쌍보다 안정성이 높기 때문에 pseudouridine이 안정성을 [26]증가시킨다.RNA 안정성 증가 외에도, 이러한 수정은 번역 조절에도 관여합니다.모든 진핵생물 정지 코돈은 하나의 우리딘(UAA, UGA 및 UGA)을 포함하고 있으며, 이 우리딘을 의사우리딘으로 변환하면 번역 종료를 억제하고 예기치 않은 감각 코돈을 [25][26]생성하게 된다.인공적인 의사유리지화 과정은 mRNA의 기능에 영향을 미친다: 그것은 리보솜 디코딩 [33]센터에서 비표준 염기쌍을 가능하게 함으로써 유전자 코드를 변화시킨다.

의사우리딜화 반응은 의사우리딘 합성효소 도메인을 포함하는 효소에 의해 촉매된다; 그러한 13가지 효소는 사람에게서 확인되었으며, 이는 의사우리딘 합성(PUS)이라고 불린다.이러한 효소는 효소를 대상으로 유도하기 위해 작은 RNA가 필요한지 여부에 따라 RNA 의존적이거나 RNA 의존적일 수 있습니다.또한 서로 다른 PUS 효소가 서로 다른 세포 구획에서 작동합니다.예를 들어 mRNA 유사유도리딜화의 대부분을 담당하는 PUS4(TruB pseudouridine synthase 1, TRUB1)와 PUS7은 핵 또는 세포질에 위치한다.한편, PUS1과 TRUB2와 같은 몇몇 PUS 효소는 미토콘드리아에 위치하여 많은 미토콘드리아 mRNA(mt-mRNA)[25]를 수정한다.tRNA에서 PUS1 및 PUS7은 UGUAR 컨센서스 배열의 두 번째 우리딘을 수정한다. 단, 이 배열이 tRNA의 [34]매우 구조화된 영역에 위치하는 한.

현재까지, 의사우리딘 지우개나 판독기는 확인되지 않았다.가성유도화는 아마도 돌이킬 수 [26]없는 과정이라고 생각된다.

의사우리딘은 tRNA에서 가장 일반적으로 발견되며, 거의 모든 tRNA 분자는 적어도 하나의 의사우리딘을 가지고 있다.따라서 pseudouridine의 첨가는 tRNA의 정상 처리 중에 발생하기 때문에 에피스크립트롬 마크라고 볼 수 없다.그러나 이들 2개의 RNA에서의 의사유도화는 세포 [21]내 스트레스 및 분화에 동적으로 반응하기 때문에 의사유도화가 [35]RNA 기능의 중요한 조절 메커니즘으로 작용할 수 있다고 믿는 이유를 제공하므로 의사유도리딘은 뇌의 mRNA 및 ncRNA에서 후생유전학적 표시로 작용한다.mRNA의 유사유도화(pseudouridylation)는 가소성 및 [26]조절 기능을 반영하는 조직 특이적 또는 유도적 보존이 가능하다.또 공포조정에 의해 뇌에서 주로 발현되는 TRBU1의 발현도 높아진다.또한 RNA의존성 PUS 효소를 유도하기 위해 필요한 ncRNA의 발현도 [21]공포에 반응하여 상승한다.

Pseudouridin 검출 및 배열

주요 기사: 에피트랜스크립트콤 시퀀싱

RNA에서 의사우리딘의 부위 특이적 매핑에는 의사-세크, δ-세크 및 PSI-세크라고 불리는 세 가지 주요 기술이 있다.이 모든 방법은 Pseudowridine과 N-cyclohexyl-N'-(2-morpholinoethyl) 카르보디이미드 메토-p-톨루엔술폰산(CMT) 간의 고유 반응에 기초한다.분석대상 RNA를 단편화하여 CMCT로 배양하여 CMCT가 U, G, δ 잔기와 공유결합을 형성할 수 있더라도 δ-CMC만이 알칼리 가수분해(U-CMC, G-CMC가 가수분해됨)에 대한 내성이 있다.다음으로 cDNA 라이브러리를 얻기 위해 역전사가 이루어지며, cDNA는 의사우리딘 잔기의 하류에서 하나의 뉴클레오티드를 종단한다.cDNA 라이브러리의 차세대 시퀀싱은 수정된 의사우리딘 잔기가 RNA에서 어디에 위치하는지 나타낼 것입니다.이를 위해 RNA가 CMC 처리를 받은 것과 CMC 처리를 받지 않은 것의 2개의 cDNA 라이브러리를 준비한다.두 라이브러리 간의 판독 길이 차이는 δ 잔류물이 [25][34]어디에 있는지 나타냅니다.또 다른 방법은 CeU-Seq라고 불리며 CMCT의 비오티닐화 유도체를 사용한다.이는 스트렙타비딘 컬럼으로 비오티닐화 전사물(pseudouridin으로 변형된 전사물)의 정제 및 농축이 가능하여 라이브러리 크기를 줄이고 [26]민감도를 증가시킨다.

다른 의사우리딘 검출 방법으로는 부위 특이적 절단 및 방사성 라벨링에 이어 결찰지원 추출, 박층 크로마토그래피(SCARlet) 및 질량분석 등이 있다.

다양한 유형의 RNA에 고유한 변형

리보솜 RNA(rRNA)

리보솜 RNA 또는 rRNA는 리보솜의 핵산 성분을 형성한다. rRNA 변형은 리보솜의 활성 부위인 펩티딜 트랜스페라아제센터 안과 주변에서 일어난다.일부 변형에는 슈도우리딘, 백본당의 2μ-O-메틸화 및 메틸화 염기가 포함된다.이러한 변형들이 rRNA 분자에 어떤 생물학적 영향을 미치는지 잘 알려져 있지 않지만, 한 가지 가설은 그들이 구조를 안정시키고 리보솜의 기능을 향상시키는데 도움을 준다는 것이다, 특히 리보솜 형성 동안.또한 이러한 수정은 rRNA의 화학적 특성을 변화시켜 올바른 3차 구조가 선호될 수 있습니다. 2'-O-메틸화는 골격 가수분해를 방지합니다. 다른 주목할 만한 수정은 또한 rRNA 2차 구조를 안정시키고 rRNA 가닥의 손상을 방지하는 데 도움이 되는 것으로 보입니다. 2'-O-메틸화 또한 염기성 ST를 증가시키는 데 도움이 됩니다.즉, rRNA의 2차 및 3차 구조를 더욱 안정화시킵니다.집합적으로, rRNA의 이러한 변형은 리보솜 [16]기능에 필수적이다.

전사 RNA(tRNA)

tRNA의 복잡한 십자구조의 3차원 모형

번역에 관여하는 RNA인 Transfer RNA는 어떤 유형의 RNA보다 가장 많은 변형을 포함하고 있으며, 이러한 분자에 있는 뉴클레오시드의 4분의 1까지 진핵 [16]생물의 변형을 포함합니다.tRNA에서 발견되는 다양한 변형에는 몇 가지 알려진 이유가 있습니다.우선 이러한 개조에 의해 개시제 tRNA를 신장제 tRNA에서 Met.분리하는 등 서로 다른 tRNA 분자 간의 분화가 용이해진다.또한 전체적인 tRNA 안정성을 높입니다.일부 연구는 tRNA의 수정이 역동적이고 환경의 변화에 적응할 수 있다는 것을 보여주었다.예를 들어 체내 영양소의 고갈에 대한 반응으로 tRNA 메틸전달효소(Trm4)에 의한 시토신기의 메틸화가 포함된다.tRNA의 십자형 구조는 전체적인 기능에 매우 중요하며, 이러한 복잡한 구조는 전사 후 수정에 의해 유지됩니다.이것의 주요 예는 tRNA 구조 내의 접합부에서 구아노신의 메틸화이다.이러한 메틸구아노신은 잠재적인 표준 수소 결합(기존 왓슨-크릭 염기쌍인 수소 결합)을 파괴함으로써 전체 3차 구조에 영향을 미쳐 tRNA의 핵심에 루프를 형성한다.구조물의 [36]극한 굴곡을 만들고 유지하기 위해서는 다른 수정 사항이 필수적이다.

메신저 RNA(mRNA)

메신저 RNA는 단백질로 변환되는 데 필요한 정보를 전달하기 때문에 유전자 코드와 결과 단백질 사이의 가교이다.실제 물리적 유전자 코드에 대한 수정은 유해할 가능성이 높기 때문에 mRNA에 대한 메틸화와 같은 사소한 수정이 바람직하다. (그래도, 수정은 게놈 전체에 걸쳐 여전히 확인된다.)mRNA에 가해지는 네 가지 주요 변형 유형은 N7-메틸구아닌(5µ cap에서), N-메틸아데노신6, 5-메틸시토신 및 2µ-O-메틸화이다.5' 캡에서 볼 수 있는 수정은 mRNA에 대한 수정이 어떻게 그 기능에 영향을 미칠 수 있는지를 완벽하게 보여줍니다. 5' 캡은 변환을 시작하기 위해 필요하기 때문입니다.따라서, RNA 처리 중 N7-메틸구아닌과 같은 5' 캡에 대한 변형은 리보솜이 번역을 시작하는 능력에 영향을 미칠 수 있다.mRNA에 발생하는 모든 변형이 후생유전적인 것은 아니며, N7-메틸구아노신 캡과 같은 일부는 RNA 편집이다.

mRNA 분자는 "수식 화학측정법"으로 알려진 것을 증명한다.수정 화학측정법은 특정 수정 부위에서 특정 수정이 이루어지는 성과의 일부만 해당된다.일반적으로 정상적인 세포 조건에서는 수정 화학량 측정법이 매우 낮으며, 특정 수정이 있는 극소수의 전사물이 존재한다.그러나 셀 조건이 변화함에 따라 수정된 트랜스크립트의 [37]비율도 변화할 수 있습니다.다른 유형의 RNA와 마찬가지로 변형은 mRNA의 전체 구조에 영향을 미칩니다.구조를 변경하면 mRNA가 다른 경로를 따를 수 있습니다.예를 들어, 통상의 트랜스크립트는 번역될 운명이지만, 변경된 베이스의 도입에 의해서, 그 구조가 중단되어 다른 패스로 보내져, 그 특정의 트랜스크립트가 [37]열화의 대상이 되는 경우가 있습니다.

짧은 non-coding RNA(sncRNA) 수정

변형은 또한 작은 핵 RNA(snRNA)와 miRNA(microRNA)[38][16]를 포함한 짧은 비코드 RNA에서도 발생할 수 있습니다.그러나 이러한 변경은 mRNA,[38] tRNA 및 rRNA의 변경보다 덜 일반적이다.

단핵 RNA(snRNA)

일부 트랜스스플라이스 snRNA는 N,N2,7-트리메틸구아노신 [38]캡을 가진2 것으로 관찰되었다.구아노신 캡에 대한 이러한 특정 변형은 snRNA에서 드물다.트랜스 스플라이싱은 서로 다른 두 개의 1차 RNA 전사의 엑손이 [39]결합되는 현상이다.이러한 희귀한 변종들은 C.elegans에서 발달하는 동안 보여졌으며 폴리솜과 [38]관련이 있다.이 변형이 특정 세포 유형에서 어떻게 조절되는지 그리고 이 변형의 정확한 기능은 거의 알려지지 않았지만, 이 변형이 트리메틸구아노신 조절 RNA의 [38]특별한 서브셋을 정의하는 데 도움을 줄 수 있다고 추측되어 왔다.

MicroRNA(miRNA)

식물의 일부 miRNA는 메틸전달효소 HEN1에 의해 첨가되는 리보스당의 변형인 2'-O-메틸화를 포함하는 것으로 보여졌습니다.이러한 수정은 miRNA의 후속 [16]분해를 초래하는 폴리우리딜화로부터 miRNA를 보호하는 것으로 생각된다.

또한 pri-miRNA에는 mA가6 포함되어 있는 것으로 나타났습니다.이러한 가역적 수정은 miRNA 처리 [16]중 세포 위치 및 기능에 영향을 미칠 수 있습니다.

긴 비코드 RNA(lncRNA)

긴 비부호화 RNA 패밀리는 원형 RNA(circRNA), 핵 lncRNA, 긴 유전자 간 비부호화 RNA 및 인핸서 RNA를 포함하지만 이에 한정되지는 않습니다.차세대 염기서열 분석의 개발로 lncRNA에 대한 연구가 보다 쉽게 접근할 수 있게 되었다(lncRNA는 다른 유형의 RNA에 비해 세포에서 매우 흔하지 않기 때문이다).

lncRNA에 대한 편집과 수정은 RNA 발현과 [40]돌연변이 속도에 변화를 가져오는 것으로 입증되었습니다. 5-메틸시토신(mC5), N-메틸아데노신6(mA6), 그리고 pseudouridine은 lncRNA에서 [25]발생하는 세 가지 가장 일반적이고 가장 연구된 수정입니다.뉴클레오티드 구조의 수정은 lncRNA의 구조에 영향을 미치고 전체적인 기능을 조절하기 쉽다.이러한 수정의 가역성에 대한 연구는 활발한 연구 영역이다.이러한 변경은 lncRNA의 기능과 번역 개시 등 다양한 품질에 영향을 미칩니다.lncRNA에 대한 수정은 세포 내에서 국소화하는 위치에 영향을 미치는 것으로 입증되었으며, tRNA의 십자가와 같은 복잡한 구조는 일반적으로 lncRNA에서 발견되지 않지만, 수정은 lncRNA의 구조를 변경하고 lncRNA가 [16]취하는 전반적인 기능과 경로에 영향을 미칠 수 있다.

바이러스상전사체학

바이러스 에피트랜스크립트omics는 전사 순서에 영향을 미치지 않지만 기능적으로는 관련이 있는 바이러스 트랜스크립트의 RNA 변형을 연구하는 분야입니다.지금까지의 연구는 포유동물 바이러스의 바이러스 전사에 초점을 맞추고 있다.포유류의 바이러스 전사는 포유류의 세포에서 기능해야 하므로 숙주 세포와 동일한 후생유전학적 흔적을 획득해야 한다.이를 위해 바이러스는 숙주 [34]세포에서 발견되는 수많은 mRNA 수정 효소를 이용한다.

바이러스성 전사의 m6A

포유류 바이러스에서 가장 널리 기술된 RNA 변형은 1976년 [12]인플루엔자 바이러스 mRNA에서 처음 확인된 mA이다6.바이러스 전사체의 에피트록롬 분석 결과, 바이러스 전사체와 세포 전사체의 mA6 수준이 유사하다는 것이 밝혀졌다.그럼에도 불구하고, 아데노바이러스-2와 같은 일부 바이러스에서는 mA6 수치가 바이러스 mRNA에서 [34]더 높습니다.세포 RNA와 마찬가지로 mA는6 주로 METTL14, WTAP, KIAA1429 및 RBM15/RMB15B와 같은 여러 보조 인자의 도움을 받아 METTL3에 의해 핵에 첨가된다.치명적인 [41]피부암인 메르켈 세포암에서 메르켈 세포 폴리오마 바이러스(MCPyV)의 소량 T 항원에6 mA가 존재한다는 연구 결과가 나왔다.

바이러스 mA6 마크에 대한 연구는 대부분 HIV로 [14]수행되었다.이 바이러스의 높은 돌연변이 발생률에도 불구하고 mA6 사이트는 진화적으로 보존되어 왔다.이는6 mA가 HIV 라이프사이클의 여러 단계를 조절하는 데 관여하기 때문입니다.mA는6 mRNA 스플라이싱, 핵 수출, mRNA 안정성 및 번역에서 정상적인 기능 외에 Toll-like 수용체와 RIG-1 수용체에 의한 바이러스 전달의 인식을 억제한다.그 결과 mA는6 바이러스 [7]복제에 긍정적인 영향을 미칩니다.한편, HIV는 또한 다수의 세포 mRNA에서 mA6 마크를 추가하는 것을 규제한다.예를 들어, HIV 감염 시 mA만을6 포함하는 56개의 세포 기록물이 확인되었다.바이러스 감염 과정 동안 이 표시가 세포 전사에 미치는 영향은 [34]아직 알려지지 않았다.

mA6 마크가 붙은 바이러스 전사가 많은 다른 바이러스의 유전자 발현을 조절하는 데 관여한다고 해도, 이것이 일어나는 메커니즘은 확인되지 않았다.현재까지 세 가지 가능한 모델이 [14]제안되었습니다.

METTL3와 METTL14는 대부분 핵에서 국소화되지만, 그것들은 세포질에서 발견될 수 있으며, 세포질 RNA 바이러스의 게놈과 전사물을 메틸화한다.핵 바이러스와는 대조적으로 C형 간염 바이러스(HCV, 세포질 RNA 바이러스)에 대한6 mA의 손실은 감염성 HCV 바이러스 생산을 증가시키며, 이는 이 특정 바이러스에서 mA6 마크가 바이러스 생성에 부정적인 영향을 미친다는 것을 나타낸다.그러나 뎅기열 바이러스, 황열 바이러스 등 다른 세포질 RNA 바이러스에서는 mA6 부위가 진화 중 선택돼 mA6 마크가 이 바이러스에 [7]유리하다는 것을 시사했다.

mA는6 바이러스 복제를 강화하므로 mA를6 항바이러스 치료 대상으로 사용할 수 있습니다.주요 과제는 정상적으로 발생하는6 세포 mA 마크도 고갈되기 때문에 숙주 세포에 큰 영향을 주지 않고 바이러스 전사물에 이 마크를 목표로 하는 것이다.S-아데노실호모시스테인(SAC) 가수분해효소 억제제 3-데자아데노신(DAA)은 mA6 [7]첨가를 억제하므로 항바이러스제로 사용할 수 있다.그러나 이 약물이 목표에서 벗어난 [14]효과가 있는지는 아직 밝혀지지 않았다.

N6,2-O-디메틸라데노신(mA6m)

기타 바이러스 전달 수정

mA는6 바이러스 RNA에서 발견되는 유일한 RNA 변형은 아니다.예를 들어 N,2-O-디메틸라데노신(mA6m)은6 인플루엔자 및 단순 헤르페스 바이러스 타입 1에서 발견될 수 있지만 이들 바이러스의 라이프 사이클에 미치는 영향은 아직 알려져 있지 않다.NAT10 매개 HIV-1 RNA에 대한 세포질의 아세틸화가 최근 [42]보고되었다.코로나 바이러스, 플라비 바이러스 및 팍스 바이러스(모두 세포질 바이러스)에서 흔히 발견되는 또 다른 변형은 리보스 부분의 2'-O-메틸화이다.이 마크의 첨가는 바이러스성 메틸전달효소에 의해 촉매되며, 2'-O-메틸화는 염증성 사이토카인 생성 활성화에 관여하는 Toll-like receptor 7(TLR-7)에 결합되어 억제된다.게다가, 이 수정은 바이러스 RNA가 바이러스 [14]복제를 제한하는 인터페론 유도 단백질 계열인 IFIT 단백질의 항바이러스 작용을 피할 수 있게 한다.

모듈러믹스

MODOMICAS는 RNA 수정에 대한 정보를 포함하는 포괄적인 데이터베이스입니다.MODOMICAS는 다음과 같은 정보를 제공합니다: 변형된 RNA의 화학 구조, RNA 수정 경로, RNA 배열에서의 수정 위치, 수정에 책임이 있는 효소 및 변형된 RNA의 액체 크로마토그래피/질량분석(LC/MS) 데이터.2017년 11월 현재, 데이터베이스는 163개의 다른 RNA 수정과 더불어 수정에 관련된 340개의 다른 효소 및 보조 인자를 포함하고 있다.이 데이터베이스는 RNA 수정 경로를 시작점에 따라 분류합니다.LC/MS 데이터는 [43]수정 RNA의 특정 질량을 결정하는 데 매우 유용하여 수정 RNA의 식별을 용이하게 합니다.

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