엔안티오푸레 약품

Enantiopure drug

항정신병 약물은 특정한 항정신병 형태로 이용 가능한 약이다.대부분의 생물학적 분자(단백질, 당류 등)는 많은 치랄 형태 중 하나에만 존재하기 때문에 치랄 약물 분자의 서로 다른 항산화제가 수용체를 대상으로 다르게 결합(또는 전혀 결합하지 않는다)한다.한 약물의 반작용제는 원하는 유익한 효과를 가질 수 있는 반면 다른 약물은 심각하고 원하지 않는 부작용을 일으킬 수도 있고 때로는 유익하지만 전혀 다른 효과를 일으킬 수도 있다.[1]산업 화학 공정의 발전은 제약 제조업자들이 원하는 에반토머를 특별히 제조하거나 인종 혼합물을 해결함으로써 원래 인종 혼합물로 시판된 약물을 복용하고 개별 에반토머를 시판하는 것을 경제적으로 만들었다.사례별로 미국 식품의약국(FDA)은 특정 약물의 단일 에나토머를 인종 혼합물이 아닌 다른 이름으로 시판하는 것을 허용했다.[2]또한 사례별로, 미국 특허청은 특정 약물의 단일 에노머에 대한 특허를 허가했다.시판승인(안전성과 효능)과 특허권(수용권)에 대한 규제심사는 독립적이며 국가별로 다르다.

중요도

선택성은 유기적 합성의 매우 중요한 부분이다.합성에 관한 과학 논문에서 선택성은 종종 데이터 표에 수율 및 기타 반응 조건과 함께 나열된다.과학 문헌에서는 선택성이 중요하다고 여겨지지만, 약물 개발과 생산에서 선택성을 효과적으로 구현하는 것은 어려운 일이었다.의약품의 선택성의 주요 이슈는 자연에 의한 의약품 합성의 많은 부분이 선택적 반응이 아니고, 제품으로서 인종 혼합물이 형성된다는 것이다.인종 혼합물을 각각의 항산화제로 분리하는 것은 시간, 돈, 에너지가 더 필요하다.항산화제를 분리하는 한 가지 방법은 화학적으로 그것들을 분리할 수 있는 종, 즉 제염제로 바꾸는 것이다.디아스테레오머는 항산화제와 달리 부글부글 끓는점, 녹는점, NMR 이동, 용해도 등 물리적 특성이 완전히 다르며 크로마토그래피나 재분할과 같은 전통적인 방법으로 분리할 수 있다.이것은 합성 공정의 완전히 추가적인 단계로서 제조 측면에서는 바람직하지 않다.[3]그 결과, 효력이 낮은 에반토머가 양성인 경우, 다수의 의약품을 합성하여 에반토머의 경혈성 혼합물로 시판한다.그러나 신체의 각각의 결합 부위에 효과적으로 결합되는 항산화제를 식별하고 구체적으로 정화함으로써 원하는 효과를 얻기 위해 필요한 약물의 양을 줄일 수 있을 것이다.[4]치랄 기술의 발달로, 분석적,[5] 준비적,[6] 산업적 규모의 약물 에노머 분리를 위한 항항체 크로마토그래피 방법의 풍부한 레퍼토리가 가능해졌다.[7][8]

기준

FDA에 따르면, 치랄 약물의 입체적 조성을 알아야 하며, 약리학적, 독성학적, 임상적 관점에서 그 효과를 잘 특성화해야 한다.항정신병 약물의 다른 스테레오이오머를 프로파일링하기 위해, 제조업체는 개발 단계 초기에 체내 샘플에서 개별 항정신병제에 대한 정량적 측정을 개발해야 한다.

이상적으로는 이소머의 주요 약리학적 활동을 동물에서 체외 시스템 내 비교해야 한다.약물의 약리학적 효과의 자연적 확장을 넘어 독성 소견이 나타나는 경우, 해당 이물질에 대한 독성 평가를 완료해야 한다.[9]

특허화

약품이 특허 보호 대상이 되면 특허를 보유한 제약사만 제조·판매·결국 이익을 얻을 수 있게 된다.특허의 수명은 국가마다, 그리고 약품마다 다르다; 미국에서는 대부분의 약품 특허가 약 20년 동안 지속된다.[10]일단 특허가 만료되면, 이 약은 다른 회사에서 제조하여 판매할 수 있다. 이 시점에서, 그것은 일반 의약품이라고 불린다.그것이 일반 의약품으로서 시중에 유통되는 것은 특허 보유자의 독점을 제거하여 경쟁을 부추기고 약가격을 현저하게 떨어뜨리게 하여, 생명을 살리고 중요한 약품이 공정한 가격으로 일반 대중에게 도달하게 한다.다만 최초 특허를 보유한 회사는 기존 화합물에 비해 크게 달라진 신약 버전을 형성해 새로운 특허를 얻을 수도 있다.[11]서로 다른 이소머의 특허성은 지난 10년 동안 논란이 되어 왔으며 관련 법적 문제도 적지 않았다.결정을 내릴 때, 법원은 다음과 같은 요소들을 살펴보았다: (i) 경기선수가 선행기술에서 알려져 있었는지 여부. (ii) 항정신병자 해결의 어려움.(iii) 관련 수용체의 입체성. (iv) 상업적 성공, 예기치 않은 결과, 그리고 예술에서 오랫동안 느껴온 필요의 충족과 같은 비확실성의 2차적 고려사항.이러한 이슈에 관한 결정은 다양했으며 특허 스테레오아오머의 합법성에 대한 명확한 해답은 없다.이 문제들은 사례별로 해결되었다.[12]현재 경합성 혼합물로 시판되고 있는 의약품의 수가 많아 조만간 특허성에 대한 논의가 계속될 것으로 보인다.

예

참고 항목: 카테고리:에노푸레 약품

다음 표에는 인종적 및 단일 항산화제 형태로 모두 사용할 수 있었던 의약품 목록이 나와 있다.각각의 인종의약품에서 전환된 이러한 단일 에노머 약물을 치랄스위치라고 한다.

인종 혼합물 단인항생성체
암로디핀 (Norvasc) Levamlodipine (EsCordi Cor)
암페타민 (베네제드린) 덱스트로암페타민(덱스테드린)
부피바카인 (마르케인) 레보부피바카인 (치로카인)
세티리진 (자이르텍 / 리액틴) 레보세티리진 (Xyzal)
클로로페나민(INN)
클로로페니라민(USAN) (클로로-트리메톤)		 덱스클로로페니라민(폴라라민)
시탈로프람(Celexa / Cipramil) 에스시탈로프람(lexapro / Cipralex)
펜플루라민(폰디민) 덱스펜플루라민(Redex)
포모테롤 (포라딜) 아르포르모테롤 (브로바나)
이부프로펜 (Avdil / Motrin) 덱시부프로펜(Seractil)
케타민 (케탈라) 에스케타민(케타네스트 S)
케토프로펜 (액트론) 덱스켓프로펜(케랄)
메틸페니다이트(리탈린) 덱스메틸페니데이트(포칼린)
밀나시프란 (익셀 / 세벨라) 레보밀나시프란 (페치마)
모다피닐 (Provigil) 아르모다피닐 (누비길)
Ofloxacin(플로신) 레보플록사신 (레바퀸)
오메프라졸(프릴로섹) 에솜프라졸(넥시움)
살부타몰 (벤톨린) 레발부테롤(Xopenex)
조플론 (이모바인 / 지모바인) 에스조피클론 (Lunesta)

다음은 항산화제 개개인의 효과가 현저하게 다른 경우다.

S 에반토머는 선천적 결함을 유발하는 반면, R 에반토머는 입덧에 효과가 있다.
  • 탈리도마이드:탈리도마이드는 인종적이다.한 에나토머는 입덧에 효과가 있는 반면 다른 에나토머는 기형 유발 효과가 있다.그러나 항산화 물질은 체내에서 서로 전환된다.[13]결과적으로, 단일 에노머 형태의 약물을 투여하면 두 에노머가 결국 환자의 혈청에 존재하게 되어 부작용을 예방하지 못할 것이다. 따라서 기껏해야 체내 전환 속도를 늦출 수 있다면, 두 에노머를 줄일 수 있을 것이다.[14]
  • 에탐부톨:(S,S)-(+-)-항산화물질이 결핵 치료에 사용되는 반면, (R,R)-(-)-(-)-에탐부톨은 실명을 유발한다.[15]
결핵 치료에 사용되는 에탐부톨의 에난토머
실명을 일으키는 에탐부톨의 에난토머
  • 나프록센: (S)-(+)-나프록센은 관절염 통증을 치료하는데 사용되지만, (R)-(–-)-나프록센은 진통 효과가 없는 간중독을 일으킨다.
  • 스테로이드 수용체 부위도 입체체 특이성을 보여준다.
  • 페니실린의 활동은 입체적이다.항생제는 박테리아의 세포벽에서 일어나는 D-알라닌 체인을 모방해야 박테리아 트랜스펩타아제 효소와 반응하여 이를 억제할 수 있다.
  • 프로프라놀놀: L-프로프라놀놀은 강력한 아드레노수용체 길항제인 반면, D-프로프라놀롤은 그렇지 않다.그러나 둘 다 국소마취 효과가 있다.
  • 메토르판:메토르판의 L-이소머인 레보메토르판은 강력한 오피오이드 진통제인 반면 D-이소머인 덱스트로메토르판은 분열성 기침 억제제다.
  • 크레딜롤: (S)-(–-)-이소머는 (R)-(+)-이소머보다 β 아드레노수용체 차단제보다 효력이 100배 더 큰 아드레노수용체와 상호작용한다.그러나 두 이소머는 α 아드레노레셉터 차단기로서 대략적으로 등전불능이다.
  • 암페타민 및 필로폰:이들 약물의 D-Isomer는 강한 중추신경계(CNS) 자극제인 반면 L-Isomer는 눈에 띄는 CNS 자극제 효과가 부족한 대신 말초신경계를 자극한다.이러한 이유로 필로폰의 L-이소머는 일부 국가에서는 처방전 없이 비강흡입기로 사용할 수 있는 반면, D-이소머는 세계 일부 국가를 제외한 모든 국가에서 의료용 사용이 금지되어 있으며 의료용으로 사용될 수 있는 국가에서는 높은 규제를 받고 있다.
에스케타민
아르케타민
에스케타민, (S)-(–-케타민은 에반토머보다 약리학적으로 더 강력하다.
  • 케타민:이 약은 (S)-(에스케타민이라고도 알려진+-케타민)과 (R)-(-)-(-)-(-케타민이라고도 알려진)의 혼합물로 사용할 수 있다.순수한 에스케타민도 이용할 수 있다.두 사람은 서로 다른 분열성과 환각을 일으키는 성질을 가지고 있는데, 에스케타민은 분리작용으로서 고립되어 더욱 강력하다.[16]두 개의 항산화제는 전두엽 피질에서 포도당 신진대사의 속도에 역효과를 미친다.[17]

참고 항목

참조

  1. ^ Ariëns, E. J. (1984). "Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology". European Journal of Clinical Pharmacology. 26 (6): 663–668. doi:10.1007/BF00541922. PMID 6092093. S2CID 30916093.
  2. ^ 스테레오제 신약 개발에 대한 미국 FDA의 발표
  3. ^ 에반토머스 분리 http://www.chemhelper.com/enantiomersep.html.2016-04-13년 검색됨
  4. ^ Owens, Michael (2003). "Stereochemistry in Drug Action". Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 5 (2): 70–73. doi:10.4088/pcc.v05n0202. PMC 353039. PMID 15156233.
  5. ^ Francotte, Eric R (January 2001). "Enantioselective chromatography as a powerful alternative for the preparation of drug enantiomers". Journal of Chromatography A. 906 (1–2): 379–397. doi:10.1016/s0021-9673(00)00951-1. ISSN 0021-9673. PMID 11215898.
  6. ^ Francotte, Eric (April 1994). "Contribution of preparative chromatographic resolution to the investigation of chiral phenomena". Journal of Chromatography A. 666 (1–2): 565–601. doi:10.1016/0021-9673(94)80419-2. ISSN 0021-9673.
  7. ^ Negawa, Masakazu; Shoji, Fumihiko (January 1992). "Optical resolution by simulated moving-bed adsorption technology". Journal of Chromatography A. 590 (1): 113–117. doi:10.1016/0021-9673(92)87011-v. ISSN 0021-9673.
  8. ^ Schulte, Michael; Strube, Jochen (January 2001). "Preparative enantioseparation by simulated moving bed chromatography". Journal of Chromatography A. 906 (1–2): 399–416. doi:10.1016/s0021-9673(00)00956-0. ISSN 0021-9673. PMID 11215899.
  9. ^ Research, Center for Drug Evaluation and. "Guidances (Drugs) - Development of New Stereoisomeric Drugs". www.fda.gov. Retrieved 2016-03-15.
  10. ^ Research, Center for Drug Evaluation and. "Development & Approval Process (Drugs) - Frequently Asked Questions on Patents and Exclusivity". www.fda.gov. Retrieved 2016-03-16.
  11. ^ "Drug Patents and Generic Pharmaceutical Drugs". News-Medical.net. 2010-07-20. Retrieved 2016-03-16.
  12. ^ Sodikoff, Brian. "Enantiomer Patents: Innovative or Obvious?" (PDF). Kattenlaw. Retrieved 16 April 2016.
  13. ^ Teo SK, Colburn WA, Tracewell WG, Kook KA, Stirling DI, Jaworsky MS, Scheffler MA, Thomas SD, Laskin OL (2004). "Clinical pharmacokinetics of thalidomide". Clin. Pharmacokinet. 43 (5): 311–327. doi:10.2165/00003088-200443050-00004. PMID 15080764. S2CID 37728304.
  14. ^ Smith, Silas (2009). "Chiral Toxicology: It's the Same Thing... Only Different". Toxicological Sciences. 110 (1): 4–30. doi:10.1093/toxsci/kfp097. PMID 19414517.
  15. ^ Padmanabhan, Deepak (2013). "A review of drug isomerism and its significance". Int J Appl Basic Med Res. 3 (1): 16–18. doi:10.4103/2229-516X.112233. PMC 3678675. PMID 23776834.
  16. ^ Trevor, AJ (1985). "Comparative Pharmacology of the ketamine isomers. Studies in volunteers". Br J Anaesth. 57 (2): 197–203. doi:10.1093/bja/57.2.197. PMID 3970799.
  17. ^ Vollenweider, F. X.; Leenders, K. L.; Oye, I.; Hell, D.; Angst, J. (1997). "Differential psychopathology and patterns of cerebral glucose utilisation produced by (S)- and (R)-ketamine in healthy volunteers using positron emission tomography (PET)". European Neuropsychopharmacology. 7 (1): 25–38. doi:10.1016/S0924-977X(96)00042-9. PMID 9088882. S2CID 26861697.

외부 링크