치랄 스위치

Chiral switch

"치랄 스위치"라는 단어는 아그라나트와 카너에 의해 1999년에 소개되었다.[1]치랄 스위치는 이미 레이스 동료로 승인되었지만 단일 에노메르로 재개발된 치랄 약물이다.[2][3]치랄 스위칭이란 용어는 경주용 약물을 이용한 단일 에노머의 개발을 설명하기 위해 만들어졌다.예를 들어, 레보플록사신(levofloxacin)은 레이싱크록사신의 치랄 스위치다.치랄 스위치의 기본 원리는 치랄성의 상태에 변화가 있다는 것이다.[4]일반적으로 치랄 스위치라는 용어는 레이싱 스위치보다 선호된다. 왜냐하면 스위치는 보통 레이싱 약물에서 해당 단일 엔안티머로 발생하기 때문이다.키랄 스위치는 선택 발명으로 취급된다는 점을 이해하는 것이 중요하다.[1]선택발명은 우수한 성질을 바탕으로 기존에 알려진 계층에서 새로운 구성원 집단을 선발하는 발명이다.[5]인종적 약물의 각 치랄 쌍둥이의 약리학적 활동을 표현하기 위해 두 가지 기술적 용어가 eutomer와 distomer로 만들어졌다.[6][7]생리적 활동이 더 큰 치랄 쌍둥이의 구성원을 eutomer라고 하고, 활동량이 적은 다른 하나를 distomer라고 한다.유토머/지질체 비율은 유디사이믹 비라고 불리며 생물학적 활동의 항독성 정도를 반영한다.[8]

입체감이 작용하는 경우, 레이스믹스 혼합물의 성분 중 하나만 실제로 활성(유토머)된다.다른 이성질체, 즉 분산체는 불순물 또는 이소성 밸러스트를[9] 목표로 하는 효과에 기여하지 않는 것으로 간주해야 한다.약리학적으로 비활성 이성질체(distomer)가 약물의 독성 또는 부작용에 기여할 수 있다는 것은 잘 입증되어 있다.분산 작용의 가능성은 매우 광범위하며, 그 중 다수는 실험적으로 확인된다.[10][11]때때로 단일 에반토머 버전은 경기 동료가 보여주는 특정 부작용이 없다.그리고 두 개의 항산화제가 약리학적 효과에서 충분히 다른 경우, 한 개 또는 두 개의 등산화물에 대한 특허를 획득할 수 있을 것이다(예를 들어, 프로폭시페네와 같은 경우).프로폭시페네의 치랄 쌍둥이는 일라이 릴리와 회사가 따로 판매한다.덱스트롭록시페인은 진통제(Darvon)와 레보프로프옥시페인은 효과적인 반격제(Novrad)이다.[12][13]흥미롭게도, DARVON과 NOVRAD는 화학적 거울-이미지 관계를 반영한다.이러한 재설계 접근법의 긍정적인 결과는 바람직하지 않은 부작용 프로파일을 최소화하거나 회피하면서 오래된 약물에 새로운 생명을 부여했다는 것이다.Chiral Switch에 대한 진입 여부는 일반적으로 사례별로 이루어진다.실용적인 해결책은 의사결정 나무 접근방법에 찬성할 수 있으며, 여기에는 약리학적, 약리학적, 항산화물질의 독성학적 프로파일, 항산화물질 상호작용 가능성, 안전성, 유효성, 위험-효익 비율, 키랄 반전, 분산형 책임, 물리화학 특성, 분리 비용 등과 같은 다양한 요인이 포함될 수 있다.생산, 품질관리 기준, 마케팅 에지 [14][15][16][17]등

키랄-스위치 개념

키랄 스위치 개념은[4] 도표에 설명되어 있다.이 키랄 스위치는 (±)-ibuprofen에서 (S)-(+)-ibuprofen(dexibuprofen)이다.비스테로이드성 항염증제(NSAID) 이부프로펜은 1994년 NSAID 등급의 첫 번째 키랄 약물로서 단일 에노머 버전으로 전환되었다.유토머인 (S)-이부프로펜이 (R)-이부프로펜보다 사이클록시게나제1(COX-1) 효소의 억제제로서 100배 이상 위력이 있다는 사실에 근거해 전환이 이뤄졌다.[18]게다가 이부프로펜을 경주 동료로 투여할 때 활성(R)-엔안티오머는 (S)-엔안티오머에 대해 부분적인 단방향 치랄 역전(약 60%)을 겪는다.따라서 싱글 (S)-이부프로펜을 사용하면 더 낮은 용량에서 더 빠른 동작이 시작될 것으로 기대되었다.[19]

키랄-스위치 개념

전환 근거

치랄 스위칭 또는 치랄 특정 약품에는 몇 가지 잠재적인 이점이 있다.[20]여기에는 다음이 포함된다.

  1. 개선된(더 복잡하지 않고, 더 선택적인) 약리학적 프로파일
  2. 높은 치료 지수(안전 여유도 개선)
  3. 덜 복잡한 약동학 프로파일, 덜 복잡한 약물 상호작용
  4. 혈장 농도와 효과 사이의 덜 복잡한 관계
  5. 보다 합리적인 치료약 모니터링
  6. 환자를 더 적은 신체 부하에 노출시켜 대사/신체/치열 약물 부하 감소

키랄 스위칭 접근은 때때로 실패와 실망으로 이어졌다.[21]

규제환경

키랄 스위치의 개발과 관련하여 규제 기관의 역할도 계속 진화한다.FDA 정책에서 제기된 흥미로운 개념은 "교량 연구"[22][23][24][25]이다.후원자/혁신가가 경주용 약품에서 단일 에반토머를 개발하려고 할 때, 규제 기관은 그들에게 브리징 연구를 실시할 것을 요구한다.브리징 연구는 완전히 새로운 화학 물질에 대한 원점으로 돌아가지 않고 이미 승인된 경주용 동물에 대해 알려진 것과 연구 중인 단일 에반토머에 대해 알려지지 않은 것을 연결하기 위한 시험이다.브리징 연구의 목적은 그 회사들이 키랄 약물을 경주 친구가 아닌 단일 에노머로 개발할 때 상대방에 의해 부여되는 어떤 보호 효과를 손상시키지 않도록 하는 것이다."교량" 절차는 "신규" 항정신병 약물에 필요한 연구의 수를 줄이는 데 도움이 될 것이다.[26]

실행된 키랄 스위치

치랄 스위치는 리엔지니어링 접근법으로서, 치랄 특유의 엔안티머 제품으로서 다수의 경혈성 약물의 리마케팅을 가능하게 했다.대부분의 블록버스터급 의약품들이 항진료제로 시장에 진입한 방식은 치알전환 전략이다.그러나 대체 루트는 치랄 특정 약물의 데 노보 합성이다.[27]키랄 스위치는 원래 경혈 약물과 동일한, 매우 유사한 치료적 표시를 가질 수 있다.그러나 구약에 대한 새로운 징후가 보고된 사례도 있다.아래 표에는 발사된 키랄 스위치의 간략한 목록이 나와 있다.[20]

인종의약품 키랄 스위치(유니히랄 약물)[28][29] 약리 작용 주효익청구
이부프로펜 (S)-(+)-Ibuprofen; Dexibuprofen 항염증 빠른 시작, 낮은 부작용 프로필
오플록사신 (S)-(-)-Ofloxacin; Levofloxacin 안티액테레알 증대된 힘.
케토프로펜 (S)-(+)-Ketoprofen; Dexketoprofen 항염증 빠른 시작
살부타몰/알부테롤 (R)-(-)-알부테롤; 레발부테롤 기관지소독기 부작용 감소, 내공성 프로필 개선
오메프라졸 (S)-(-)-오메파졸; 에솜프라졸 양성자 펌프 억제제 활성화 증가, 변동 없는 신진대사 감소
부피바카인 (S)-(-)-부피바카인; 레보부피바신 국소 무감각 카디오독성 위험 감소
세트리진 (R )-(-)-케트리진; 레보세티리진 항히스타민 효력 증가, 부작용 감소
시탈로프람 (S)-(-)-시탈로프람; 에스시탈로프람 항우울제 조치 개시 시간 단축, 부작용 감소 및 허용 가능성 프로파일 개선
케타민 (S)-케타민 마취제 효능 및 내구성 향상, 신속한 복구

고장/잘못된 키랄 스위치

단일 에노머에 대한 재평가는 문제가 없는 것이 아니다.플루옥세틴과 펜플루라민의 치랄 스위치는 고전적인 예들이다.[4](R )-플루옥세틴의 개발은 환자들이 비정상적인 심장 박동을 일으킨 후 종료되었다.펜플루라민 덱스펜플루라민의 치랄스위치는 폐고혈압으로 인해 세계표지자로부터 철수되었다.아래 표에는 스테레오 화학적으로 설계된 독성으로 인해 키랄 스위치 몇 개가 중단되거나 철회된 내용이 열거되어 있다.

인종의약품 치랄 스위치 약리 작용 평.
플루옥세틴 (R)-플루옥세틴 항우울제 QTC ; 비정상 심장 박동의 현저한 증가, 프로그램[30] 중단
펜플루라민 (S)-펜플루라민; 덱스펜플루라민 항비만 Valvular 심장 질환과 폐고혈압, 1997년 전세계적으로 철회되었다.[31][32]
라베탈롤 딜레발롤 베타 차단제 간독성[33] 증가
프로프라놀놀 S(----프로프롤놀 베타 차단제 베타 차단 활동의[33] 예상치 못한 감소

에버그린화

'에버그린화'란 제약제품의 소유자(혁신자/후원자)가 특허법과 경미한 약품변경을 이용해 약품에 대한 독점적 특권을 확대하는 다양한 전략을 말한다.[34]에반토머 특허는 키랄 스위치 전략에 근거한 또 다른 형태의 상록수다.[2]단일 항산화제는 전 세계에서 가장 많이 팔리는 100개 약의 50% 이상을 차지한다.[35]제약회사들이 라이프사이클 관리/특허 보호를 위해 키랄 스위칭을 사용하고 또한 마케팅 전략으로도 채택하고 있다는 연구 결과가 있다.[21]제약회사들은 상록수를 늘리는 관행을 지지한다.[36]일부 키랄 스위치는 부작용을 줄이거나 효능을 향상시키지 않고 의약품에 대한 특허 시계를 다시 시작하기 위해 수행된다.[37]그러면 높은 가격은 계속해서 약값을 청구할 수 있다.[37]예를 들면 시탈로프람과 에스시탈로프람, 오메프라졸과 에솜프라졸 등이 있다.이 두 가지 약품 모두에서, 제안된 이론적 편익은 인슐린 약물을 시판하는데 사용되었고, 경혈성 약물이 환자 중심 결과를 개선했다는 증거를 제공하기 위해 어떠한 임상 실험도 수행되지 않았다.[37]

대사물 스위치

약물 대 대사물 교환이라는 이 생각은 치랄 스위치 개념의 연장선이다.전환의 목적은 부작용이 없고 모약에 비해 개선된 치료 프로파일을 갖는 활성 대사물을 개발하는 것이다.대사물 스위치의 [20]예로는 테르페나딘에서 펙소페나딘으로, 아스테미졸에서 노라스테미졸로, 로라타딘에서 데스메틸러타딘으로, 할로판트린은 데스부틸할로판트린으로, 시사프라이드는 노르시사프라이드로 한다.다음 표에는 약물 대 대사물 스위치의 몇 가지 예가 나와 있다.

오리지널 약물 대사물 스위치 약리 작용 주청구 혜택
테르페나딘 펙소페나딘 항히스타민제 카디오독성 감소
아스테미졸 노라스테미솔레 항히스타민제 효력 증가, 카디오독성 감소
로라티딘 데메틸토라티딘 항히스타민제 효력 증가
할로판트린 데스부티탈로판트린 말라리아 퇴치 카디오독성 감소
시사프라이드 노르시사프라이드 프로키네틱스 효능 증가, 카디오독성 감소
아세타닐라이드 파라세타몰 진통제 메트헤모글로빈혈증을 유발하지 않음
페나세틴 발암성 없음
리스페리돈 팔리페리돈 항정신병자 효과의 변동성 감소, 진정[38] 감소

참고 항목

참조

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