베타시크리테아제1

Beta-secretase 1
BACE1
Protein BACE1 PDB 1fkn.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스BACE1, ASP2, BACE, HSPC104, 베타시크리테아제1
외부 IDOMIM : 604252 MGI : 1346542 Homolo Gene : 8014 Genecard : BACE 1
EC 번호3.4.23.46
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

23621

23821

앙상블

ENSG00000186318

ENSMUSG000032086

유니프로트

P56817

P56818

RefSeq(mRNA)

NM_001145947
NM_011792

RefSeq(단백질)

NP_001139419
NP_035922

장소(UCSC)Chr 11: 117.29 ~117.32 MbChr 9: 45.75 ~45.78 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

베타사이트 아밀로이드 전구체 단백질 분해효소 1, 베타사이트 APP 분해효소 1, 막관련 아스파라긴 단백질 분해효소 2, 멤맵신-2, 아스파틸 단백질 분해효소 2, ASP2라고도 하는 베타시크리테아제 1은 BACE1 [5]유전자에 의해 인체에서 암호화되는 효소이다.BACE1의 발현은 주로 뉴런에서 관찰된다.

BACE1은 말초 신경 세포에서 미엘린 피복 형성에 중요한 아스파라긴산 단백질 분해효소이다. 생쥐에서 BACE1의 발현은 골수화가 [6]일어나는 산후 단계에서 높다.막외 단백질은 세포외 단백질 도메인에서 두 개의 활성 부위 아스파르트산 잔류물을 포함하고 이합체로서 기능할 수 있다.그 세포질 꼬리는 올바른 성숙과 효율적인 세포내 전달에 필요하지만, 활동에 영향을 미치지 않는다.프로효소로서 생산되며, BACE가 골지 장치에서 소포체(Endoplasmic reticulum)를 떠난 후에 엔도프로테이트 제거가 이루어진다.또한 프로펩타이드는 분자량을 [7]증가시키기 위해 추가 당을 공급받으며 꼬리는 팔미토일화된다.

BACE1 발현은 염증 상태에 의해 영향을 받는다. AD 동안 사이토카인은 BACE1 mRNA의 억제제인 PPAR1을 감소시킨다.

알츠하이머병에서의 역할

아밀로이드 전구체 단백질 처리

BACE1은 [8]뉴런에서 아밀로이드-β펩타이드의 생성을 위한 주요 베타 분비효소이다.

알츠하이머 환자의 뇌에서 집합하는 40 또는 42개의 아미노산 길이 아밀로이드-β펩타이드의 생성에는 아밀로이드 전구 단백질(APP)의 2개의 순차적 분할이 필요하다.BACE1에 의한 APP의 세포외 분열은 C99라고 불리는 수용성 세포외 단편과 세포막 결합 단편을 생성한다.γ-시크리테아제에 의한 막간 통과 도메인 내의 C99의 분열은 APP의 세포 내 도메인을 방출하고 아밀로이드-β를 생성한다.감마시크리테아제는 BACE1보다 세포막에 가까운 APP를 절단하기 때문에 아밀로이드-β펩타이드의 단편을 제거한다.BACE1이 아닌 α-시크리테아제에 의한 APP의 초기 분열은 아밀로이드β의 최종 생성을 방지하여 P3를 형성하며, 이는 BACE1과 알파시크리테아제가 APP 처리를 위해 경쟁함을 나타낸다.

γ-시크리테아제에서 중요한 APP 및 프레세닐린 단백질과는 달리, BACE1을 코드하는 유전자의 알려진 돌연변이는 희귀한 형태의 가족성 알츠하이머병을 유발한다.그러나, 이 효소의 수치는 훨씬 더 흔한 후기 산발성 알츠하이머병에서 상승하는 것으로 나타났다.BACE2는 생체 내 APP 분열이 보고된 바 없는 BACE1의 근접 상동체이다.

BACE가 APP와 다른 막 통과 단백질을 분해하는 생리학적 목적은 알려지지 않았다. 일부 연구는 BACE1이 골수화에 관여하는 것을 관찰했다(뉴레굴린 1 타입 III와 함께 발현된다).APP 처리와 유사한 방법으로 VGSC 서브유닛 베타는 BACE1용 기판이다.[9]

그러나 APP의 단일 잔류 돌연변이는 아밀로이드 베타 생성을 위해 BACE1을 절단하는 능력을 감소시키고 알츠하이머병과 다른 인지력 [10][11]저하 위험을 감소시킨다.

BACE 억제제

이론적으로 이 효소(BACE 억제제)를 차단하는 약물은 베타 아밀로이드의 축적을 막고 (아밀로이드 가설에 따라) 알츠하이머병을 [12]늦추거나 멈추도록 도울 수 있다.

알츠하이머병

여러 회사가 [13][14]이 잠재적 치료 등급의 개발 및 테스트의 초기 단계에 있습니다.2008년 3월에 CoMentis Inc의 후보 CTS-2166에 [15]대한 1단계 결과가 보고되었습니다.

2012년 4월에 Merck & Co.는 후보 verubecestat(MK-8931)[16]의 1단계 결과를 보고했습니다.Merck는 2012년 12월에 MK-8931의 II/II 시험을 시작하였고,[17] 2019년 7월에 완료될 것으로 추정되었다.2017년 2월, 머크는 알츠하이머가 "실질적으로 효과가 없다"는 보고가 있은 후 경증에서 중증까지의 알츠하이머병에 대한 베루베케스타트의 말기 시험을 중단했다.이는 일라이 릴리사가 솔라네주맙에 대한 자체 차질을 발표한 지 불과 3개월 만에 나온 것이다.메르크가 알츠하이머 초기 환자를 대상으로 한 베루베케스타트 시험 결과는 2019년 2월에도 나올 것으로 보인다.

2014년 9월 AstraZeneca와 Eli Lilly and Company는 코드 개발 Lanabecestat(AZD3293)[18]에 대한 합의를 발표했습니다.중심적인 라나베케스타트의 II/II상 임상시험은 [19]2014년 말에 시작되었지만,[20] 결과가 좋지 않아 계획된 결론 이전에 2018년에 중단되었습니다.

2단계 시험에 도달한 또 다른 BACE1 억제제는 Eli Lilly의 억제제 LY2886721이다.1단계 임상시험 데이터는 2012년 알츠하이머 국제학회에서 처음 발표됐다.2주 동안 매일 투여한 결과, BACE1 활성은 50–75%, CSF Aβ42는 72% 감소했다(Willis et al., 2012; Bowman Rogers and Strobel, 2013).최근 LY2886721의 2단계 시험이 45명 중 4명의 환자에서 발견된 간 이상으로 인해 종료되었다고 LY2886721이 보고했다(Rogers, 2013).그러나 이 독성은 억제제의 작용 메커니즘과 관련이 있을 필요는 없지만, BACE1 녹아웃 생쥐의 간이 정상이기 때문에 표적 외 효과를 나타낼 수 있다.

잠재적인 부작용

쥐를 대상으로 한 테스트에서는 BACE 단백질 분해효소, 특히 BACE1이 근육 [21]방추의 적절한 기능을 위해 필요한 것으로 나타났습니다.이러한 결과는 BACE1 녹아웃 마우스는 [23]건강하지만 알츠하이머 치료를 위해 현재 조사 중인 BACE 억제 약물이 운동 조정 [22]장애와 관련된 유의한 부작용을 일으킬 가능성을 제기합니다.

플라스멕신과의 관계

BACE1은 병원성 아스파라긴산단백질가수분해효소 플라스멕신과 원거리적으로 관련되어 있으며, 이는 미래 항말라리아 [24]약물의 잠재적 표적이다.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000186318 - 앙상블, 2017년 5월
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