재조합활성화유전자

Recombination-activating gene
재조합활성화유전자1
식별자
기호.RAG1
NCBI유전자5896
HGNC9831
옴179615
참조NM_000448
유니프로트P15918
기타 데이터
궤적제11장 p13
재조합활성화유전자2
식별자
기호.RAG2
NCBI유전자5897
HGNC9832
옴179616
참조NM_000536
유니프로트P55895
기타 데이터
궤적제11장 p13
재조합활성화단백질2
식별자
기호.RAG2
팜PF03089
인터프로IPR004321
재조합활성화단백질1
식별자
기호.RAG1
팜PF12940
인터프로IPR004321

재조합활성화유전자(RAG)는 면역글로불린과 T세포 수용체 분자를 코드하는 유전자의 재배열과 재조합에 중요한 역할을 하는 단백질 복합체의 일부를 코드화한다.두 가지 재조합 활성화 유전자 RAG1과 RAG2가 있으며, 이들의 세포 발현이 발달 단계에서 림프구로 제한된다.이러한 유전자에 의해 암호화된 효소 RAG-1과 RAG-2는 성숙한 B세포와 T세포의 생성에 필수적이며, 이는 적응 면역 [1]시스템의 중요한 구성요소인 두 가지 유형의 림프구이다.

기능.

척추동물 면역시스템에서 각 항체는 신체 자체를 공격하지 않고 하나의 특정 항원(이물질 및 탄수화물)을 공격하도록 맞춤화된다.인간 게놈은 최대 3만 개의 유전자를 가지고 있지만, 수백만 개의 다른 항체를 만들어 냅니다. 수백만 개의 다른 항원의 침입에 반응할 수 있습니다.면역체계는 V(D)J [1]재조합이라고 불리는 과정에서 수백 개의 유전자(VDJ 유전자)를 섞고 자르고 재조합함으로써 이러한 다양한 항체를 생성한다.RAG-1과 RAG-2는 VDJ 유전자의 끝에 있는 단백질로 VDJ 유전자를 분리, 섞고 다시 결합합니다.이 혼합은 성숙하는 동안 B 세포와 T 세포 안에서 일어납니다.

RAG 효소는 항원 수용체 코드 세그먼트와 측면 재조합 신호 시퀀스(RSS) 사이에서 단일 이중 가닥 DNA(dsDNA) 분자의 분열을 유도하는 다중 서브유닛 복합체로 작용한다.그들은 이것을 두 단계로 한다.이들은 처음에 코드 배열에 인접한 RSS 헵타머(뉴클레오티드의 보존 영역 7개)의 5' 말단(상류)에 '닉'을 도입하고, 코드 말단에는 3'-히드록실기(OH)와 RSS 말단에는 5'-인산기(PO4)의 특정 생화학적 구조를 남긴다.다음 단계는 이러한 화학 그룹을 결합하여 (코드 끝의) OH-group을 (RSS와 반대쪽 가닥의 유전자 세그먼트 사이에 있는4) PO-group에 결합시킵니다.이것은 RSS에서 5'-인산화 이중가닥 절단을 생성하고 코드 엔드에서 공유 폐쇄 헤어핀을 생성한다.RAG 단백질은 다른 효소(특히 TDT)가 DNA를 손상시킬 때까지 이 접합부에 남아 있습니다.

RAG 단백질은 V(D)J 재조합을 시작하며, 이는 프리B 및 프리T 세포의 성숙에 필수적이다.활성화된 성숙한 B 세포는 또한 그들의 DNA를 조작하는 RAG에 의존하지 않는 두 가지 다른 주목할 만한 현상을 가지고 있다: 소위 클래스 스위치 재조합(AKA isype switching)과 체세포 과변성(AKA 친화 성숙).[2]현재의 연구에 따르면 RAG-1과 RAG-2는 VDJ 재조합을 활성화하기 위해 상승적인 방식으로 작동해야 한다.RAG-1은 분리하여 섬유아세포 시료에 감염되었을 때 VDJ 유전자의 재조합 활성을 비효율적으로 유도하는 것으로 나타났다.RAG-1이 RAG-2와 공감염되었을 때, 재조합 빈도는 [3]1000배 증가했다.이 연구 결과는 RAG 유전자가 VDJ 재조합에 도움이 될 뿐만 아니라 VDJ 유전자의 재조합을 직접적으로 유도할 수 있다는 새로운 수정된 이론을 낳았다.

구조.

많은 효소들과 마찬가지로 RAG 단백질은 상당히 크다.예를 들어 마우스 RAG-1은 1040개의 아미노산을 포함하고 마우스 RAG-2는 527개의 아미노산을 함유하고 있다.RAG 단백질의 효소 활성은 주로 핵심 영역에 집중되어 있으며, RAG-1의 잔류물 384–1008과 RAG-2의 잔류물 1~387은 대부분의 DNA 분열 활성을 유지한다.RAG-1 코어는 DNA 분열을 위한 주요 활성 부위인 DDE 모티브라고 불리는 세 개의 산성 잔류물(D600, D708, E962)을 포함합니다.이러한 잔류물은 DNA 가닥을 절단하고 DNA 헤어핀을 형성하는 데 매우 중요합니다.RAG-1의 잔류물 384~454는 RSS의 보존된 비노머(9뉴클레오티드)와 RSS-1의 중심 도메인(아미노산 528~760)이 RSS 헵타머에 특이적으로 결합하는 NBR(Nonamer-binding region)을 포함한다.RAG-2의 핵심 영역은 타겟에 대해 RAG-1보다 덜 특이적으로 보이는 6블레이드 베타 컨트롤러 구조를 형성할 것으로 예상된다.

시냅스 RAG 복합체의 극저온 전자 현미경 구조는 개방적 [4]배열을 구성하는 Apo-RAG 복합체와 비교하여 DNA 결합 시 2개의 RAG1-RAG2 단량체 간의 새로운 분자간 상호작용 생성에 따른 폐쇄적 이합체 배열을 나타낸다.폐쇄이합체 내의 양쪽 RAG1 분자는 신호단의 헵타머에서 염기 고유의 상호작용을 갖는 12-RSS 및 23-RSS 중간체의 공동 결합에 관여한다.활성 중심에서의 충돌을 방지하기 위해 신호 끝의 헵타머의 첫 번째 베이스가 플립됩니다.절단 RSS 중간체의 각 부호단은 비특이적인 단백질-DNA 상호작용을 가진 1개의 RAG1-RAG2 모노머에 의해서만 안정화된다.코드 엔드는 활성 중앙의 DNA 이중에서 한 염기가 튀어나온 상태로 매우 왜곡되어 있으며, 이는 잠재적인 2-금속 이온 촉매 메커니즘에 의해 헤어핀 형성을 촉진합니다.12-RSS 및 23-RSS 중간은 고도로 구부러져 있으며 비대칭으로 시냅스 RAG 복합체에 결합되어 있습니다.노머 바인딩 도메인은 12-RSS의 노나머 쪽으로 기울어져 있지만, 23-RSS의 노나머에서는 떨어져 있습니다.이러한 23-RSS는 12/23 규칙을 강조합니다.12-RSS와 23-RSS의 양쪽에 2개의 HMGB1 분자가 결합하여 고도로 구부러진 RSS를 안정시킵니다.이러한 구조는 12/23 규칙의 기초가 되는 DNA 인식, 촉매 작용 및 고유한 시냅스를 위한 분자 메커니즘을 정교하게 하고, RAG 관련 인간 질병에 대한 새로운 통찰력을 제공하며, DDE 패밀리 재조합 효소, 전이효소 또는 통합효소의 촉매 경로에서 가장 완전한 복합체 세트를 나타낸다.

진화

코어 배열 호몰로지에 근거해, RAG1은 트랜시브 슈퍼 [5]패밀리에서 트랜스포제로부터 진화한 것으로 생각된다.보라색 [6]성게에서 RAG1 옆에 RAG2가 배치된 트랜스포존이 확인됐다.RAG1과 RAG2('ProtoRAG')를 모두 사용하는 활성 트랜스포존이 B. belcheri(중국 랜슬렛)와 Psectrotarsia flava(나방)[7][8]에서 발견되었습니다.lancet ProtoRAG의 Terminal Inverted Repeats(TIR; 종단 반전 반복)는 RSS와 유사한 헵타머 스페이서 노나머 구조를 가지고 있지만 나방의 ProtoRAG에는 노나머가 없습니다.랜싯 ProtoRAG와 동물 RAG의 비나머 결합 영역과 비나머 배열은 [7]서로를 인식하지 못할 정도로 충분히 다르다.랜싯 protoRAG의 구조가 해결되었으며(PDB: 6b40), RAG [9]유전자의 길들여짐으로 이어지는 변화에 대한 이해를 제공합니다.

이러한 유전자의 트랜스포존 기원은 잘 확립되어 있지만, 조상 RAG1/2 궤적이 척추동물 게놈에 언제 존재했는지에 대한 합의는 아직 없다.이그나탄(무턱 물고기의 한 종류)은 RAG1 핵심 요소가 없기 때문에, 전통적으로 이그나탄/[10]그나토솜이 1억에서 5억 9천만 년 전에 갈라진 후 RAG1이 침입했다고 추정되었습니다.그러나 RAG1의 핵심 배열은 극피엽 Strongylocentrotus purpuratus(보라색 성게)[11]와 양지엽성 꽃차례(Florida lancioma floridae)[12]에서 확인되었다.RAG1과의 상동성을 갖는 배열은 Lytechinus veriegatus(녹색 성게), Patiria minata(바다 별),[6] 연체동물 Aplysia [13]californica에서도 확인되었다.이 연구결과는 트랜지브과 트랜스포존이 비거대동물 종에 여러 번 침입해 약 500MYA의 [6]조상 턱척추동물 게놈을 침범했음을 보여준다.현재 RAG1/2의 침입은 gnathome 적응 면역 체계 대 불가지탄 가변 림프구 수용체 시스템을 형성하는 측면에서 가장 중요한 진화적 사건이라는 가설이 있다.

선택 압력

어떤 힘이 RAG1/2 함유 트랜스포존을 획득한 무척추동물이 아닌 턱이 있는 척추동물에서만 RAG1/2 매개 면역체계의 발달로 이어졌는지는 여전히 불분명하다.현재 가설 vertebrates,[14]에서 적응 면역 시스템 개발을 위해서 유전적 원자재 제공할 것이다 두whole-genome 중복 행사, 그리고 내피 조직의 개발, 더 큰 신진대사의 활동, 혈류량 volume-to-body 무게비 둘 다 척추 동물에 특화된 포함한다. 를n 무척추동물 및 적응 면역 [15]반응을 촉진한다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b Jones JM, Gellert M (Aug 2004). "The taming of a transposon: V(D)J recombination and the immune system". Immunological Reviews. 200: 233–48. doi:10.1111/j.0105-2896.2004.00168.x. PMID 15242409. S2CID 12080467.
  2. ^ Notarangelo LD, Kim MS, Walter JE, Lee YN (Mar 2016). "Human RAG mutations: biochemistry and clinical implications". Nature Reviews. Immunology. 16 (4): 234–46. doi:10.1038/nri.2016.28. PMC 5757527. PMID 26996199.
  3. ^ Oettinger MA, Schatz DG, Gorka C, Baltimore D (Jun 1990). "RAG-1 and RAG-2, adjacent genes that synergistically activate V(D)J recombination". Science. 248 (4962): 1517–23. Bibcode:1990Sci...248.1517O. doi:10.1126/science.2360047. PMID 2360047.
  4. ^ Ru H, Chambers MG, Fu TM, Tong AB, Liao M, Wu H (November 2015). "Molecular Mechanism of V(D)J Recombination from Synaptic RAG1-RAG2 Complex Structures". Cell. 163 (5): 1138–1152. doi:10.1016/j.cell.2015.10.055. PMC 4690471. PMID 26548953.
  5. ^ Kapitonov VV, Jurka J (June 2005). "RAG1 core and V(D)J recombination signal sequences were derived from Transib transposons". PLOS Biology. 3 (6): e181. doi:10.1371/journal.pbio.0030181. PMC 1131882. PMID 15898832.
  6. ^ a b c Kapitonov VV, Koonin EV (2015-04-28). "Evolution of the RAG1-RAG2 locus: both proteins came from the same transposon". Biology Direct. 10 (1): 20. doi:10.1186/s13062-015-0055-8. PMC 4411706. PMID 25928409.
  7. ^ a b Huang S, Tao X, Yuan S, Zhang Y, Li P, Beilinson HA, Zhang Y, Yu W, Pontarotti P, Escriva H, Le Petillon Y, Liu X, Chen S, Schatz DG, Xu A (June 2016). "Discovery of an Active RAG Transposon Illuminates the Origins of V(D)J Recombination". Cell. 166 (1): 102–14. doi:10.1016/j.cell.2016.05.032. PMC 5017859. PMID 27293192.
  8. ^ Morales Poole JR, Huang SF, Xu A, Bayet J, Pontarotti P (June 2017). "The RAG transposon is active through the deuterostome evolution and domesticated in jawed vertebrates". Immunogenetics. 69 (6): 391–400. bioRxiv 10.1101/100735. doi:10.1007/s00251-017-0979-5. PMID 28451741. S2CID 11192471.
  9. ^ Zhang Y, Cheng TC, Huang G, Lu Q, Surleac MD, Mandell JD, Pontarotti P, Petrescu AJ, Xu A, Xiong Y, Schatz DG (May 2019). "Transposon molecular domestication and the evolution of the RAG recombinase". Nature. 569 (7754): 79–84. Bibcode:2019Natur.569...79Z. doi:10.1038/s41586-019-1093-7. PMC 6494689. PMID 30971819.
  10. ^ Kasahara M, Suzuki T, Pasquier LD (Feb 2004). "On the origins of the adaptive immune system: novel insights from invertebrates and cold-blooded vertebrates". Trends in Immunology. 25 (2): 105–11. doi:10.1016/j.it.2003.11.005. PMID 15102370.
  11. ^ Fugmann SD, Messier C, Novack LA, Cameron RA, Rast JP (Mar 2006). "An ancient evolutionary origin of the Rag1/2 gene locus". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 103 (10): 3728–33. Bibcode:2006PNAS..103.3728F. doi:10.1073/Pnas.0509720103. PMC 1450146. PMID 16505374.
  12. ^ Holland LZ, Albalat R, Azumi K, Benito-Gutiérrez E, Blow MJ, Bronner-Fraser M, et al. (Jul 2008). "The amphioxus genome illuminates vertebrate origins and cephalochordate biology". Genome Research. 18 (7): 1100–11. doi:10.1101/gr.073676.107. PMC 2493399. PMID 18562680.
  13. ^ Panchin Y, Moroz LL (May 2008). "Molluscan mobile elements similar to the vertebrate Recombination-Activating Genes". Biochemical and Biophysical Research Communications. 369 (3): 818–23. doi:10.1016/j.bbrc.2008.02.097. PMC 2719772. PMID 18313399.
  14. ^ Kasahara M (Oct 2007). "The 2R hypothesis: an update". Current Opinion in Immunology. Hematopoietic cell death/Immunogenetics/Transplantation. 19 (5): 547–52. doi:10.1016/j.coi.2007.07.009. PMID 17707623.
  15. ^ van Niekerk G, Davis T, Engelbrecht AM (2015-09-04). "Was the evolutionary road towards adaptive immunity paved with endothelium?". Biology Direct. 10 (1): 47. doi:10.1186/s13062-015-0079-0. PMC 4560925. PMID 26341882.

추가 정보

외부 링크