래그2

RAG2
래그2
식별자
별칭RAG2, RAG-2, 재결합활성화유전자2, 재결합활성화유전자2, 재결합활성화유전자2
외부 IDOMIM: 179616 MGI: 97849 호몰로진: 7507 GeneCard: RAG2
직교체
종인간마우스
엔트레스

5897

19374

앙상블

ENSG00000175097

ENSMUSG00000032864

유니프로트

P55895

P21784

RefSeq(mRNA)

NM_000536
NM_001243785
NM_001243786

NM_009020

RefSeq(단백질)

NP_000527
NP_001230714
NP_001230715

NP_033046

위치(UCSC)Cr 11: 36.58 – 36.6MbChr 2: 101.46 – 101.46Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

재결합활성화유전자2단백질(Rag-2)은 인간 11번 염색체에서 RAG2 유전자가 인코딩한 림프구 특이 단백질이다.RAG1 단백질과 함께, RAG2는 면역글로불린과 T세포 수용체 유전자의 가변 부위가 B와 T 림프구 개발에 조립되는 동안 V(D)J 재조합 과정에 필요한 단백질 복합체인 V(D)J 재조합을 형성한다.따라서 RAG2는 성숙한 B와 T 림프구의 생성을 위해 필수적이다.

구조

RAG2는 527-아미노산 긴 단백질이다.그것의 N단자 부분은 능동핵에 6개의 날개가 달린 프로펠러를 형성하는 것으로 생각된다.[5]RAG2는 V(D)J 재조합을 수행하는 모든 종 중에서 보존되며, 그 표현 패턴은 V(D)J 재조합 활동과 정확하게 상관관계가 있다.[6]RAG2는 미성숙 림프세포로 표현된다.RAG1의 양은 세포 주기 동안 일정하지만, RAG2는 주로 G0과 G1 세포 주기 단계에서 축적되며, 세포가 S 단계로 진입하면 급속한 열화를 겪는다.[7][8]이것은 V(D)J 재조합의 중요한 규제 메커니즘과 유전학적 불안정성의 예방 역할을 한다.

함수

래그2는 래그 콤플렉스의 두 가지 핵심 구성 요소 중 하나이다.RAG 콤플렉스는 V(D)J 재조합 시 DNA 갈라짐 단계를 매개하는 다단백질 복합체다.이 복합체는 보존된 재조합 신호 시퀀스(RSS)에서 DNA를 분리함으로써 이중 가닥을 끊을 수 있다.

이 단지의 또 다른 핵심 요소는 RAG1이다.이 단백질은 RAG 복합체의 촉매 활성의 대부분을 차지한다고 생각된다.RAG1 단백질은 DNA에 실제로 결합하고 분해하는 성분이다.[9][10]RAG1과 달리, RAG2 단백질은 내분비활성이나 DNA 가닥에 결합되지 않는 것으로 보인다.래그2는 부속 인자의 역할을 한다.그것의 주요 기능은 RAG1 단백질과 상호작용하고 그것의 내분비함수 기능을 활성화하는 것으로 보인다.또한 RAG2는 RSS 인식을 강화하여 RAG 복합체에 의한 비특정 DNA 결합을 감소시킨다.[11][12]재조합활성유전자2성분의 N단자는 DNA와 콤플렉스의 긴밀한 연계를 위한 결합 비계 역할을 하는 활성코어에 6개 블레이드 프로펠러를 형성하는 것으로 생각된다. 이 단백질에 있는 C단말 식물 홈도마인 손가락 모양의 모티브는 특히 염색질 성분과의 상호작용을 위해 필요하다히스톤 H3는 리신 4에서 트리메틸화된다.

RAG2가 없을 때 재조합이 발생하지 않기 때문에, RAG1과의 상호작용은 RAG1 단백질의 촉매 기능에 매우 중요한 것으로 생각된다.[13]따라서 성숙한 B와 T 림프구의 생성을 위해서는 RAG1과 RAG2 둘 다의 존재가 필수적이다.

임상적 유의성

언급했듯이, RAG2는 B 세포와 T 세포의 성숙에 매우 중요하다.따라서 RAG2 유전자의 돌연변이는 SCID(중증 복합면역결핍증)나 오멘 신드롬과 같은 심각한 면역장애를 초래할 수 있다.[14]오멘 신드롬은 RAG2 유전자의 저형질 돌연변이에 의해 발생하며, 이는 RAG 복합체의 기능을 감소시키지만 여전히 존재하는 것으로 이어진다.[15]비록 환자들은 순환 B세포를 가지고 있지 않지만 소수의 과두 T세포가 개발된다.RAG1의 50% 이상이 인간에게 보존되어 있다.따라서 인간의 RAG 결핍을 특징짓는 데는 기능적으로 입증된 새로운 유전자 발견이 결정적이다. 71개의 RAG1과 39개의 RAG2 변종이 기능적으로 분석되었다.질병의 원인으로 발생하여 나타날 가능성이 가장 높은 변형이 예측되었다.[16]이 애플리케이션은 병원성 예측과 결합하여 새로운 질병 사례에 대비하여 상위 후보 변형의 효과를 시험하기 위한 연구를 안내한다.

RAG2 녹아웃 마우스

1992년에 RAG2 녹아웃 생쥐 변종이 발생하였다.그 이후 면역학 연구에 널리 사용되는 쥐 모델이 되었다.이 생쥐 변종은 활성화되지 않은 RAG2 유전자를 가지고 있으므로 균질 생쥐는 V(D)J 재배열을 시작할 수 없으며 결과적으로 성숙한 T와 B 림프구를 생성하지 못한다.[13]이와 같은 RAG2 녹아웃 생쥐는 이식 실험, 백신 개발, 조혈모세포 연구에 사용되는 매우 귀중한 연구 도구를 나타낸다.또한, RAG2 돌연변이는 기초 면역학 연구에 유용한 추가 모델을 개발하기 위해 다른 돌연변이와 결합될 수 있다.게다가, 메틸콜란트렌은 RAG2 녹아웃 생쥐에서 종양을 발생시키는 데 사용될 수 있다.[17]

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000175097 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000032864 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Zhang YH, Shetty K, Surleac MD, Petrescu AJ, Schatz DG (May 2015). "Mapping and Quantitation of the Interaction between the Recombination Activating Gene Proteins RAG1 and RAG2". The Journal of Biological Chemistry. 290 (19): 11802–17. doi:10.1074/jbc.M115.638627. PMC 4424321. PMID 25745109.
  6. ^ Oettinger MA, Schatz DG, Gorka C, Baltimore D (June 1990). "RAG-1 and RAG-2, adjacent genes that synergistically activate V(D)J recombination". Science. 248 (4962): 1517–23. doi:10.1126/science.2360047. PMID 2360047.
  7. ^ Lin WC, Desiderio S (March 1994). "Cell cycle regulation of V(D)J recombination-activating protein RAG-2". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 91 (7): 2733–7. doi:10.1073/pnas.91.7.2733. PMC 43444. PMID 8146183.
  8. ^ Lee, Jinhak; Desiderio, Stephen (December 1999). "Cyclin A/CDK2 Regulates V(D)J Recombination by Coordinating RAG-2 Accumulation and DNA Repair". Immunity. 11 (6): 771–781. doi:10.1016/s1074-7613(00)80151-x. ISSN 1074-7613. PMID 10626899.
  9. ^ Landree, M. A.; Wibbenmeyer, J. A.; Roth, D. B. (1999-12-01). "Mutational analysis of RAG1 and RAG2 identifies three catalytic amino acids in RAG1 critical for both cleavage steps of V(D)J recombination". Genes & Development. 13 (23): 3059–3069. doi:10.1101/gad.13.23.3059. ISSN 0890-9369. PMC 317185. PMID 10601032.
  10. ^ Kim DR, Dai Y, Mundy CL, Yang W, Oettinger MA (December 1999). "Mutations of acidic residues in RAG1 define the active site of the V(D)J recombinase". Genes & Development. 13 (23): 3070–80. doi:10.1101/gad.13.23.3070. PMC 317176. PMID 10601033.
  11. ^ Stephen, Swanson, Patrick C. Desiderio. RAG-2 Promotes Heptamer Occupancy by RAG-1 in the Assembly of a V(D)J Initiation Complex†. American Society for Microbiology. OCLC 679256409.
  12. ^ Zhao S, Gwyn LM, De P, Rodgers KK (April 2009). "A non-sequence-specific DNA binding mode of RAG1 is inhibited by RAG2". Journal of Molecular Biology. 387 (3): 744–58. doi:10.1016/j.jmb.2009.02.020. PMC 2659343. PMID 19232525.
  13. ^ a b Shinkai Y, Rathbun G, Lam KP, Oltz EM, Stewart V, Mendelsohn M, Charron J, Datta M, Young F, Stall AM (March 1992). "RAG-2-deficient mice lack mature lymphocytes owing to inability to initiate V(D)J rearrangement". Cell. 68 (5): 855–67. doi:10.1016/0092-8674(92)90029-c. PMID 1547487. S2CID 824033.
  14. ^ "Entrez Gene: Recombination activating gene 2".
  15. ^ Corneo B, Moshous D, Güngör T, Wulffraat N, Philippet P, Le Deist FL, Fischer A, de Villartay JP (May 2001). "Identical mutations in RAG1 or RAG2 genes leading to defective V(D)J recombinase activity can cause either T-B-severe combined immune deficiency or Omenn syndrome". Blood. 97 (9): 2772–6. doi:10.1182/blood.V97.9.2772. PMID 11313270.
  16. ^ Lawless D, Lango Allen H, Thaventhiran J, Hodel F, Anwar R, Fellay J, et al. (August 2019). "Predicting the Occurrence of Variants in RAG1 and RAG2". Journal of Clinical Immunology. 39 (7): 688–701. doi:10.1007/s10875-019-00670-z. PMC 6754361. PMID 31388879.
  17. ^ Shankaran, V.; Ikeda, H.; Bruce, A. T.; White, J. M.; Swanson, P. E.; Old, L. J.; Schreiber, R. D. (2001-04-26). "IFNgamma and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity". Nature. 410 (6832): 1107–1111. doi:10.1038/35074122. ISSN 0028-0836. PMID 11323675. S2CID 205016599.

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