삼투압 조절 릴리즈 구강 전달 시스템

삼투 제어 방출 경구 전달 시스템(OROS)은 반투과성 외막과 그 안에 하나 이상의 작은 레이저 드릴 구멍이 있는 강직성 태블릿 형태의 첨단 제어 경구 투여 시스템이다. 태블릿이 몸을 통과할 때 물은 삼투증을 통해 반투과성 막을 통해 흡수되며, 그 결과 삼투압은 활성 약물을 태블릿의 레이저 드릴 구멍을 통해 위장관으로 밀어넣는 데 사용된다. OROS는 경구용 약물 전달에 삼투압 펌프 사용을 개척한 ALZA Corporation이 소유한 상표명이다.^[1][2][3]

이론적 근거

장단점

삼투압 방출 시스템은 다른 제어된 방출 메커니즘에 비해 많은 주요 이점을 가지고 있다. 그들은 pH, 음식 섭취, GI 운동성, 그리고 다른 장 환경과 같은 요인에 의해 상당히 덜 영향을 받는다. 삼투압 펌프를 사용하여 약을 배달하는 것은 약물 전달률에 대한 통제와 관련된 추가적인 내재적 이점이 있다. 이것은 장기간에 걸쳐 훨씬 더 정밀한 약물 전달을 가능하게 하고, 이것은 훨씬 더 예측 가능한 약동학을 낳는다. 그러나 삼투압 방출 시스템은 비교적 복잡하고 제조가 다소 어려우며 변형 불가능한 태블릿에서 자극성 약물이 장기간 방출되어 GI 트랙터가 막히거나 자극성을 유발할 수 있다.^{[1][4][5][6][7][8][9]}

경구 삼투압 방출 시스템

단층

초등삼투압펌프(EOP)는 1974년 ALZA가 개발한 것으로 구강용 삼투압기 기반 약물방출 시스템의 첫 실전 사례였다.^{[1][2][10][11][12]} 1980년대 초 오스모신(인도메타신)과 아쿠트림(페닐프로판올아민)에서 시장에 선보였으나 의외로 GI 자극과 GI 천공 사례가 심각해 오스모신의 철수로 이어졌다.^[1]

머크앤코퍼레이션은 이후 출시 메커니즘의 최종 단계에 대한 새로운 접근방식을 통해 오스모신의 철수를 초래한 몇 가지 문제를 해결하기 위해 CPO(Controlled-Portity Osmotic Pump)를 개발했다.^[1] EOP와는 달리, CPOP은 약물이 밖으로 배출될 수 있도록 외피에 미리 형성된 구멍이 없었다. 대신, CDO의 반투과성 막은 물과 접촉할 때 수많은 작은 모공을 형성하도록 설계되었고, 그 사이로 삼투압으로 약물이 배출될 것이다. 모공은 pH 무감각 침출물 또는 소르비톨과 같은 용해성 첨가물을 사용하여 형성되었다.^[13]

다층

EOP와 CPOP 모두 비교적 단순한 설계였고, 용해성 약물을 제대로 공급하지 못해 한계가 있었다.^[1] 이를 통해 물을 흡수하면서 팽창하는 물질(부룩할 수 있는 폴리머)으로 구성된 내부 '푸시 레이어'가 추가로 개발되었고, 이는 약층(용해성이 좋지 않은 약물의 정지를 위한 점성 폴리머를 통합한 것)을 출구 구멍 밖으로 제어된 속도로 밀어냈다.^[1][4] 염화나트륨, 염화칼륨, 자일리톨과 같은 삼투성 물질이 약물에 모두 첨가되어 삼투압을 증가시킨다.^[1][4][5] 1982년 ALZA 연구진에 의해 개발된 초기 설계는 PPOP(Push-Pull Osmotic Pump)으로 지정되었으며, Procardia XL(nifedipine)은 이 PPOP 설계를 활용한 최초의 약품 중 하나이다.^[1][2]

1990년대 초, ALZA가 후원한 연구 프로그램은 주의력 결핍 과잉행동장애(ADHD)를 앓고 있는 어린이들을 치료하기 위한 새로운 형태의 메틸페니데이트를 개발하기 시작했다.^[14] 메틸페니데이트의 짧은 반감기는 오래 지속되는 커버리지를 얻기 위해 매일 여러 개의 선량을 투여해야 했기 때문에 OROS 기술의 이상적인 후보군이 되었다. 복수의 후보 약동학 프로파일을 평가하여 최적의 약물 전달 방법을 결정하기 위한 시도로 시험했는데, 이는 기존의 확장 릴리스 방식인 메틸페니데이트(Ritalphenidate, 리탈린 SR)가 예상대로 작용하는 데 곤혹스러운 실패를 감안했을 때 특히 중요했다. PPOP이 최적의 전달 방식이었던 제로 오더(평판) 방출 프로파일은 시간이 흐를수록 효능을 유지하지 못했는데, 이는 하루 동안 메틸페니데이트에 대한 급성 내성이 형성되었음을 시사했다. 이는 리탈린 SR이 2일 리탈린 IR에 비해 열세인 이유를 설명했으며, 임상적 효과를 유지하기 위해서는 약물 전달의 상승 패턴이 필요하다는 가설을 낳았다. 이 가설을 시험하기 위해 고안된 실험은 성공적이었고, 이후 ALZA는 즉시 방출되고 빠르게 혈청 수치를 올리도록 설계된 메틸페니데이트의 외투를 활용한 수정된 PPOP 설계를 개발했고, 수정된 PPOP 설계로부터 10시간의 1차 주문(요청) 약물 전달이 뒤따랐다. 이 설계는 푸시스틱 오스모틱 펌프(PSOP)라고 불렸으며, (현재는 상당히 견고한) 푸시 레이어 외에 메틸페니데이트 농도가 다른 두 개의 분리된 약물 레이어를 활용했다.^[1][14]

오로스 의약품 목록

OROS 의약품은 다음을 포함한다.^[1][3][4][7]

참조