네트린

Netrin
네트린 1의 녹아웃은 마우스 두뇌의 골문 투영 지형을 교란시킨다.2008년 파월 외.[1]

네트린은 액손 지도에 관여하는 단백질의 일종이다.그들은 산스크리트어인 "netr"의 이름을 따서 지어졌는데, 이것은 "지도하는 사람"을 의미한다.네트린은 유전적으로 네마토드 벌레,[2] 초파리, 개구리, 쥐, 그리고 인간에 걸쳐 보존된다.구조적으로 네트린은 세포외 매트릭스 단백질 라미네인을 닮았다.

Netrin은 화학성분이다; 성장하는 악센은 더 높은 농도의 Netrin을 향해 이동하거나 멀어질 것이다.액손 유도라는 세부적인 메커니즘은 충분히 이해되지 않지만, 그물린 인력은 UNC-40/DCC 세포 표면 수용체를 통해 매개되고, 반발은 UNC-5 수용체를 통해 매개되는 것으로 알려져 있다.Netrins는 또한 성장 요인으로 작용하여 목표 세포에서 세포 성장 활동을 장려한다.네트린이 부족한 생쥐는 해마나 말뭉치를 형성하지 못한다.

인간배아 개발 척수에서 제안된 네트린 활동 모델은 네트린이 바닥판에 의해 방출된 후, 발달하는 척수기둥에서 뉴런에 속하는 축의 성장 원추에 내장된 수용체 단백질에 의해 집히는 것이다.이 뉴런들의 몸은 차축들이 네트린에 의해 정의된 길을 따라가는 동안 정지해 있고, 결국 시냅스를 발달시킴으로써 배아 두뇌 내부의 뉴런과 연결된다.연구는 새로운 차축이 네트린이나 관련 화학적 요인에 의해 유도되기 보다는 이전에 추적된 경로를 따르는 경향이 있다는 것을 뒷받침한다.[3]

디스커버리

네트린은 1990년 선충에 처음 설명되었고, 표준 C. 선충 명명 규칙에 따라 UNC-6으로 명명되었다.[4]UNC-6의 첫 포유동물은 1994년에 발견되었는데, 그 곳에서 척수 내 설치류 협착축에 대한 중요한 안내 신호인 것으로 밝혀졌다.[2]2009년 현재 5명의 포유류 네트린이 확인되었다.네트린 1, 3, 4는 분비 단백질인 반면, G1과 G2는 글리코포스포티딜리노시톨 꼬리에 묶여 있는 막 결합 단백질이다.지금까지 무척추동물에서 발견된 모든 네트린은 분비된다.[5]

Netrin 개요

네트린 계열은 대부분 분리 신호의 역할을 하는 분비 단백질로 구성되어 있는데, 이는 뇌의 발달 과정에서 다른 뉴런을 물리치면서 일부 뉴런을 끌어당기는 것이다.양쪽 대칭을 가진 모든 동물의 중간선으로 표현되며, 신경생성 동안 길고 짧은 범위 신호처럼 작용할 수 있다.그 기능을 수행하기 위해서, 네트린은 각각 뉴런을 끌어당기려고 하는지, 밀어내려고 하는지에 따라 DCC나 UNC-5와 같은 특정 수용체와 상호작용한다.

아미노 단자 끝에서 라미네인과 동질성이 있는 여러 도메인을 가진 네트린의 2차 구조에는 높은 수준의 보존이 있다.C-단자영역은 종들 사이에서 대부분의 변화가 발견되는 곳으로 세포외 기질이나 세포 표면에서 특정 단백질과 상호작용을 할 수 있는 다른 아미노산을 포함하고 있다.구조와 기능의 차이 때문에 넷트린-1, 넷트린-3, 넷트린-G를 포함한 여러 가지 다른 유형의 넷트린을 식별하게 되었다.[6]

키 넷린

네트린-1은 척수의 복측 부위의 바닥판과 신경세포, 그리고 체중간막, 췌장, 심장근육을 포함한 신경계의 다른 위치에서 발견된다.[7]그것의 주요 역할은 축방향 안내, 뉴런 이동 및 다른 가지 구조의 형태 생성이다.네트린-1 유전자에 돌연변이가 있는 생쥐는 전뇌와 척수공맥축이 부족한 것으로 관찰됐다.네트린-1과 -3은 암세포에 배타적인 발현을 가지고 있다고 설명되어 왔다.[8]

네트린-3는 다른 네트린과는 다르다.운동, 감각, 교감 뉴런에서 말초신경계가 발달하는 동안 발현되기는 하지만 중추신경계에서는 매우 제한적이다.[7]netrin-3를 사용한 연구는 netrin-1과 비교할 때 DCC와 결합할 수 있는 능력이 감소한다는 것을 알아냈다.이는 주로 다른 수용체를 통해 작동한다는 것을 시사한다.

Netrins-G는 분비되지만 GPI(Glycophosphatidylinositol)를 통해 세포막의 세포외 표면에 계속 묶여 있다.그것들은 후각 전구의 탈라무스와 승모세포와 같은 곳에서 주로 중추신경계에 표현된다.[7]DCC나 UNC-5에 바인딩하지 않고 대신 리간드 NGL-1에 바인딩되어 세포내 전달 캐스케이드가 발생한다.두 가지 버전인 netrin-G1과 netrin-G2는 척추동물에서만 발견된다.그들은 뇌의 구조를 용이하게 하기 위해 다른 네트린과는 독립적으로 진화했다고 여겨진다.

네트린 수용체

DCC와 UNC-5 단백질은 네트린-1 반응을 중재한다.UNC-5 단백질은 주로 반발 신호를 보내는 데 관여한다.끌어당김에 관여하는 DCC는 넷트린-1의 근원에서 멀리 떨어져 있을 때 반발 신호의 공동 인자 역할을 할 수도 있다.DCC는 중추신경계에 고도로 표현되며 상피세포의 기저 라미나와 관련이 있다.넷트린-1이 없을 때 이들 수용체는 사멸을 유발하는 것으로 알려져 있다.[7]

축방향도

발생 시 차축 개발의 끝에 위치한 성장 원뿔은 이동 중 차축의 연장에 책임이 있다.연장은 주변 환경에 존재하는 열대성 및 이방성 인자에 반응하여 발생한다.Netrins는 척추동물과 무척추동물 유기체 모두에서 중요한 축 유도 단백질로 기능하는 축 표적 세포에 의해 분비되는 그러한 열대 인자 중 하나이다.쥐, 쥐, 병아리, 선충류, 초파리 드로필라 멜라노가스터, 제브라피쉬 다니오 레리오를 포함한 여러 유기체에 대한 연구는 그들이 도끼 확장을 지시하는 데 유인물이나 거부제 역할을 할 수 있다는 것을 의미하는, 두 가지 기능을 하는 것으로 나타났다.또한, 많은 연구들은 넷트린을 단거리 및 장거리 단조로 특징지어, 소스 셀(축 대상 셀)의 바로 근처 또는 먼 곳에서 작용한다.[6]

매력

병아리 및 설치류 모델에서 중추신경계(CNS) 발달에 관한 연구는 네트린-1 단백질을 특히 중요한 척추동물 축방향 유도 큐로 식별했다.가장 유의미한 것은 배아뇌의 복측중간에 위치한 바닥판의 특화된 세포가 그물망 1을 분비하여 단백질 경사로를 초래하는 것으로 관찰되었다.이 구배는 복측 중간선에 가장 많이 집중되며 등쪽으로 움직일수록 점점 더 확산된다.넷트린이 부족한 생쥐에 대한 추가 연구는 네트린이 축 성장 원뿔의 DCC(Deleted in Colorctal Cancer) 수용체와 연관되었을 때 유인 반응이 시작되는 것을 발견했다.이는 넷트린-1 또는 DCC가 부족한 생쥐에서 복측 정류(즉, 말뭉치) 발달이 관찰되지 않은 것에 의해 더욱 뒷받침되었다.비슷한 결과가 C. elegans에서[9] 발견된 netrin-1 homological UNC-6과의 실험에서도 관찰되었다. 복측 중간선에서 나오는 단백질 농도 구배의 동일한 초기 발현과 형성이 발생 웜의 표피세포에서 관찰된다.증거는 이 구배가 복측 중간선으로 액손의 초기 원주 이동을 안내하는 UNC-6의 장거리 기능에 필수적이며 UNC-40 수용체가 매력적인 반응을 매개한다는 것을 암시한다.추가 차축이 중간선에 도달함에 따라 UNC-6의 시간적 공간적 표현이 제한되어, 차축의 보다 일반적인 등축-환향적 지침 이후 UNC-6는 차축들을 보다 구체적인 위치로 유도하는 데 더 많이 관여한다는 것을 나타낸다.[5][10]

최근 과학자들은 DCC에 대한 네트린-1의 결합이 최소한 세 개의 독립적인 신호 경로를 통해 축의 흡인력을 동기화하는 세포 메커니즘의 많은 부분을 특징으로 삼고 있다.세 가지 경로 모두에서 netrin-1은 화학적 매착을 시작하는 DCC의 호모디머화를 유발하는 것으로 관찰된다.첫 번째 경로에서 초점접착키나아제(FAK)는 DCC에 바인딩되며, 둘 다 Src와 Fyn의 채용과 인산화 유도를 유도하는 Netrin-1 바인딩 시 티로신 인산화를 거치게 되는데, 이는 제2의 메신저 Rac1과 Cdc42의 증가로 이어져 성장 원뿔의 확장을 촉진하는 가설을 세운다.In a second possible pathway, phosphatidylinositol transfer protein α (PITP) binds to phosphorylated DCC which induces phospholipase C (PLC) to increase the ratio of cAMP to cGMP. This increase of cAMP relative to cGMP activates L-type Ca2+ channels as well as transient receptor potential channels (TRPC's) causing an influx of extracellular Ca2+.증거는 증가된 칼슘이 Rho GTPases, Cdc42 Rac1 및 성장 원뿔 확장을 시작할 수 있는 핵 전사 인자 NFAT의 활성화에 책임이 있다는 것을 암시한다.추가 연구에서는 또한 DCC 다운스트림 대상인 NCK와 위스코트-알드리히 신드롬 단백질 WASP 사이에 네트린 유도 신호가 Rac1과 Cdc42를 촉발하고 이후 축성장을 유발한다는 것이 밝혀졌다.[11][12][13]

반발

척추동물의 DCC와 선충류의 UNC-40 모두 네트린 수용체 Unc5와 연관되었을 때 매력적인 반응보다는 혐오 반응을 일으키는 것으로 나타났다.위에서 논의한 것과 같은 복측 중간선 구배에서, 네트린-1은 트로클리어 운동 뉴런의 축에 화학 작용하여, 그들의 성장을 (복측 중간선으로부터 멀리) 뒤쪽으로 향하게 한다.배아 제노푸스 척수에서 DCC의 항체 억제는 시험관내 유인력과 반발력을 모두 억제했다.마찬가지로, 선충류 무-40 돌연변이에서도 여러 가지 결함이 관찰되었다. 그러나 이동 패턴의 오류는 UNC-5 유전자의 돌연변이에 의해 더 큰 영향을 받았으며, 이는 netrin-1 호몰로게이션 UNC-6를 UNC-5 수용체에 결합하는 것만으로 축 성장을 억제할 수 있음을 보여준다.척추동물과 무척추동물계 모두에서, 그물린 농도가 높은 단거리 화학반응은 주로 UNC-5 수용체를 통해 발생하는 것으로 보이는 반면, 보다 확산된 농도의 장거리 반발 효과는 DCC(C.C-40 in C.elegans)와 UNC-5 사이의 조정이 필요하다.[5][14]

현재 롱 레인지 케모레피전은 네트린-1과 DCC/UNC-5 복합체와의 상호작용 시 아라키돈산 경로의 개시를 수반한다고 가정하고 있다.이 경로로 인해 12-HPETE(12-Hydroperoxy-5, 8, 10, 14-Eicosatetraenoic Acid)의 세포 내 수준이 증가하여 cGMP 신호를 유도하고 그에 따라 cAMP/cGMP 비율이 감소한다.이 비율을 줄이면 L형 칼슘 통로(LCC)를 통한 칼슘 전도성을 억제하고, 궁극적으로 Ras 호몰로겐 유전자 계열인 멤버 A(RoA)의 활성화가 가능하지만 성장콘 반발로 이어진다.UNC-5 호모디머에 대한 네트린-1 바인딩만으로 FAK와 Src를 필요로 하는 티로신 인산화를 유도하여 RoA를 활성화시키는 유사한 RoA 매개 메커니즘이 단거리 화학 반응에 대해 제안된다.추가적인 메커니즘은 티로신 인산염 Shp2를 네트린-1/UNC-5 복합체에 결합하는 것도 RoA를 통해 화학반응을 유발할 수 있다는 것을 제안한다.[15]

활공 및 중피 유도

많은 연구에서 발생기 발생 중 glia의 이동에 netrin-1, UNC-40, UNC-6, UNC-5가 관여한다는 것이 밝혀졌다.[16][17]드로필라 멜라노가스터의 철새 단계에서 배아 말초 글리아(ePG)는 UNC-5를 표현한다.UNC-5 녹아웃 유기체에서 ePG는 이동 중에 정지하거나 이동하지 못한다.[17]씨엘레건의 UNC-6 신호는 뉴런의 UNC-40 수용체와 결합되어 시냅스 주위에 시냅트생식을 촉진하고 글리알 엔드피트를 조립한다.[18]

뉴런 유도 외의 기능

원래 중추신경계에서의 축방향지도에 구체적으로 관여하는 것으로 이해되었지만, 새로운 연구는 네트린을 암 규제, 비신경조직의 발달과 형성, 암과 다른 질병의 발견과 연관시켰다.

조직의 개발 및 조절

네트린은 신경계 밖의 조직의 발달과 성숙한 조절에 핵심적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.관련된 비신경조직 중에는 폐, 태반, 혈관조직, 췌장, 근육, 유선조직 등이 있다.네트린은 세포이동과 세포접착이 서로 다른 장기에서 발생하는 것을 조절함으로써 조직 형태생식에 기여한다.[19]

유선의 발달에 있어서, 덕트망의 성장하는 끝은 두 개의 층으로 구성되며, 발광상피세포와 캡세포로 구성되어 있다.내강세포는 그물린 1을 분비하는데, 이것은 캡세포의 수용체 네오젠인(DCC의 동음이의어)에 결합한다.이를 통해 두 세포층 사이에 유착이 가능하며, 이는 유선에서 단자 끝 싹(TEB)의 적절한 형태생식에 필요하다.netrin 1 또는 neogenin에 대한 유전자 코딩의 상실은 (TEBs)의 부적절한 형성으로 이어지며, netrin 1은 신경계처럼 유도 분자 역할을 하기 보다는 유방조직에서 접착제 역할을 한다는 것을 시사한다.[19][20]

배아 폐의 형태생성 동안 상피세포는 네트린 1과 네트린 4를 표현한다.이 네트린은 지하 막의 내피 봉오리를 둘러싸고 있어 원위 팁 셀이 DCC와 UNC5B를 발현하는 것을 방지한다.이것은 폐의 정상적인 발달을 가능하게 하고 잠재적으로 위험할 수 있는 과도한 분리와 싹이 발생하는 것을 막는다.[19]

췌장발달에서 netrin 1은 상피관세포로 표현되며 기저막으로 국소화된다.네트린 1은 콜라겐 IV, 피브로넥틴, 적분 단백질인 α6β4와 α3β1을 포함한 세포외 매트릭스의 여러 원소와 결합한다.세포외 매트릭스의 이러한 원소들은 상피세포 접착과 이주를 담당하는데, 이는 그물린 1이 배아 췌장의 상피세포의 지도와 관련이 있음을 시사한다.[19][21]

네트린은 혈관 네트워크의 확산을 위한 중요한 분자로 관여되어 왔다.여러 연구에서 이러한 가지 혈관에 대한 네트린의 다른 효과를 발견했다.혈관 조직의 내피 팁 세포는 신경 조직에서 발견되는 성장 원뿔과 유사한 성질을 보인다.연구 결과, 이와 같은 내피성 팁 세포는 또한 netrin 1이 결합할 수 있는 UNC5B를 표현하여 혈관신생을 억제한다는 것이 밝혀졌다.대조적으로, 몇몇 연구들은 네트린-1이 실제로 혈관 분기를 촉진시킨다는 것을 보여준다.이 연구와 연계하여, 네트린 4가 림프관 계통의 성장을 담당하는 것으로 밝혀졌다.전반적으로, 이러한 연구들은 네트린의 조절 효과가 혈관 조직의 종류에 따라 결정된다는 것을 보여준다.최근 태반의 혈관신생에 네트린이 관여되어 태아의 생존에 중요한 역할을 하고 있다.이 발견은 태반의 혈관 질환의 향후 치료에 시사하는 바가 있다.[19][22]

성인의 경우 그트린이 줄기세포 이동과 염증 규제에 관여해 왔다.네트린 1호는 체내 염증 부위로 백혈구가 이동하는 것을 억제하는 것으로 밝혀졌다.이것은 네트린의 상향 조절이 과도한 염증으로부터 손상된 조직을 보호한다는 증거를 제공한다.또한 성인의 신경 조제세포와 성인의 척수 조제세포가 척추로 이동하는 것은 네트린 1에 의존한다.이러한 줄기세포의 억제나 흡인력을 제어하는 메커니즘에 대해서는 거의 알려져 있지 않다.[19][23]

암 규제 및 질병 표시자

각종 인간암에서는 네트린이 과하게 발현되는 것으로 나타났다.또한 이 과정에서 특정 수용체가 하향 조절되는 것으로 나타났다.그물린 수용체 DCC와 UNC5H는 세포독성 조절에 책임이 있다.넷린 1의 부재는 사멸의 원인이 되는 반면, 넷린 1의 존재는 사멸의 경로의 억제로 이어진다.이 길은 독특하고 통제된 세포 사망으로 이어지는 미토콘드리아와 죽음의 수용체 경로와는 독립적이다.이것은 인간 대장 상피에서 관찰되었는데, 이 상피에서는 더 높은 수준의 자연 세포 사망이 그물린-1의 더 작은 경사와 상관관계가 있다.이것은 네트린의 역할을 조직의 죽음과 성장으로 연결시켰다.종양 억제기 p53은 netrin-1의 발현을 담당하는데, 이는 netrin이 p53이 세포 주기를 조절하는 통로일 수 있음을 암시한다.넷트린이 세포사멸 규제에 큰 영향을 미치기 때문에, 넷트린을 암호화하는 유전자는 유전자로 간주된다.[24]

네트린-1이 종양에서 상향 조절된 것으로 밝혀졌기 때문에, 최근 연구에서는 네트린-1을 인체 내 암 발병을 위한 바이오마커로 식별하려고 시도하고 있다.신장, 간, 전립선, 뇌수막종, 뇌하수체선종, 교모세포종, 유방암에 양성인 환자의 혈장에서 정상치 이상에서 그트린이 발견될 수 있는 것으로 나타났다.[25]Netrin-3는 특히 Neublastoma(소아 종양)와 나쁜 환자 예후와 상관관계가 있는 작은 세포 폐암(SCLC)으로 표현되는 것으로 보인다.[26]

네트린에 대한 지속적인 연구

네트린 분자 계열에 대해서는 아직도 풀리지 않은 의문들이 많다.UNC-5의 척추동물이 화학반응에서 어떤 역할을 하는지는 아직 불확실하다.발달 중 네트린의 발현에 대해서는 많이 알려져 있지만, 후기 뇌의 발달에 있어서 그 규제에 대해서는 아직 거의 알려져 있지 않다.네트린 녹아웃 생쥐는 축방향 안내에서 네트린의 많은 역할에 대해 배울 것이 많다는 것을 보여준다.[27]

현재의 또 다른 중요한 연구 라인은 암, 심근경색, 알츠하이머병을 포함한 다양한 질병의 치료제로서 넷트린을 목표로 하고 있다.신경블라스토마에 시달리는 조류와 생쥐 모델 유기체에서 악성 종양의 네트린-1 자분비 고리를 방해하면 세포가 사망한다.[28]이것은 미래의 실험에서 비롯되는 가능한 대체 치료로 이어질 수 있다.망린-1의 하향규제와 관련된 유사한 치료법도 전이성 유방암과 대장암에 대해 조사되고 있다.[29]최근의 연구들은 또한 netrin이 NO 가스를 방출함으로써 심장 보호 역할에 관여한다는 것을 시사한다.생쥐에서 네트린은 알츠하이머병에서 아밀로이드 플라크를 담당하는 (Aβ)펩타이드의 조절과도 연관되어 있다.[30]

참고 항목

참조

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