네트린수용체DCC

Netrin receptor DCC
DCC
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스DCC, DCC netrin 1 수용체, CRC18, CRR1, IGDCC1, MRMV1, NTN1R1, HGPS2
외부 IDOMIM : 120470 MGI : 94869 HomoloGene : 21081 GenCard : DCC
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

1630

13176

앙상블

ENSG00000187323

ENSMUSG000060534

유니프로트

P43146

P70211

RefSeq(mRNA)

NM_005215

NM_007831

RefSeq(단백질)

NP_005206

NP_031857

장소(UCSC)Chr 18: 52.34 ~53.54 MbChr 18: 71.39 ~72.48 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

DCC라고도 알려진 Netrin 수용체 DCC는 DCC [5]유전자에 의해 인간에게 암호화되는 단백질이다.DCC는 오랫동안 대장암에 관여해 왔으며 이전 이름은 대장암에서 [6]삭제되었다.Netrin 수용체 DCC는 단일 막 통과 수용체이다.

DCC는 1990년 [7]대장암 연구에서 처음 발견된 이후 상당한 양의 연구의 초점이 되어 왔다.DCC는 수년간 종양억제유전자로서 논란이 됐으며, 넷린-1에 [8]반응하는 축삭유도수용체로 잘 알려져 있다.

최근 DCC는 의존성 수용체로 특징지어졌으며, 후생적으로 종종 [9]침묵하는 리간드 의존성 억제제일 수 있기 때문에 DCC가 종양 억제제 유전자로 입후보하는 것에 대한 관심을 되살린 많은 가설이 제시되었다.

배경

대장 종양에 대한 초기 연구는 18q 염색체의 유전자 결손이 대장암의 매우 높은 비율에서 발생한다는 것을 발견했다.DCC는 초기에 그 지역에서 복제되었고 추정 종양 억제 유전자로 제시되었지만,[7] 당시에는 그 기능에 대해 알려진 것이 없었다.DCC 유전자는 대부분의 다른 종양 억제 유전자에서 발견된 유전적 변화를 조사했지만 체세포 돌연변이의 빈도는 상대적으로 낮은 것으로 밝혀졌다.몇 년 후 DCC는 축삭 발육에 대한 [10]넷린-1의 영향을 매개하는 트랜스막 수용체 단백질을 코드하는 것으로 나타났다.

단백질 제품이 확인된 직후 DCC 녹아웃 마우스가 생성되었다.신경계−/− 발달 부족으로 DCC 돌연변이가 급속히 치명적이기 때문에 DCC+/− 생쥐를 대상으로 2년에 걸쳐 종양 발달이 증가했는지 평가했으나 종양 소인 증가는 [11]검출되지 않았다.

DCC 헤테로 접합체에서의 암 소인 부재와 세포 주기 제어, 낮은 체세포 돌연변이율과 거의 관련이 없는 것으로 보이는 DCC의 특정 기능의 발견은 DCC의 추정 종양 억제 상태에 대한 상당히 실망스러운 증거였다.이것은 한 연구가 세포사 [12]조절에 DCC를 포함하기 전까지 축삭 유도에서 DCC의 역할로 한동안 초점을 이동시켰다.18q 염색체 결손은 다른 유전자와만 관련이 있는 것으로 분해되지 않았기 때문에 DCC는 후보로 빠르게 재승인되었다.DCC 시그널링 메커니즘에 대한 최근 연구와 DCC 수정에 대한 체외 연구는 DCC의 종양 억제제 위치를 굳혔고 축삭 유도 분자 및 종양 억제제로서 DCCs 발산 기능을 단일 개념으로 통합하기 시작했다.

구조.

DCC 유전자는 18q21.3에 위치하고 있으며 총 57개의 가능한 엑손과 43개의 가능한 인트론을 가지고 있다.이것은 이론적으로 13개의 정확하게 잘린,[13] 추정적으로 좋은 단백질을 낳는다.전형적인 DCC 단백질은 하나의 신호 펩타이드 모티브와 다중 면역 글로불린 유사 도메인, 트랜스막 도메인 및 여러 피브로넥틴 타입 3 [14]도메인을 포함한 11개의 도메인을 가진다.

DCC는 넷린-1과 헤파린 모두에 세포외 결합 부위를 가지고 있다.황산 헤파린은 축삭 [15][16]유도 보조 인자의 한 종류로서 신경 성장 중에 존재하는 것으로 여겨진다.세포 내 DCC는 Asp 1290에 [12]카스파아제-3 단백질 분해 부위가 있는 것으로 나타났다.

넷린-1 수용체 중 두 가지인 DCC와 네오게닌은 최근 티로신 인산화 부위(DCC의 Y1420)를 가진 것으로 나타났으며 [17]넷린-1에 대한 반응을 조절하는 데 있어 Src 계열 키나아제들과 상호작용할 가능성이 있다.

의존성 수용체로서의 DCC

역사적으로 세포 수용체는 그들의 배위자에 결합되었을 때 활성화되는 것으로 생각되어 왔고, 배위자가 존재하지 않을 때 상대적으로 활성화되지 않는다.이 개념적 틀에 맞지 않는 수용체가 다수 발견되었으며 DCC도 그 중 하나입니다.이 수용체들은 리간드 결합과 결합으로 모두 활성화되지만, 리간드 결합이 있을 때 전달되는 신호는 리간드 결합 시 전달되는 신호는 다르다.일반적으로 결합 경로가 아포토시스이기 때문에 이러한 유형의 수용체는 의존성 수용체로 알려져 있으며, 이는 세포 생존이 배위자의 존재에 달려있다는 것을 의미한다.또한NTR p75, 안드로겐 수용체, RET, 여러 인테그린 및 패치를 포함한 다른 수용체들도 이러한 기능 프로파일을 보인다.

최초로 발견된 의존성 수용체 쌍은 아니지만 DCC와 넷린-1은 의존성 수용체 시스템의 자주 인용되는 예이다.DCC가 막에 존재하고 넷린-1에 결합하면 증식과 세포 이동을 초래할 수 있는 신호가 전달된다.netrin-1이 없을 경우 DCC 시그널링은 아포토시스를 유도하는 것으로 나타났다.DCC가 존재하지 않는 경우에만 다운스트림시그널링이 존재하지 않습니다따라서 의존성 수용체에는 On(리간드 결합, 이동 및 증식), Off(리간드 비결합, 아포토시스 유도) 및 부재(신호 [18]부족)의 세 가지 가능한 신호 상태가 있습니다.

발달 및 신경학적 역할

상세 정보:액손 유도

DCC의 교련 축삭의 발육에 대한 역할은 아마도 DCC의 가장 좋은 특징일 것이다.발달하는 척수에서 배후에 위치한 교련뉴런은 복측 중앙선 구조인 바닥판에 의존하는 메커니즘을 사용하여 축삭을 복측으로 확장한다.바닥판으로부터 네트린-1의 구배를 생성해 신장 축삭의 배향을 가능하게 하고, 뇌와 척추의 배측축의 발달을 촉진한다.축삭 표면에는 축삭을 중간선으로 밀어내거나 끌어당기는 다양한 수용체가 존재한다.막 DCC가 네트린-1에 의해 자극되면 축삭의 중간선 [19]진행을 촉진한다.

축삭이 중간선을 지나도록 유도하는 데에도 몇 가지 다른 분자가 관여합니다.슬릿 단백질은 네트린과 반대로 반발 기능을 가지며, 막 통과 단백질 로보에 의해 매개된다.넷린/DCC 시그널링에 의해 중간선에 흡착되는 축삭 성장 원추체가 최종적으로 바닥판을 가로지른다.이 경우 넷린에 대한 반응성이 떨어지고 슬릿/로보 시그널링에 의해 거부됩니다.이는 DCC-Robo 복합체의 형성에 의해 달성되며, 이는 슬릿/로보 [20]신호를 허용하면서 매력적인 넷린/DCC 신호를 억제합니다.네트린은 또한 UNC-5 패밀리라는 다른 수용체도 가지고 있다.UNC5 수용체는 넷린 결합에 대한 거부반응을 보이며 슬릿/로보 시스템과 유사한 영향을 미친다.

netrin-1에 대한 세포내 시그널링 반응은 신경생물학 연구에서도 아직 잘 알려져 있지 않다.여러 src 패밀리 키나아제 및 소규모 GTPases의 관여와 같이 여러 인산화 이벤트가 확립되었지만, 사건의 순서는 아직 결정되지 않았다.DCC는 축삭의 성장[21] 및 아포토시스 [22]시그널링을 위해 지질 뗏목에도 도입되어야 한다.

DCC는 발달적으로 조절되며, 성인 조직에서 발견되는 것보다 더 높은 수준으로 신체의 대부분의 태아 조직에 존재한다.DCC와 넷린은 특히 췌장으로의 신경능 세포의 이차 이동과 내장 구조의 발달에 관여하는 것으로 밝혀졌으며, 태아 [23]성장 동안 다른 영역에 필수적인 것으로 입증될 수 있다.

암에서의 역할

진행성 대장암에서 발생하는 가장 빈번한 유전적 이상 중 하나는 영역 18q21에서 DCC의 헤테로 접합성(LOH) 상실이다.

netrin-1 수용체의 DCC는 현재 일부에 의해 조건부 종양 억제 유전자로 믿어지고 있으며, 이는 netrin-1이 없을 때 일반적으로 세포 성장을 방해한다는 것을 의미한다.DCC 제거는 종양 형성의 중요한 유전적 변화가 아니라 현존하는 종양 성장을 촉진할 수 있는 많은 변화 중 하나로 여겨진다.암세포 이동에서 DCC의 가능한 역할은 특징지어지는 과정에 있다.

최근의 결과는 DCC가 여러 암의 생물학에 관여할 가능성이 매우 높지만, DCC의 관여 정도와 그 작용에 대한 자세한 내용은 여전히 연구되고 있다.

종양 억제 및 아포토시스의 정상 기능

넷린-1에 결합하지 않을 때 DCC의 세포내 도메인이 카스파아제에 의해 절단되어 카스파아제-9의존성 경로에서 아포토시스를 유도한다.이 도메인은 알려진 caspase 모집 모티브 또는 사망 시퀀스 도메인과 일치하지 않지만, apoptosis를 시작하는 데 필요합니다.도메인이 카스파제-9 및 카스파제-3를 모집하고 활성화하는 발판 역할을 한다는 이론이 있다.이 DCC 아포토시스 경로는 미토콘드리아 아포토시스 경로 또는 사망 수용체/카스파아제-8 [24]경로에 의존하지 않는다.배위자가 없을 때 DCC는 캐스파아제-9(아마도 미확인 어댑터 단백질을 통해)와 상호작용하여 캐스파아제 활성화 복합체의 조립을 촉진한다.이는 카스파아제-9를 통해 카스파아제-3의 활성화를 유발하고 아포토솜이나 시토크롬c의 방출을 형성하지 않고 아포토시스를 개시한다.이는 DCC가 카스파아제 활성화를 위한 새로운 경로를 조절하고, 아포토솜에 [9]의존하지 않는 경로임을 의미한다.

이것을 생물학적 시스템 맥락에 넣기 위해서는 약간의 생리학이 필요하다.위장관에서는 상피세포가 증식하여 빠르게 죽는다.이 세포들의 분열은 융모 기저부에서 일어나며, 세포들은 이후 분열에 의해 위로 밀어 올려져 세포사멸로 들어가고 내강으로 흘러갑니다.Netrin-1은 융모 바닥에서 생성되므로 선단부에 가장 약한 Netrin의 구배가 존재한다.정상적인 생리학에서는 상피세포가 융모 끝에 도달할 때까지 Netrin-1의 존재는 DCC 매개 세포사멸을 억제하고, 여기서 결합되지 않은 DCC가 세포사멸을 일으킨다.암 상태에서는 DCC의 부재는 세포에 영향을 미치는 구배를 방해하고, 세포는 계속 생존할 가능성이 높아진다.

종양 억제제로서의 DCC의 역할은 의존성 수용체 특성과 관련이 있다.DCC는 netrin-1이 결합되어 있지 않을 때 상피세포에 세포사를 유도한다.이 아포토시스 기구는 DCC의 헤테로 접합성 손실 외에도 넷린-1의 과잉 발현에 의해 악성 과정에서도 회피할 수 있다.

종양유전자로서

DCC는 조건부 종양 유전자뿐만 아니라 조건부 종양 억제 유전자로 간주될 수 있다.DCC가 존재하며 넷린에 의해 활성화되지 않으면 프로아포토시스이며 종양 형성을 억제한다.DCC가 존재하여 네트린이 활성화되면 세포 생존을 촉진하여 온단백질 역할을 한다.Netrin 활성화 DCC는 CDC42-RAC1 및 MAPK1/3 경로를 활성화하는 것으로 알려져 있으며, 둘 다 암에서 활성화되고 종양 [9]발달을 촉진한다.

삭제 메커니즘

원래 대장암 형성에는 두 가지 주요 경로가 있다고 믿었다.첫 번째는 선종에서 암으로 진행되는 선종과 관련된 것으로 생각되는 염색체 불안정 경로로, 염색체 5q, 17p 및 18q에서 헤테로 접합성(LOH) 상실이 특징이다.두 번째 경로는 단순한 DNA 배열의 연속 반복 횟수가 증가하거나 감소하는 것이 특징인 마이크로 위성 불안정 경로로 여겨졌다.이러한 불안정성은 DNA 불일치 복구와 관련된 유전자 및 놀랍게도 성장인자 베타 형질을 변형시키는 유전자를 포함한 일부 특정 돌연변이와 관련이 있다.최근 대장암 분야에서는 암 형성이 훨씬 복잡하다는 것을 인정했지만 암 관련 유전자는 여전히 염색체나 마이크로위성 불안정 [25]유전자로 분류되는 경향이 있다.

DCC는 염색체 불안정 범주에 속할 것이다.18q의 염색체 영역은 거의 20년 동안 일관된 LOH를 보여왔다.원발성 대장암의 약 70%가 이 부위에서 LOH를 나타내며,[25] 초기암과 진행암을 비교할 때 비율이 증가한다.진행성 암에서 DCC 손실의 증가는 DCC 손실이 종양 형성보다 종양 진행에 더 중요하다는 것을 나타낼 수 있다.그러나 영역 18q는 DCC만의 위치가 아니며, 18q LOH가 DCC 또는 인근 지역의 다른 종양 억제제 후보에게 기인하는지 여부를 보고할 때 많은 연구가 충돌한다.많은 리뷰는 DCC의 상충되는 정보 이력 때문에 더 많은 연구가 필요하다고 언급하며 DCC에 대한 언급을 거부한다.

18번 염색체의 LOH는 집단으로 발생하는 경향이 있다.하나의 주요 클러스터는 DCC의 위치와 일치하는 18q21에 있습니다.이 클러스터는 마커 D18S51을 포함하고 측면에는 D18S1109 및 D18S68 loci가 있습니다.이 세그먼트는 7.64cM에 걸쳐 있으며, 이는 DNA의 비교적 큰 부분으로 하나 이상의 종양 억제 [26]유전자를 쉽게 포함할 수 있다.

1997년에 DCC 발현과 18q21 LOH 사이에 유의한 차이가 검출되었습니다.연구에 따르면 LOH나 MSI로 설명할 수 있는 것보다 더 많은 종양이 DCC 발현을 감소시켰으며, 이는 다른 메커니즘이 [27]작용하고 있음을 나타낸다.이 관찰은 후생유전학적 분석이 수행되었을 때 설명되었을 것이다.

후생유전학

대장암에서 DCC의 손실은 주로 염색체 불안정성에 의해 발생하며, 소수의 사람들만이 후생성 소음화를 수반한다.

프로모터 과메틸화에 의한 DCC의 후생성 소음은 다른 암 유형에서 중요한 인자로 나타났다.두경부 편평상피암에서 종양 검체의 77.3%가 DCC 프로모터 과메틸화를 나타냈지만, 비암성 타액 [28]검체는 0.8%였다.유방암, 급성 림프아구성 백혈병 등에서도 비슷한 결과가 나타났다.

약제유전학에서 사용

DCC는 일부 연구에서 말기 대장암에 대한 유용한 예후 지표로 발견되었지만 다른 연구에서는 도움이 되지 않습니다.현재 미국임상종양학회는 분류 데이터가 불충분하기 때문에 DCC를 지표로 사용하는 것을 권장하지 않는다.

최근 24개 이상의 18q LOH 생존 연구를 검토한 결과, 데이터 세트 사이에 상당한 양의 불일치가 있는 것으로 결론났다.그들은 18q의 상실이 나쁜 예후를 나타내는 지표로 남아있으며 DCC 상태는 특정 치료 [29]체계에서 혜택을 받을 수 있는 환자 그룹을 정의할 수 있는 잠재력을 가지고 있다고 결론지었다.

전이

염색체 18q21의 헤테로 접합성 손실률 증가는 DCC가 양성 선종의 악성 [30]암으로의 진행에 관여할 수 있다는 것을 오랫동안 시사해 왔다.DCC는 최근 실험 환경에서 전이를 억제하는 것으로 밝혀졌지만, 이에 대한 메커니즘은 아직 [31]제안되지 않았다.

약리학

이 연결점에서 DCC는 의약품 대상이 아닙니다.DCC는 암에서 과압되지 않고 몸 전체에 존재하기 때문에 대부분의 암 약물의 좋은 표적으로 여겨지지 않는다.

DCC는 몸의 대부분에서 매우 낮은 수준으로 발현되지만 뇌의 많은 부분, 특히 도파민 뉴런에서 더 높은 수준으로 발현됩니다.최근 암페타민의 감작성 처리 요법은 뉴런 세포체에서 DCC 및 UNC-5 발현 수준을 현저하게 증가시키는 것으로 나타났다.이는 네트린-1 수용체가 암페타민과 같은 자극성 약물에 대한 노출의 지속적인 영향에 관여하고 있으며 약물 [32]내성 분야에서 치료적 가치가 있을 수 있음을 나타낼 수 있다.

상호 작용

대장암에서 삭제된 경우 다음 항목과 상호 작용하는 것으로 나타났습니다.

역사

DCC의 암에서의 생물학적 역할은 오랫동안 논란의 여지가 있는 역사를 가지고 있다.DCC는 수년간 연구되어 왔지만, 수집된 데이터의 상당 부분이 모순되고 있으며, 대부분의 초점은 기초의 명확한 파악에 맞춰져 있다.

진행된 대장암에서 발생하는 유전적 이상이 처음 확인되었을 때, 가장 빈번한 사건 중 하나는 18q21 부위의 이형 접합성(LOH) 상실인 것으로 밝혀졌다.이 영역에서 최초로 배열된 유전자 중 하나는 DCC였고, 그 후 종양 억제제 활성에 대해 분석되었다.그러나 체세포 DCC 돌연변이의 부족으로 인해 인근 SMAD2 및 SMAD4 유전자가 18q21 LOH의 원인으로 생각되었다.DCC 헤테로 접합자가 APC 돌연변이를 가진 생쥐와 교차하더라도 암 발생률이 증가하지 않았다는 사실은 이러한 관점을 확고히 했다.DCC가 축삭유도에 관여하는 넷린-1의 수용체라는 발견은 처음에 암의 DCC에서 멀어졌다.DCC는 전이암에 [19]직접적인 영향을 미치는 세포 운동성을 유도하는 데 관여할 수 있다는 것이 나중에 밝혀졌다.

종양 억제 유전자로서의 DCC에 대한 최초의 직접적인 증거는 1995년에 발표되었다.연구자들은 불멸화 세포주에 DCC를 첨가하는 것이 오히려 [40]종양유전성을 억제한다는 것을 발견했다.그러나 이러한 억압을 위한 메커니즘은 명확하지 않았고, 그것을 제안하는데 몇 년이 걸렸다.

DCC가 발견된 지 거의 10년 후 DCC가 아포토시스에 관여한다는 연구 결과가 발표되었습니다.저자들은 DCC의 상실을 연구하는 대신 DCC에 감염된 인간 배아 신장 세포를 조사했다.그들은 DCC 발현에 대응하는 아포토시스의 증가를 발견했는데, 이는 netrin-1이 공감염되거나 단순히 [12]배지에 첨가되었을 때 완전히 제거되었다.

DCC 아포토시스도 넷린-1 과발현에 의해 극복될 수 있다는 것이 이해되었을 때, 대장암은 넷린-1 과발현에 대해 평가되었고, 이들 암의 작지만 유의한 비율은 [24]분자를 크게 과발현하는 것으로 확인되었다.

레퍼런스

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