이듀로니다아제

Iduronidase
이듀로니다아제α-L-
식별자
기호.IDUA
NCBI유전자3425
HGNC5391
옴252800
참조NM_000203
유니프로트P35475
기타 데이터
EC 번호3.2.1.76
궤적제4장 페이지 16.3
라로니다아제
임상 데이터
상호알두라짐
기타 이름α-L-Idosiduronase, Laronidase(유전자재조합)(JAN)(JAN)
AHFS/Drugs.com모노그래프
라이선스 데이터
임신
카테고리
루트
행정부.		정맥주사(IV)
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • UK: POM (처방만)
  • 다음과 같습니다US. §만의
  • 일반 : ( (처방만)
식별자
CAS 번호
드러그뱅크
유니
케그
첸블
화학 및 물리 데이터
공식C3567H5645N921O1261P4S12
몰 질량82117.20 g/140−1

알두라지메로 판매되는 이듀로니다아제(EC 3.2.1.76, L-iduronidase, α-L-iduronidase, laronidase)[3][4][5]는 글리코사미노글리칸 알파-L-iduronohydrolase라는 계통명을 가진 효소이다.이 효소는 황산피부의 [6]불황 알파-L-이듀로노시드 결합의 가수분해를 촉매한다.

그것은 세포의 리소좀에서 발견되는 당단백질 효소이다.그것은 데마탄 황산염과 헤파란 황산염과 같은 글리코사미노글리칸의 변성에 관여한다.효소는 이들 분자의 말단 α-L-이두론산 잔류물을 가수분해하여 분해함으로써 작용한다.그 단백질은 약 83킬로달톤의 [6]질량을 가진 것으로 보고되었다.

병리학

IDUA 단백질의 결핍은 무코다당류(MPs)와 관련되어 있다.리소좀 저장병의 일종인 MPS는 I형부터 VII형까지이다.1형은 헐러 증후군, 1형은 쉐이 증후군으로 알려져 있는데, 이것은 헐러 증후군에 비해 예후가 더 가볍습니다.이 증후군에서는 글리코사미노글리칸이 리소좀에 축적되어 신체의 많은 다른 조직에 상당한 질병을 일으킨다.IDUA 돌연변이는 상염색체 열성 [7]방식으로 유전되는 MPS 1 표현형을 초래한다.알파-L-이듀로니다아제 결함으로 식세포, 내피, 평활근 세포, 뉴런 및 섬유아세포 내에 헤파란과 피부 황산염이 축적된다.전자현미경 검사에서 이 구조들은 Zebra body라고 불리는 적층구조로 나타난다.

이 효소 결핍증은 태아 진단이 가능합니다.

알두라짐

일반

Aldurazyme은 dermantan sulfate와 heparin sulfate의 α-L-이듀론산 잔기를 가수분해하는 효소 이듀로니다제의 상용화된 변종 명칭이다.재조합 DNA 기술로 중국산 햄스터 난소에서 생산된 알두라지메는 바이오마린 제약 주식회사(사노피의 자회사)가 제조, 유통하는 식품이다.알두라짐은 느린 정맥주사로 투여된다.이 재조합 효소는 길이 628개의 아미노산이며, 6개의 N-연결 올리고당 변형 부위와 2개의 올리고당 사슬이 만노당으로 [6]종단된다.

의료용

Aldurazyme은 미국에서 Hurler 및 Hurler-Schie형 무코다당증 I(MPs I) 환자 및 Scheie형 무코다당증([8]Scheie형) 환자 중 중간에서 심각한 증상을 가진 사람에게 투여된다.

알두라자임은 EU에서 무코다당증 I(MPs I;α-L-이두로니다아제 결핍증)의 확진판정을 받은 환자의 장기 효소 치환 치료를 위해 해당 [9]질환의 비신경학적 징후를 치료하기 위해 제시된다.

Aldurazyme은 2003년 [10][11][8][9]미국과 유럽연합에서 의료용으로 승인되었다.

임상 전 작업

인간 임상 연구를 위한 투여는 개의 MPS I [12]연구에 기초했다.

임상시험

약물의 매주 정맥 내 투여의 약리학적, 효능 및 안전성을 확인하기 위해 세 가지 임상시험을 수행했다.이러한 연구에는 단계 I 개방 라벨 연구, 단계 III 무작위화, 이중 블라인드, 위약 대조 연구 및 단계 III 개방 라벨 확장 연구가 포함되었다.Phase II Young Pediatory 연구도 [12]수행되었습니다.

임상시험과 시판 후 안전성 데이터에 따르면 알두라짐의 가장 일반적인 부작용은 알레르기 [12]반응이다.알레르기 반응과 호흡곤란을 예방하기 위해 알두라자임의 패킷 삽입물은 환자에게 주입 [12]전에 항히스타민제를 투여할 것을 제안한다.알레르기 반응은 환자의 약 1%에서 발생합니다.호흡곤란 위험이 높은 환자에게 아나필락시 [12]반응을 다루는 설비를 갖춘 시설에서 주입하는 것이 좋습니다.(고위험인자에는 수면무호흡증, 호흡기장애, 호흡기질환, 알두라지메에 대한 알레르기 반응 경험 등이 있습니다.심각한 알레르기 반응 이력이 있는 환자의 경우 약물의 재투여 여부에 대해 위해성-유익성을 저울질해야 한다.)[12]2002년 메모에서, FDA의 보건 및 인간 서비스부의 Melanie Hartsough, Ph.D. DTP는 "제품의 집적은 면역 반응을 강화시킬 수 있고, 특히 치료에 대한 반응을 제한할 수 있는 항체를 중화시킬 수 있는 반면, 고도로 탈구된 제품은 면역 내성을 유도할 수 있습니다."라고 말했다.이 특정 메모의 대부분은 공개되지 않았고 이 우려가 이 [13]약물에 대한 알레르기 반응의 높은 비율과 관련이 있는지는 불분명하지만, 그녀는 계속해서 생산 공정의 관련 측면에 대한 추가적인 정당성을 요구한 것으로 보인다.

또한 사용하기 전에 환자에게 해열제를 투여할 것을 권장합니다.Aldurazyme의 웹사이트에 따르면, 6세 이상의 환자들을 대상으로 한 26주간의 위약 대조 임상 시험에서 관찰된 가장 일반적인 부작용은 홍조, 발열, 두통, 발진이다.비교적 소규모 임상 연구에서 홍조는 환자의 23% 또는 5명에게서 나타났다.이 재판은 연장되었다.그 연장선상에서,[12] 일부 환자에게서 복통과 주입 부위 반응이 발생했음을 알 수 있었다.

웹사이트는 또한 52주 개방 라벨 비통제 임상시험에서 6세 미만 아동의 가장 일반적인 심각한 반응은 "중추염 매체(20%), ALDURAZYME 주입에 필요한 중심 정맥 캐더레이션(15%)이었다.6세 이하 환자에서 가장 일반적으로 보고된 부작용은 35%(20명 중 7명)의 환자에게 보고된 주입 반응이었으며, 여기에는 발열증(30%), 오한(20%), 혈압 상승(10%), 빈맥(10%), 산소 포화도 감소(10%)가 포함되었다.환자의 5% 이상에서 발생하는 기타 일반적으로 보고된 주입 반응은 창백함, 떨림, 호흡곤란, 쌕쌕거림, 삐걱거림(폐), 가려움증, [12]가려움증, 가려움증

4단계 임상시험은 현재 알두라짐이 모유를 통과하는지 여부와 수유 [14]중인 영아에게 어떤 영향을 미치는지 조사하기 위해 참가자를 모집하고[when?] 있다.[needs update]

규정

알두라자임은 미국 식품의약국에 의해 MPS I의 치료제로 시판된 최초의 약이었다.그것은 2003년 4월에 승인되었다.유럽 연합에서의 판매 허가는 2003년 6월에 유럽 위원회에 의해 승인되었습니다.Aldurazyme은 고아의약품 독점 기간이 만료되었지만 미국과 유럽연합 모두에서 고아의약품 지위를 누리고 있다. (FDA 또는 유사한 유럽기구가 같은 목록에 있는 사용을 위해 다른 회사에 의해 제안된 동일한 약을 미국에서 승인하는 것을 막는 고아의약품 독점성은 오직 7년 동안만 지속된다.)(및 10년)Aldurazyme은 1997년 [15][16][17]9월 24일 무코다당증-I 환자의 치료를 위한 고아 지정을 받았다.

2014년 현재 Aldurazyme은 GMP(Good Manufacturing Practices)를 사용하여 생산하도록 의무화되었으며, Biomarin에 의해 생산된 다른 여러 재조합 효소 제품과 함께 캘리포니아 노바토에 위치한 생산 시설에서 제조되었습니다.패키징과 바이알링은 모두 청부업자에 의해 수행되었습니다.모든 공급업체 및 계약업체는 GMP를 따라야 하며, BioMarin과 함께 검사 및 검토 대상입니다.바이오마린의 시설은 FDA와 유럽위원회의 [18]승인을 받았다.

사업화 계획

Aldurazyme은 캘리포니아의 BioMarin에 의해 제조된다.Genzyme에 의해 미국, 유럽연합, 그리고 전 세계에 [15]상용화 및 유통되고 있습니다.Aldurazyme에 대한 특허는 1999년 11월 12일 BioMarin에 의해 출원되었다.US6426208 B1, "환원제α-L-이듀로니다아제, 그 제조 및 정제방법 및 그 [19]결핍에 의한 질환의 치료방법"

Aldurazyme은 2014년 순이익 7억3840만 달러 중 순이익 1억560만 달러, 2013년 5억3840만 달러 중 8360만 달러, 2012년 4억9650만 달러 중 8220만 달러를 달성하여 BioMarin은 Naglazyme과 Kuvan에 이어 [18]세 번째로 수익성이 높은 제품이다.2011년 Aldurazyme은 순매출액 4억3760만달러 중 8,280만달러의 순매출액을 냈고, 2010년에는 3억6970만달러 [20]중 7,120만달러의 순매출액을 올렸다.Aldurazyme은 2009년에 [16][21]Biomarin의 제품 수입 2억5190만달러 중 총 3억1570만달러의 수익 중 7,020만달러의 수익을 올렸습니다.

BioMarin은 2014년 미국 증권거래위원회 Form 10-K에서 자사의 비즈니스 전략을 다음과 같이 설명했습니다.

BioMarin Pharmacical Inc.(BioMarin, 우리, 우리 또는 우리)는 심각한 질병 및 의료 상태를 위한 혁신적인 의약품을 개발 및 상용화하고 있습니다.델은, 중대한 미충족 의학적 요구를 나타내며, 생물학을 충분히 이해하고, 최초로 시장에 투입하거나, 기존의 제품보다 큰 메리트를 제공할 수 있는 제품 후보를 선정합니다.

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이 비즈니스 모델에 따르면 바이오마린이 왜 MPS I과 같은 질병을 치료 대상으로 삼았는지 쉽게 이해할 수 있습니다.이것은 기술한 바와 같이 명확한 메커니즘을 가진 고립된 상태입니다.또한 Aldurazyme이 개발되기 전에는 MPS I을 치료할 수 있는 약이 없었기 때문에 BioMarin은 새로운 의약품으로 첫 시판될 수 있었습니다.Aldurazyme이 출시된 이후, MPS를 치료하기 위한 약물이 하나 더 출시되었습니다. Elaprase는 MPS II에 대한 치료제입니다.

2016년 Aldurazyme의 환자당 평균 비용은 355,[23]816달러였다.

바이오마린과 Genzyme의 협업

BioMarin/Genzyme은 Aldurazyme에 대한 지적 권리를 공동으로 소유하고 연구개발에 협력하는 50/50 유한책임회사입니다.바이오마린은 Aldurazyme의 생산을 담당하고 있다.완제품을 사노피의 완전 자회사인 겐자메에 판매하고 있다.Genzyme은 BioMarin에 전 세계 순제품 판매에 대해 분기별로 39.5~50%의 로열티를 지불하고 있습니다.이 로열티의 일부는 제품 이전 로열티로 간주됩니다.즉, Aldurazyme이 판매되지 않을 경우 BioMarin은 제품 이전 로열티만 보유할 뿐 더 이상의 로열티는 받지 않습니다.Genzyme은 불량품일 경우에만 Aldurazyme [18]제품에 대해 환불됩니다.

레퍼런스

  1. ^ a b "Laronidase (Aldurazyme) Use During Pregnancy". Drugs.com. 11 December 2019. Retrieved 14 April 2020.
  2. ^ "Aldurazyme 100 U/ml concentrate for solution for infusion - Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc). 2 January 2019. Retrieved 14 April 2020.
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  10. ^ "Laronidase Product Approval Information - Licensing Action". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 30 September 2016. Archived from the original on 18 January 2017. Retrieved 14 April 2020.
  11. ^ "Aldurazyme: FDA-Approved Drugs". U.S. Food and Drug Administration (FDA). Retrieved 14 April 2020.
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  20. ^ 미국 증권거래위원회 양식 10-K.바이오마린 제약회사2012년 12월 31일에 종료된 회계연도의 경우.2015년 12월 6일에 액세스.
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  23. ^ Medical Pharmacy Trend Report (PDF) (Report) (7th ed.). Magellan Rx Management. 2016. p. 13. Archived from the original (PDF) on 30 January 2018.

추가 정보

외부 링크