녹아웃쥐

Knockout rat
녹아웃쥐

녹아웃 래트는 학술 및 의약품 연구에 사용되는 표적 돌연변이(유전자 포획)를 통해 하나의 유전자가 꺼진 유전자 조작 쥐입니다.녹아웃 래트는 인간의 질병을 모방할 수 있고 유전자 기능(기능 유전체학)을 연구하고 약물을 발견하고 개발하는 데 중요한 도구입니다.녹아웃 래트의 생산은 [1][2][3][4]2008년까지 경제적으로나 기술적으로 가능하지 않았다.

NIH(National Institutes of Health)의 자금 지원과 KORC(Knock Out Rat Consortium)의 회원들에 의해 달성된 기술은 녹아웃 래트를 만드는 비용 효율적인 방법으로 이어졌다.NIH가 Rat Genome Sequencing Project Consortium을 통해 1억 2천만 달러를 투자함으로써 인간 건강 연구를 위한 보다 다재다능한 도구로서 쥐를 개발하는 것의 중요성은 갈색 또는 노르웨이 쥐(Rattus norvegicus)[5]의 실험실 염기서열 초안을 도출함으로써 입증된다.2009년 아연 핑거 뉴클레아제 기술을 이용한 추가 개발로 표적 생식선 전달 [6]돌연변이를 가진 최초의 녹아웃 쥐가 탄생했다.아연 손가락 핵산가수분해효소 기술을 이용한 파킨슨병, 알츠하이머병, 고혈압, 당뇨병의 녹아웃랫드병 모델이 SAGE [7][8]연구소에 의해 상용화되고 있다.

연구 용도

쥐, 쥐, 인간은 약 1%의 유전자를[5][9][10] 제외한 모든 유전자를 공유하기 때문에 설치류는 인간의 유전자 기능을 연구하기 위한 좋은 모델 유기체이다.생쥐와 쥐는 모두 비교적 작고, 다루기 쉽고, 세대도 짧으며, 유전적으로 근친교배된다.쥐가 유용한 설치류 모델이고 그들의 유전자를 일상적으로 파괴하기 위한 기술이 개발되었지만, 쥐는 많은 환경에서 인간의 질병을 연구하고 모델링하기 위한 우수한 실험실 동물로 여겨진다.

쥐는 생리학적으로 쥐보다 인간과 더 유사하다.예를 들어, 쥐는 인간과 더 비슷한 심박수를 가지고 있는 반면, 쥐는 5배에서 10배 빠른 심박수를 가지고 있다.쥐가 인간의 심혈관 질환, 당뇨병, 관절염, 그리고 많은 자가면역, 신경학적, 행동적,[11] 중독적 장애에 대해서는 쥐보다 더 나은 모델이라고 널리 알려져 있다.또한, 쥐 모델은 잠재적인 치료용 화합물의 약역학 및 독성을 테스트하는 데 쥐 모델보다 우수합니다. 부분적으로는 쥐의 해독 효소의 수와 종류가 [12]인간과 매우 유사하기 때문입니다.그들의 큰 사이즈는 쥐를 기구에 의한 연구에 더 유용하게 만들고, 또한 채혈, 신경 전도, 수술 수행과 같은 조작을 용이하게 합니다.

유전자 조작 기술은 인간의 질병을 모델링하기 위해 일반적으로 사용되는 마우스에서 사용할 수 있습니다.발표된 녹아웃은 [13]쥐 유전자의 약 60%에 존재하지만, 대부분의 일반적인 인간 질환은 녹아웃 쥐 모델을 가지고 있지 않다.녹아웃 래트 모델은 생쥐에서 사용할 수 없는 새로운 유전자 교란을 가능하게 할 수 있는 생쥐의 대안이다.녹아웃 래트 모델은 기존 유전자 변환 마우스 모델도 보완할 수 있습니다.쥐와 쥐의 돌연변이를 비교하는 것은 설치류 특유의 포유동물 표현형과 일반적인 포유동물 표현형을 쉽게 구분할 수 있다.

생산상의 과제

쥐 모델은 심혈관 질환, 정신 질환, 신경 재생, 당뇨병, 이식, 자가 면역 장애, 암, 그리고 상처와 뼈 치유를 포함한 의학 연구의 많은 분야를 발전시키기 위해 사용되어 왔다.쥐 게놈 배열의 완성은 매우 중요한 정보를 제공하지만, 이러한 질병들이 유전자 기능과 어떻게 관련되는지는 특정 게놈 배열이 조작되는 녹아웃 쥐 모델을 만드는 효율적인 방법을 필요로 한다.유전자 트랩(레트로바이러스 기반 및 비레트로바이러스 기반), 유전자 녹아웃/노크인 및 조건부 돌연변이를 포함한 유전자 조작의 대부분의 기술은 배아줄기세포의 [14]배양과 조작에 의존합니다.쥐 배아줄기세포는 최근에야 분리되었고 유전자 변형에 대한 증거는 보고되지 않았다.따라서 생쥐에서 널리 사용되는 많은 유전자 조작 기술은 생쥐에서 가능하지 않다.

초기 방법

2007년 이동식 DNA 기술과 2009년 아연 손가락 핵산가수분해효소 기술이 상업적으로 개발되기 전까지 인간 질병의 쥐 모델을 만드는 데 사용될 수 있는 기술은 복제와 N-에틸-N-니트로소우레아(ENU)를 이용한 화학적 돌연변이 두 가지뿐이었다.이론적으로 체세포 핵이식(SCNT)에 의한 클로닝은 체세포를 돌연변이시켜 특정 돌연변이를 가진 쥐를 만들고 SCNT를 위해 이러한 세포를 사용하는 데 사용될 수 있지만, 이 접근방식은 녹아웃 쥐를 만드는 데 성공적으로 사용되지 않았다.이 전략의 문제 중 하나는 SCNT가 매우 비효율적이라는 것입니다.처음 공개된 시도는 성공률이 [15]1% 미만이었다.또는 ENU 돌연변이 유발은 생쥐에서도 사용할 수 있는 일반적인 랜덤 돌연변이 유발 유전자 녹아웃 전략이다.ENU 돌연변이 유발은 게놈에서 단일 염기 변화를 만들기 위해 화학 물질인 N-에틸-N-니트로소요소(ENU)를 사용하는 것을 포함한다.ENU는 에틸기를 DNA의 산소 또는 질소 라디칼로 전달하여 잘못된 페어링과 염기쌍 치환을 일으킨다.수컷 쥐에게 ENU를 주사하고 야생형 암컷과 교배해 돌연변이 자손을 낳는 것으로 돌연변이 동물을 만들 수 있다.ENU 돌연변이 유발은 200-700개의 [16]배우자마다 주어진 유전자에서 약 1개의 염기쌍이 변화하면서 높은 빈도의 무작위 돌연변이를 일으킨다.높은 돌연변이원성에도 불구하고 ENU의 물리적 침투는 제한되고 남성 한 명당 약 500개의 유전자만 변이되며, 전체 돌연변이 중 극소수만이 관찰 가능한 표현형을 가지고 있다.하나의 새로운 표현형을 생성하기 위해서는 일반적으로 하나의 동물에서 수천 개의 돌연변이가 생성되어야 한다.

ENU [17][18][19]기술의 최근 향상에도 불구하고, 특정 표현형을 담당하는 돌연변이를 매핑하는 것은 일반적으로 어렵고 시간이 많이 걸린다.중성 돌연변이는 광범위한 교배를 통해 원인 돌연변이와 분리되어야 한다.ENU와 복제 방법은 인간 질병의 새로운 모델을 만들기 위해 쥐의 유전자 녹아웃을 만들고 매핑하는 데 비효율적입니다.2007년까지 위스콘신 의과대학이 운영하는 지금까지 가장 큰 쥐 ENU 돌연변이 유발 프로젝트는 녹아웃 라인당 평균 $200,000의 비용으로 5년간 9개의 녹아웃 쥐 라인을 생산할 수 있었습니다.일부 기업이 아직 이 전략을 추진하고 있지만 위스콘신 의과대학은 모바일 DNA와 CompoZr ZFN 기술을 사용하는 보다 효율적이고 상업적인 방법으로 전환했습니다.

아연핑거 및 TAL 핵산가수분해효소 테크놀로지

아연 핑거뉴클라아제(ZFNs) 및 전사활성화제(TALENs)는 사용자 지정 위치에서 DNA에 이중 가닥 절단을 만들어 게놈의 표적 편집을 용이하게 하는 공학적 DNA 결합 단백질이다.이중 가닥 절단은 세포의 자연스러운 DNA 복구 과정, 즉 상동 재조합과 비상동 말단 결합을 자극한다는 점에서 부위 특이적 돌연변이 유발에 중요하다.세포가 이중 가닥 절단을 복구하기 위해 비상동 말단 결합 경로를 사용할 때, 복구의 고유한 부정확성은 종종 정확하게 표적 돌연변이를 생성한다.이것은 표적 유전자 [6][20]녹아웃을 가진 배아를 낳는다.이 기술은 표준 미세 주입 기술을 통해 4-6개월 내에 녹아웃 쥐를 만들 수 있습니다.이동 DNA 사용과 관련하여 ZFN- 및 TALEN 매개 유전자 녹아웃의 주요 장점은 특정 유전자를 녹아웃의 고유하고 특정한 타겟이 될 수 있다는 것이다.이와는 대조적으로, 모바일 DNA 기술을 사용하여 만들어진 녹아웃은 무작위이며, 따라서 관심 있는 유전자를 목표로 할 것 같지 않다.

모바일 DNA 테크놀로지

모바일 DNA(점핑 유전자) 기술은 녹아웃 래트 모델을 생산하기 위해 역트랜스포존과 트랜스포존을 사용한다.이 플랫폼 기술은 쥐를 포함한 포유동물 모델 유기체의 생식세포(배아세포 및 난모세포)에서 직접 무작위 돌연변이 발생을 허용함으로써 포유동물에서 성공적인 유전자 녹아웃 접근의 모든 기준을 충족합니다.이 기술을 이용하면 유전자가 완전히 안정적으로 파괴되고 고주파수로 녹아웃돼 게놈 전체에서 무작위로 파괴된다.돌연변이의 게놈 위치는 쉽게 매핑할 수 있으며 나중에 사용하기 위해 녹아웃 래트의 라이브러리를 만들 수 있습니다.랜덤 녹아웃 돌연변이가 생성되면 조직 고유의 방법으로 CRE 재조합효소를 발현하는 래트 라인과 녹아웃 라인을 배양함으로써 조건부 돌연변이와 같은 보다 정제된 돌연변이를 생성할 수 있다.재조합 매개 카세트 교환을 통해 녹인을 생성할 수 있습니다.

piggyBac(PB) DNA 트랜스포존

piggyBac 트랜스포존 테크놀로지

piggyBac(PB) DNA 트랜스포존은 트랜스포존 자체에 의해 코드화된 트랜스포존 효소(PB 트랜스포존 효소)가 게놈 내의 다른 부위에서 트랜스포존을 제거하고 다시 통합하는 "컷 앤 페이스트" 메커니즘을 통해 이동한다.PB 트랜스포자제는 특히 트랜스포존 측면에 있는 PB 반전말단반복(ITR)을 인식하며, 이러한 배열에 결합하여 트랜스포존의 절제를 촉매한다.그런 다음 PB는 비교적 무작위적인 방식으로 게놈 전체에 걸쳐 TTAA 사이트에서[21] 통합됩니다.유전자 트랩 돌연변이(또는 트랜스제닉 동물 생성에 적합)를 생성하기 위해 트랜스포자제는 하나의 플라스미드로 공급되며 트랜스포자아제(ITR)의 결합부위에 의해 측면으로 배치된 유전자 트랩을 포함한 재조합 트랜스포자아제를 포함한 플라스미드와 함께 감염된다.트랜스포자아제는 플라스미드에서 트랜스포존의 절제와 게놈으로의 후속 통합을 촉매할 것이다.코딩 영역 내에서의 통합은 유전자 트랩 발현에 필요한 요소들을 포착할 것이다.PB는 몇 가지 이상적인 성질을 가지고 있다. (1) 유전자 내에 우선적으로 삽입한다(적중 유전자의 50~67%). (2) 국소 호핑(유전체 커버리지)을 나타내지 않는다. (3) 전이효소의 높은 수치가 전이를 감소시키는 과잉생산 억제에 민감하지 않다(4) 기증자 부위에서 깨끗하게 절제한다.'잠자는 [22][23]숲속의 공주'와는 달리 '발자국'이 남지 않았어요

잠자는 숲속의 미녀(SB) 트랜스포존

잠자는 숲속의 미녀 트랜스포존 기술

Sleeping Beauty(SB) 트랜스포존은 척추동물 및 무척추동물 게놈에 널리 분포하는 DNA 트랜스포존의 Tc1/Mariner 슈퍼패밀리의 유도체이다.그러나 이 과의 내인성 DNA 트랜스포존은 척추동물의 게놈에서 완전히 활성화되지 않는다.활성 Tc1/마리너 트랜스포존은 연어 아족 원소로부터 비활성 트랜스포존의 정렬에서 합성되어 "각성"되어 잠자는 [24]숲속의 공주라는 이름의 트랜스포존을 형성하였다.다른 DNA 트랜스포존과 마찬가지로 SB는 트랜스포존 자체에 의해 코드화된 트랜스포존 효소가 게놈 내의 다른 부위에서 트랜스포존을 제거하여 재통합하는 컷 앤 페이스트 메커니즘을 통해 스스로를 이동시킨다.340개의 아미노산 SB 단백질은 트랜스포존 측면에 있는 역말단반복(ITR)을 인식하여 이러한 배열에 결합하고 트랜스포존의 절제를 촉매합니다.SB는 게놈 내의 임의의 부위로 통합되지만, 일부 연구는 전사 단위에 [25][26]대한 매우 약간의 선호도를 보고한다.또한 모든 Tc1/[27]Mariner 트랜스포존과 마찬가지로 표적 부위에서 TA-디뉴클레오티드의 간단한 요구사항이 있다.

SB 트랜스포존은 많은 척추동물 종에서 삽입형 돌연변이 유발을 위한 강력한 도구입니다.최근 생쥐와 [28][29][30][31][32][33][34]쥐 모두에서 생식계 돌연변이 유발에 특별한 효용을 보였다.SB를 유전자 발견에 적합한 매우 매력적인 돌연변이 유발 물질로 만드는 몇 가지 장점이 있습니다. 1) 특정 게놈 영역 또는 특정 인식 배열 내에 삽입하는 데 대한 편견이 거의 없으며 2) 트랜스포존의 de novo 삽입은 단순한 PC에 의한 특정 돌연변이의 신속한 식별을 위한 "태그 부착" 시퀀스 마커를 제공합니다.R 클로닝 방법, 3) 체내 SB 삽입 돌연변이 유발을 통해 단일 동물 및 선종 용종과 같은 단일 조직에서 여러 돌연변이를 빠르고 쉽게 생성할 수 있다.

LINE1(L1) 역트랜스포존

L1 역트랜스포존 테크놀로지

트랜스포존과 역트랜스포존은 유전자 교란에 사용되는 DNA의 이동 조각으로서 편견 없는 유전자 발견을 위한 귀중한 도구이다.LINE과 같은 역전달물질은 "복사하여 붙여넣기" 메커니즘을 통해 이동하며 많은 진핵생물 종에 풍부하다.몇몇 L1 역트랜스포존은 생쥐와 인간에게서 활성 상태를 유지하고 있다.L1은 발현을 구동하기 위한 5' 미번역 영역 내의 작은 내부 프로모터, 2개의 ORF(Open Reading Frame) 및 폴리아데닐화를 위한 배열을 포함하는 3' 미번역 영역을 포함한다.ORF1은 RNA결합단백질을 코드하는 반면 ORF2는 엔도핵산가수분해효소(EN)와 역전사효소(RT) 활성을 포함한 단백질을 코드하는 두 ORF는 DNA의 한 부위를 흠집낸 후 RT를 통해 복사를 생성한다.이 단백질들은, 부모의 L1RNA의 배타적인 동원 근처에 수 있도록 한다. 그 ORF2 단백질의 RT활동을 이용해서, 복사 L1RNADNA로 목표와 번째에 통합 반대 전사(TPRT)[35]-촉발 과정이라고 하는에 의해 복사됩니다, 그들을 암호화하는 대본에 연기 결합에 대해 압도적 인 특이성을 보인다.e게놈. 통합은 특정 게놈 영역에 대한 편견이 거의 없이 이루어지며, 단순한 합의 배열인 5'TT'A-3' (이 배열의 작은 변형과 함께)를 필요로 한다.통합 L1 시퀀스는 평균 총 크기가 1Kb이고, 대부분은 3' 터미널 시퀀스만 포함하는 5' 끝에서 잘리는 경우가 많습니다.

L1에는 몇 가지 독특한 이점이 있습니다.L1 역변환자는 프로모터로부터 지속적으로 전사되기 때문에 기본적으로 삽입형 돌연변이를 무제한으로 공급합니다.이것은 단일 세포에서 많은 수의 돌연변이가 필요한 애플리케이션에 유용합니다.또한 L1 요소는 [36][37][38]삽입물의 대부분 무작위 분포를 통해 광범위한 게놈 범위를 보여준다.게놈 부위에서의 L1 삽입도 되돌릴 수 없기 때문에 L1 삽입에 의해 발생하는 돌연변이 유발 이벤트는 L1 시퀀스에 의해 "태그 부착"됩니다.

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