신경생성

Neuroregeneration
신경 유전자와 혼동하지 않기 위해서입니다.

신경세포생성은 신경조직, 세포 또는 세포생물의 재생이나 수리를 말한다. 그러한 메커니즘은 새로운 뉴런, 글리아, 액손, 미엘린 또는 시냅스의 생성을 포함할 수 있다. 신경 재생은 특히 수리 범위와 속도에서 관련된 기능 메커니즘에 의해 말초신경계(PNS)와 중추신경계(CNS) 사이에 차이가 있다. 액손이 손상되면 원위부절은 미엘린 피복(myelin cheath)을 잃으면서 월리안의 퇴화를 겪는다. 근위부절은 세포사멸에 의해 죽거나 또는 수리를 시도하는 크로마토릭 반응을 겪을 수 있다. CNS에서 시냅스 박리는 광택 발 과정이 죽은 시냅스를 침범하면서 발생한다.[1]

신경계 부상은 매년 9만 명 이상의 사람들에게 영향을 미친다.[2] 척수손상만 해도 매년 1만 건에 영향을 미치는 것으로 추정된다.[3] 이처럼 신경성 부상의 발생률이 높은 결과 신경조직 공학 하위 분야인 신경 재생과 수리는 부상 후 신경 기능을 회복할 수 있는 새로운 방법을 발견하는 데 전념하는 급속도로 성장하고 있는 분야가 되고 있다. 신경계는 뇌와 척수로 구성된 중추신경계와 연관된 신경계와 함께 두개골과 척추신경으로 구성된 말초신경계로 두 부분으로 나뉜다. 말초신경계는 회복과 재생에 내재된 능력을 가지고 있지만 중추신경계는 대부분 자기 회복과 재생이 불가능하다. 현재 중추신경계 부상 후 인간의 신경 기능을 회복하는 치료법은 없다.[4] 또한 PNS-CNS 전환기를 거치면서 신경 재생을 위한 여러 시도가 성공하지 못했다.[4] 중추신경계에 재생에 대한 지식이 부족할 뿐이다. 또한 말초신경계가 재생능력을 가지고 있지만, 최대의 재생 잠재력을 위해 환경을 최적화하기 위해서는 여전히 많은 연구가 필요하다. 신경세포 생성은 다발성 경화증을 포함한 많은 질병의 병원생식의 일부분이기 때문에 임상적으로 중요하다.

말초신경계 재생

주요 기사: 말초신경손상
기예인-바레 증후군 – 신경 손상

말초신경계(PNS)에서 신경세포 생성이 상당 부분 발생한다.[5][6] 액손에 부상을 입은 후 말초 뉴런은 친성장 유전자를 켜는 다양한 신호 경로를 활성화하여 기능 성장 원뿔의 재생과 재생을 이끈다. 이러한 액손의 성장도 슈완 세포에서 분비되는 화학적 요인에 의해 좌우된다. 말초신경계에 대한 부상은 재생에 저해되는 손상된 조직과 같은 부스러기를 제거하기 위해 즉시 폐포세포, 슈완세포, 대식세포의 병변 부위로의 이동을 유도한다. 신경 차축이 절단되면 세포 본체에 여전히 붙어 있는 끝에는 근위부(근위부)라는 라벨이 붙고, 다른 끝은 원위부(distal segment)라고 한다. 부상 후 근위부 끝부분이 부풀어 올라 다소 역행하는 증상이 나타나지만, 일단 잔해가 걷히면 액손에 싹이 트기 시작해 성장 원추의 존재를 감지할 수 있다. 근위축은 세포 본체가 온전하기만 하면 재생이 가능하며, 내원관(내원관 또는 채널로도 알려져 있다)에 있는 슈완 세포와 접촉했다. 인간의 액손 성장률은 작은 신경에서는 하루 2mm, 큰 신경에서는 하루 5mm에 이를 수 있다.[4] 그러나 원위부는 부상 후 몇 시간 이내에 월레리아 변성을 경험한다. 액손과 미엘린은 퇴화하지만 엔도네루륨은 남아 있다. 재생의 후기 단계에서 남은 내측관(endoneurial tube)은 액손 성장을 다시 올바른 대상으로 유도한다. 월레리아 퇴화 동안 슈완 세포는 내원관을 따라 순서가 정해진 열에서 성장하여 내원 채널을 보호하고 보존하는 벵너 세포의 띠를 만든다. 또한 대식세포와 슈완세포는 재성장을 촉진하는 신경영양인자를 방출한다.

중추신경계 재생

말초신경계 부상과 달리 중추신경계 부상은 광범위한 재생이 뒤따르지 않는다. 그것은 활공 및 세포외 환경의 억제 영향에 의해 제한된다. 적대적, 비영속적 성장 환경은 부분적으로 골인 관련 억제제, 아스트로시테스, 올리고덴드로시테스, 올리고덴드로시 전구체, 미글리아 등의 이동에 의해 생성된다. 특히 외상 후 CNS 내의 환경은 미엘린과 뉴런의 수리에 대항한다. 성장 인자는 표현되거나 다시 표현되지 않는다. 예를 들어 세포외 기질에는 라미네인이 부족하다. 활상 흉터는 빠르게 형성되며, 활상 흉터는 실제로 재융화와 축상 수리를 억제하는 요인을 생성한다. 예를 들어 NOGO와 NI-35.[6][7][8] 액손 자체가 GAP43 표현 감소로 인해 나이와 함께 성장 잠재력을 상실하기도 한다.

말초신경계에서 일어나는 원위부위보다 원위부위의 느린 변질도 억제 미엘린과 축 부스러기가 그만큼 빨리 제거되지 않기 때문에 억제환경에 기여한다. 이 모든 요소들은 액손들이 자랄 수 없는 광택 흉터라고 알려진 것의 형성에 기여한다. 근위부는 부상 후 재생을 시도하지만, 그 성장은 환경에 의해 방해받는다. 중심신경계 차축은 허용 가능한 환경에서 재생된다는 것이 입증되었으므로 중추신경계 차축 재생에 대한 주요 문제는 억제 병변 부위를 교차하거나 제거하는 것이다.[4] 또 다른 문제는 중추신경계 뉴런의 형태학과 기능적 특성이 매우 복잡하다는 것인데, 이러한 이유로 기능적으로 동일한 뉴런은 다른 유형(Lina's law) 중 하나로 대체될 수 없다는 것이다.[9]

축 역류 억제

추가 정보: 글래알 흉터

신경계 손상에 따라 장골세포 흉터 형성이 유도된다. 중추신경계에서는 이 활공 흉터 형성이 신경 재생을 현저하게 억제하여 기능 상실을 초래한다. 활공 흉터 형성을 촉진하고 추진시키는 분자 몇 패밀리가 방출된다. 예를 들어 성장인자 B-1과 -2, 인터루킨, 사이토카인 등이 흉터 형성을 시작하는 역할을 한다. 부상 부위의 반응성 아스트로사이테의 축적과 뉴런의 성장을 억제하는 분자의 상향 조절은 신경세포 발생의 실패에 기여한다.[10] 상향 조절된 분자는 세포외 기질의 구성을 뉴런의 성장 확장을 억제하는 것으로 보여지는 방식으로 변화시킨다. 이 흉터 형성은 여러 종류의 세포와 분자 집단을 포함한다.

콘드로이틴황산프로테오글리칸

흉터를 유발하는 요인에 대응하여, 아스트로이테스는 황산염 프로테오글리칸의 생산을 조절한다. 아스트로시테스는 손상 완화, 수리, 그리고 활공 흉터 형성을 포함한 많은 기능을 제공하는 중추 신경계의 주요 활공 세포 유형이다.[11] RoA 경로와 관련이 있다. 콘드로이틴 황산 프로테오글리칸스(CSPG)가 부상 후 중추신경계(CNS)에서 상향조절되는 것으로 나타났다. 글루쿠론산과 갈락토사민, 글리코사미노글리칸(CS-GAGs)의 반복 이당액은 단백질 코어 CSPG와 공히 결합된다. CSPG는 체외 및 체내 재생은 억제하지만 CSPG 코어 단백질 대 역할인 것으로 나타났다. CS-GAG는 최근까지 연구되지 않았다.

케라탄 황산 프로테오글리칸스

콘드로이틴 황산염 프로테오글리칸과 마찬가지로 케라탄 황산염 프로테오글리칸(KSPG) 생산은 활공 흉터 형성의 일부로서 반응성 아스트로사이테에서 규제된다. KSPG는 또한 신경 재생을 제한하면서 뉴런의 성장 확장을 억제하는 것으로 나타났다. 케라토황산염이라고도 불리는 케라탄황산은 이당화 갈락토오스 단위와 N-아세틸글루코사민(N-acetylglucosamines)을 반복하여 형성된다. 그것은 또한 6-황산이다. 이 황화는 각질 황산염 사슬의 연장에 결정적이다. N-acetylglucosamine 6-O-sulfotransferase-1 결핍 생쥐를 사용하여 연구가 수행되었다. 야생 생쥐는 피질 손상 부위에서 N-acetylglucosamine 6-O-sulfotransferase-1을 발현하는 mRNA의 상당한 상향 조절을 보였다. 그러나 N-아세틸글루코사민 6-O-술포트라페라제-1 결핍 생쥐에서는 야생 생쥐에 비해 케라탄 황산염의 발현이 현저히 감소했다. 마찬가지로 N-acetylglucosamine 6-O-sulfotransferase-1 생쥐에서도 활상 흉터 형성이 현저하게 감소하였고, 그 결과 신경 재생이 억제되지 않았다.[10]

기타억제인자

신경세포 생성에 영향을 미치는 과두산염 또는 글리알 파편의 단백질:

  • NOGO –The protein family Nogo, particularly Nogo-A, has been identified as an inhibitor of remyelination in the CNS, especially in autoimmune mediated demyelination, such as found in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), and multiple sclerosis (MS). Nogo A functions via either its amino-Nogo terminus through an unknown receptor, or by itS Ngo-66 종단부는 NgR1, p75, TROY 또는 LINGO1을 통해 이루어진다. 이 억제제를 적대시하면 RoA 경로에 관여하므로 재융성이 개선된다.[6]
  • NI-35는 미엘린에서 나오는 비영구적 성장 인자.
  • MAG –Myelin 관련 당단백질은 수용체 NgR2, GT1b, NgR1, p75, TROY 및 LINGO1을 통해 작용한다.
  • OMgp – 올리고덴드로시테 미엘린 당단백질
  • 에프린 B3는 EphA4 수용체를 통해 기능하며 재융합을 억제한다.[6]
  • 세마 4D(Sema 4D)는 플렉신B1 수용체를 통해 기능하며 재융합을 억제한다.[6]
  • 세마3A(Sema 3A)는 중추신경계와[12][13] 말초신경손상 모두에 형성되는 흉터 속에 존재하며 이러한 흉터들의 성장억제적 성질에 기여한다.

임상치료

수술

말초신경이 절단되거나 다른 방법으로 분열된 경우에 수술을 할 수 있다. 이것을 말초신경재건이라고 한다. 부상당한 신경은 식별되고 노출되어 정상적인 신경조직이 대개 확대된 상태에서 루프나 수술현미경을 사용하여 부상 수준의 위아래를 검사할 수 있다. 크러쉬나 스트레칭 부상에서 일어날 수 있는 것처럼 신경의 큰 부분이 손상되면 더 큰 부위에 걸쳐 신경을 노출시킬 필요가 있을 것이다. 신경의 부상 부위는 제거된다. 절단된 신경 끝단은 아주 작은 봉합법을 사용하여 조심스럽게 다시 추정한다. 신경 수리는 피부를 닫는 것만큼 간단할 수도 있고 건강한 패딩 커버를 제공하기 위해 움직이는 피부나 근육을 필요로 할 수도 있는 건강한 조직에 의해 보호되어야 한다.[15] 마취제의 종류는 부상의 복잡성에 따라 다르다. 외과용 지혈대는 거의 항상 사용된다.[15]

예후

분할된 말초신경의 수술적 수리 후의 기대치는 다음과 같은 몇 가지 요인에 따라 달라진다.

  • 나이:수술 후 신경의 회복은 주로 환자의 연령에 따라 결정된다. 어린 아이들은 정상과 가까운 신경 기능을 회복할 수 있다. 이와는 대조적으로, 손에 신경이 잘린 60세 이상의 환자는 보호감각, 즉 뜨거운/한랭 또는 날카로운/끌을 구별할 수 있는 능력만을 회복할 것으로 기대할 것이다.[15]
  • 부상 메커니즘: 칼에 찔린 상처와 같은 날카로운 부상은 신경의 아주 짧은 부분만 손상시켜 직접적인 봉합에 도움이 된다. 이와는 대조적으로 스트레치나 압착으로 나뉘는 신경은 긴 세그먼트에 걸쳐 손상될 수 있다. 이러한 신경 손상은 치료하기가 더 어렵고 일반적으로 결과가 좋지 않다. 게다가 뼈, 근육, 피부 등의 부상과 같은 관련 부상은 신경 회복을 더욱 어렵게 만들 수 있다.[15]
  • 부상 정도: 신경을 수리한 후에 재생 신경 끝은 목표물까지 자라야 한다. 예를 들어 보통 엄지손가락에 감각을 주는 손목의 신경손상은 엄지손가락 끝까지 자라야 감각을 느낄 수 있다. 기능 복귀는 신경이 자라야 하는 거리 증가에 따라 감소한다.[15]

자가신경 이식술

현재 말초신경계의 큰 병변격차를 고치는 데 사용되는 임상치료의 금본위제로 자가신경접합술, 즉 신경자극술로 알려져 있다. 신경은 긴장 상태에서 수리되지 않는 것이 중요하다.[15] 그렇지 않으면 절단된 끝부분을 간격에 걸쳐 다시 추정할 경우 발생할 수 있다. 신경 세그먼트는 신체의 다른 부분(공여 부위)에서 떼어내어 병변으로 삽입하여 틈새 전체에 걸쳐 축 재생에 필요한 내원관(ndoneurial tube)을 제공한다. 그러나, 이것은 완벽한 치료법이 아니다; 종종 최종 결과는 제한된 기능 회복일 뿐이다. 또한 기증부위에서는 부분적 탈신경전이 자주 발생하고 있으며, 조직을 채취하여 이식하기 위해서는 여러 번의 수술이 필요하다.

적절한 경우 병변 신경에 내경을 공급하기 위해 가까운 기증자를 사용할 수 있다. 기증자에 대한 외상은 엔드 투 사이드 리페어라고 알려진 기술을 활용함으로써 최소화될 수 있다. 이 절차에서 공여신경에 후두막이 생기고 병변신경의 근위부 그루터기가 창 위로 봉합된다. 재생 축은 그루터기로 리디렉션된다. 이 기법의 유효성은 부분적으로 기증자에게 행해지는 부분적 신경절제술의 정도에 따라 달라지는데, 신장절제술의 정도가 증가하면 병변신경 내에서 액손 재생이 증가하지만, 기증자에 대한 적자가 증가하는 결과로 나타난다.[16]

일부 증거는 자가 신관 이식 현장에서 수용성 신경영양 인자의 국소 전달이 이식물 내 액손 재생을 촉진하고 마비된 대상의 기능 회복을 촉진할 수 있다는 것을 시사한다.[17][18] 또 다른 증거는 유전자 치료로 대상 근육 내 신경퇴행인자의 발현도 액손 재생을 촉진하는 데 도움이 될 수 있음을 시사한다.[19][20] 근육 위축으로 인한 영구적 마비 가능성을 줄이기 위해서는 신경재생을 가속화하고 절제된 대상의 재내장이 매우 중요하다.

알로그크래프트 및 이노그래프트

신경 자동기프트의 변형에는 alograft와 eneograft가 포함된다. 모든 이식물에서 이식용 조직은 기증자인 다른 사람으로부터 채취되어 이식자에게 이식된다. 이종교배는 다른 종에서 기증자 조직을 채취하는 것을 포함한다. Allografts와 Xenografts는 자동기프트와 같은 단점을 가지고 있지만, 또한 면역반응에 의한 조직 거부반응도 고려해야 한다. 종종 이러한 접종에는 면역억제가 필요하다. 다른 사람이나 동물에게서 조직을 도입할 때도 전염이 요인이 된다. 전체적으로 알로그래프트와 이노그래프트는 자동그래프트와 함께 보이는 결과의 질과 일치하지 않지만, 자기신앙 신경조직이 부족할 때 필요하다.

신경 유도관

현재의 신경 재생과 수리를 위한 금본위제인 자동기프트로부터 받은 제한된 기능성으로 인해, 최근의 신경조직 공학 연구는 축 역류를 유도하기 위해 생체 인공신경 유도 도관 개발에 초점을 맞추고 있다. 인공신경관의 생성은 신경의 끝과 중간 간격이 생물학적 또는 합성 물질로 구성된 관 안에 둘러싸여 있기 때문에 삽입이라고도 한다.[21]

면역

연구 방향은 재융해 억제제 단백질 또는 기타 억제제를 대상으로 하는 약물의 사용에 관한 것이다. 가능한 전략으로는 이러한 단백질에 대한 예방접종(능동 면역)이나 이전에 생성된 항체를 이용한 치료(수동 면역) 등이 있다. 이러한 전략은 실험용 자가면역뇌염(EAE)이 있는 동물 모델에서 유망한 것으로 보이며,[22] 단클론 항체의 모델은 NI-35와 NOGO와 같은 억제 요인에 대해서도 사용되었다.[23]

참고 항목

참조

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