그레파플록사신

Grepafloxacin
그레파플록사신
Grepafloxacin.svg
임상 데이터
AHFS/Drugs.com멀티텀 컨슈머 정보
ATC 코드
약동학 데이터
단백질 결합50%
식별자
  • (RS)-1-시클로프로필-6-플루오로-5-메틸-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소퀴놀린-3-카르본산
CAS 번호
PubChem CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.159.692 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C19H22FN3O3
몰 질량359.401 g/g−1/g
3D 모델(JSmol)
키라리티라세미 혼합물
  • O=C(O)\C2=C\N(c1cc(c(F)c(c1C2=O)C)N3CC(NCC3)C4CC4
  • InChI=1S/C19H22FN3O3/c1-10-8-22(6-5-21-10)15-7-16(11)17(15)20)18(24)13(19)26)9-23)12-3-12/h7,9-10,12,21H,3-8H2,2(2)
  • 키 : AIJTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N 확인.Y
(표준)

Grepafloxacin(상표명 Raxar, Glaxo Wellcome)은 세균 감염 치료에 사용되는 경구용 광스펙트럼 플루오로퀴놀론 항균제입니다.Grepafloxacin은 심전도에 대한 QT 간격이 길어지는 부작용으로 인해 1999년 [1][2]전 세계 시장에서 철수했다.[3]

임상 용도

Grepafloxacin 만성 기관지 염 exacerbations 취약한 박테리아(e.g. 헤모 필루스 influenzae, 연쇄상 구균 pneumoniae, 사람의 catarrhalis)[4][5][6]에서 지역 사회 폐렴(들, 위의 세균 외에, 폐렴 미코 플라스마로 인한 포함)[7][8]임질과 비임균성 요도염으로 인한 치료에 사용되었다.그리고 자궁 경부염(예를 들어 Clamydia trachomatis 또는 Ureaplasma [9][10]urealyticum에 의해 발생).

합성

위치 5에 치환기가 있는 퀴놀론의 준비는 8위치의 더 큰 친전자성 특성으로 인해 복잡하다.문제를 해결하기 위한 한 가지 방법은 먼저 쉽게 분리할 수 있는 그룹을 해당 센터에 추가하여 위치 8에 대한 액세스를 차단하는 것입니다.

Grepafloxacin 합성:[11][12]

이 방법은 (1)의 카르본산이 아미노메틸프로판올(2)과의 반응에 의해 디메틸록사졸린 유도체(3)로 변환되는 것으로 시작한다.다음으로 리튬디이소프로필아미드(LDA)는 8자리에서 양성자를 제거한다.그 음이온을 요오드화트리메틸실릴로 처리하면 실릴화 중간체(4)로 이어진다.그런 다음 두 번째 LDA는 유일한 개방 위치에서 카르보니온을 생성하며, 요오드화메틸과 반응하여 대응하는 5개의 메틸 유도체(5)로 이어진다.플루오르화 세슘으로 해당 제품을 처리하면 탄소-실리콘 결합이 파괴되어 실릴기가 제거됩니다. 그런 다음 수산이 옥사졸린을 가수분해하여 유리산(6)을 생성합니다.이 마지막 중간체는 디플록사신을 조제하는 데 사용된 것과 본질적으로 동일한 방법으로 퀴놀론(9)에 투입되며, 체인 연장은 에틸브로모아세테이트의 그리냐드 시약에 의해 이루어진다.(9)의 2-메틸피페라진에 의한 처리는 2개의 아미노기 중 저해성이 낮은 곳에서 반응으로 진행되며, 그 후 사포닌화는 그레파플록사신(10)을 생성한다.

입체화학

Grepafloxacin은 스테레오 센터를 포함하고 2개의 에난티오머로 구성됩니다.이것은 레이스메이트입니다. 즉, (R)-와 (S)- 형태가 1:1로 혼합된 것입니다.

그레파플록사신의 에난티오머
(R)-Grepafloxacin Structural Formula V1.svg
(R)-그레파플록사신
CAS 번호: 146761-68-4 		(S)-Grepafloxacin Structural Formula V1.svg
(S)-그레파플록사신
CAS 번호: 146761-69-5

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ "Glaxo Wellcome voluntary withdrawn Raxar (Grepafloxacin)" (PDF). Food and Drug Administration. Retrieved 2014-10-12.
  2. ^ "Withdrawal of Product: RAXAR (grepafloxacin HCl) 600 mg Tablets, 400 mg Tablets, and 200 mg Tablets". U.S. Food and Drug Administration. Retrieved 2014-10-12.
  3. ^ Sprandel, KA.; Rodvold, KA. (2003). "Safety and tolerability of fluoroquinolones". Clin Cornerstone. Suppl 3: S29–36. doi:10.1016/s1098-3597(03)90027-5. PMID 14992418.
  4. ^ Chodosh S, Lakshminarayan S, Swarz H, Breisch S (January 1998). "Efficacy and safety of a 10-day course of 400 or 600 milligrams of grepafloxacin once daily for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis: comparison with a 10-day course of 500 milligrams of ciprofloxacin twice daily". Antimicrob. Agents Chemother. 42 (1): 114–20. doi:10.1128/AAC.42.1.114. PMC 105465. PMID 9449270.
  5. ^ Langan CE, Cranfield R, Breisch S, Pettit R (December 1997). "Randomized, double-blind study of grepafloxacin versus amoxycillin in patients with acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis". J. Antimicrob. Chemother. 40 Suppl A: 63–72. doi:10.1093/jac/40.suppl_1.63. PMID 9484875.
  6. ^ Langan CE, Zuck P, Vogel F, McIvor A, Peirzchala W, Smakal M, Staley H, Marr C (October 1999). "Randomized, double-blind study of short-course (5 day) grepafloxacin versus 10 day clarithromycin in patients with acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis". J. Antimicrob. Chemother. 44 (4): 515–23. doi:10.1093/jac/44.4.515. PMID 10588313.
  7. ^ O'Doherty B, Dutchman DA, Pettit R, Maroli A (December 1997). "Randomized, double-blind, comparative study of grepafloxacin and amoxycillin in the treatment of patients with community-acquired pneumonia". J. Antimicrob. Chemother. 40 Suppl A: 73–81. doi:10.1093/jac/40.suppl_1.73. PMID 9484876.
  8. ^ Felmingham D (March 2000). "Respiratory pathogens: assessing resistance patterns in Europe and the potential role of grepafloxacin as treatment of patients with infections caused by these organisms". J. Antimicrob. Chemother. 45 (90002): 1–8. doi:10.1093/jac/45.suppl_2.1. PMID 10719006.
  9. ^ Ridgway GL, Salman H, Robbins MJ, Dencer C, Felmingham D (December 1997). "The in-vitro activity of grepafloxacin against Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum and Legionella spp". J. Antimicrob. Chemother. 40 Suppl A: 31–4. doi:10.1093/jac/40.suppl_1.31. PMID 9484871.
  10. ^ McCormack WM, Martin DH, Hook EW, Jones RB (1998). "Daily oral grepafloxacin vs. twice daily oral doxycycline in the treatment of Chlamydia trachomatis endocervical infection". Infect Dis Obstet Gynecol. 6 (3): 109–15. doi:10.1155/S1064744998000210. PMC 1784789. PMID 9785106.
  11. ^ Hagen, S. E.; Domagala, J. M.; Heifetz, C. L.; Johnson, J. (1991). "Synthesis and biological activity of 5-alkyl-1,7,8-trisubstituted-6-fluoroquinoline-3-carboxylic acids". Journal of Medicinal Chemistry. 34 (3): 1155–61. doi:10.1021/jm00107a040. PMID 2002456.
  12. ^ WO 8906649; eidem, 미국 특허 4,920,120(1989년, 1990년 모두 Warner-Lambert에 적용).
  13. ^ Hagen, S. E.; Domagala, J. M. (1990). "Synthesis of 5-methyl-4-oxo-quinolinecarboxylic acids". Journal of Heterocyclic Chemistry. 27 (6): 1609. doi:10.1002/jhet.5570270616.