NLRP3

NLRP3
NLRP3
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭NLRP3, AGTAVPRL, AII, AVP, C1orf7, CIAS1, CLR1.1, FCAS, FCAS1, FCU, MWS, NALP3, PYPAF1, NLR family, pyrin domain containing 3, NLR family pyrin domain containing 3, DFNA34, KEFH
외부 IDOMIM: 606416 MGI: 2653833 호몰로진: 3600 GeneCard: NLRP3
직교체
종인간마우스
엔트레스

114548

216799

앙상블

ENSG00000162711

ENSMUSG00000032691

유니프로트

Q96P20

Q8R4B8

RefSeq(mRNA)

NM_145827
NM_001359638

RefSeq(단백질)

NP_665826
NP_001346567

위치(UCSC)Chr 1: 247.42 – 247.45MbChr 11: 59.43 – 59.46Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

3(NLRP3)을 포함하는 NLR 계열 피린 도메인(기존에는 NACHT, LRR 및 PYD 도메인 함유 단백질 3[NALP3] 및 크라이오피린으로 알려져 있음)은 인간에서 염색체 1의 긴 팔에 위치한 NLRP3 유전자에[5] 의해 인코딩되는 단백질이다.[6]

NLRP3는 대식세포에서 주로 표현되며 인플람마솜의 성분으로 세포외 ATP와 결정성 요산과 같은 손상된 세포의 제품을 검출한다.[7][8]: 436 활성화된 NLRP3는 면역 반응을 유발한다.NLRP3 유전자의 돌연변이는 많은 장기별 자가면역질환과 관련이 있다.

명명법

NACHT, LRR 및 PYD는 각각 다음에 대한 두문자어다.

  • NACHT – NAIP(신경절제 억제제 단백질), C2TA [MHC, HET-E(헤테로카리온 비호환성), TP1(단말기 관련 단백질 1)의 2급 전사 활성제
  • LRR – "leucine-rich repeat" - 또는 nucotide-binding domain, leucine-rich repeat"[11]의 경우 NLR과 동의어임
  • PYD – "PYRIN 도메인" - 피린[12] 단백질 다음에 나오는 NLRP3 유전자 이름은 "NLR 계열, 3을 포함하는 피린 도메인"을 줄여준다. 여기서 NLR은 "뉴클레오티드 결합 도메인, 루신 풍부 반복"을 가리킨다.[11]

NACHT, LRR 및 PYD 도메인 함유 단백질 3은 다음과 같이 부르기도 한다.

  • 냉간 유도 자가염증후군 1(CIAS1)
  • 몸통형 수용체 1.1(CLR1.1) 및
  • PYRIN 함유 APAF1 유사 단백질 1([13]PYPAF1)

구조

이 유전자는 피린(pyrin) 영역, 뉴클레오티드 결합 부위(NBS) 영역, 류신이 풍부한 반복(LRR) 모티브를 포함하는 피린(pyrin) 단백질을 암호화하고 있다.이 단백질은 CARD(ASC)를 함유한 사멸 관련 얼룩성 단백질의 피린영역(PYD)과 상호작용한다.카스파아제 모집 영역인 CARD가 포함된 단백질은 염증과 면역반응에 관여하는 것으로 나타났다.[5]

함수

NLRP3는 병원체 관련 분자패턴(PAMP)을 인식하는 패턴인식수용체(PRR)의 기능을 하는 선천적 면역체계의 구성요소다.[14]NLRP3는 어댑터 ASC 단백질 PYCARD와 함께 PRR의 NOD 유사 수용체(NLR) 하위 제품군에 속하며, NLRP3는 NLRP3 인플람마솜으로 알려진 Caspase-1을 형성한다.활성 신호가 없는 경우 NLRP3는 세포질 내에 HSP90과 SGT1로 복잡한 비활성 상태로 유지된다.NLRP3 인플람마솜은 손상된 세포에 의해 방출되는 결정체 요산, 세포외 ATP와 같은 위험 신호를 감지한다.이 신호들은 HSP90과 SGT1을 방출하고 ASC 단백질과 카스파제-1을 인플람마솜 콤플렉스로 모집한다.활성화된 NLRP3 인플람마솜 복합체 내의 Caspase-1은 차례로 염증성 사이토카인, IL-1β를 활성화한다.[14]

NLRP3 인플라마솜은 세포막에 위치한 기계 민감성 이온 채널에서 나오는 칼륨 유출로 인한 세포내 칼륨의 변화에 의해 활성화되는 것으로 보인다.[15]비록 그러한 규제의 정확한 메커니즘이 결정되지는 않았지만, NLRP3 또한 반응성 산소종(ROS)에 의해 조절되는 것으로 보인다.[16]

NLRP3는 STAT6와 SPDEF를 활성화하여 스트렙토코쿠스 폐렴 감염에 대한 보호를 제공할 것을 제안한다.[17]

병리학

NLRP3 유전자의 돌연변이는 크라이오피린 관련 주기증후군(CAPS)이라고 불리는 지배적으로 유전되는 자가염증 질환의 스펙트럼과 연관되어 왔다.여기에는 가족성 냉염증후군(FCAS), 머클-이 포함된다.웰스 신드롬(MWS), 만성 신생아의 피부 및 관절염(CINCA) 증후군, 신생아에 의한 다계 염증성 질환(NOMID), 각막염 푸악스 유전.[5][18]

이 유전자의 결함은 가족적인 지중해 열기와도 연관되어 있다.[19]또한 NLRP3 인플람마솜은 알츠하이머병, 파킨슨병, 프리온병 등 단백질이 많이 접히는 질환에서 발생하는 통풍,[14] 출혈성 뇌졸중[20], 신경인플레이션 등의 병원체 발생에도 역할을 한다.[21][22][23]통풍, 제2형 당뇨병, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 동맥경화증 등 NLRP3 인플람마솜을 삭제함으로써 많은 질병의 마우스 모델의 개선 효과가 나타나는 것으로 나타났다.[24]β-히드록시부티레이트 화합물은 NLRP3 활성화를 차단하는 것으로 나타났으며, 따라서 이러한 질병들 중 많은 경우에 유익할 수 있다.[25]

NLRP3의 규제완화는 발암물질과 연관되어 있다.예를 들어, NLRP3 인플람마솜의 모든 성분은 하향 조절되거나 인간 간세포암에서 완전히 상실된다.[26]

억제

NLRP3 인플람마솜은 염증으로 인해 뒷받침되는 다양한 질병의 잠재적인 약물 표적으로 주목을 받았다.다이어릴설포닐루레아 MCC-950은 강력한 선택적 NLRP3 억제제로 확인되었다.[27]노데라와 인플라좀은 NLRP3 억제제로 임상 1상에 들어갔다.또 다른 NLRP3 대항마는 Dapansutrile (OLT11777)이다.이 β-술포닐 니트릴 분자 화합물은 Olactec Therapeutics에 의해 개발되었으며 선택적 NLRP3 억제제다.다판수트릴은 심부전, 골관절염, 통풍관절염의 치료제로 임상시험에 사용되었다.[28]

참조 및 참고 사항

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000162711 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000032691 - 앙상블, 2017년 5월
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  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
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외부 링크

  • UniProt: PDBe-KB에서 Q96P20(NACHT, LRR 및 PYD 도메인 포함 단백질 3)에 대한 PDB의 모든 구조 정보 개요.