PEPD

PEPD
이 기사는 PEPD의 인간 유전자 생성물에 관한 것이다.통증 장애는 발작성 극심한 통증 장애를 참조하십시오.
PEPD
Protein PEPD PDB 2iw2.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스PPD, 프롤리다아제, 펩티다아제D
외부 IDOMIM : 613230 MGI : 97542 HomoloGene : 239 GenCard : PEPD
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

5184

18624

앙상블

ENSG00000124299

ENSMUSG00000063931

유니프로트

P12955

문제 11136

RefSeq(mRNA)

NM_001166057
NM_000285
NM_001166056

NM_008820

RefSeq(단백질)

NP_000276
NP_001159528
NP_001159529

NP_032846

장소(UCSC)Chr 19: 33.39 ~33.52 MbChr 7: 34.61 ~34.74 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

프로리다아제라고도 알려진 Xaa-Pro 디펩티다아제는 사람에게서 PEPD [5][6][7]유전자에 의해 암호화되는 효소이다.

기능.

Xaa-Pro 디펩티다아제는 카르복시 말단에서 디펩티드를 프롤린 또는 히드록시프롤린으로 가수분해하는 세포질 디펩티다아제이다(Pro-Pro는 아님).이미노산 [7]수치가 높기 때문에 콜라겐 대사에 중요하다.PPD 궤적에서의 돌연변이는 프로리다아제 결핍을 일으킨다.이것은 이미노디펩티듀레아, 피부궤양, 정신지체 및 재발 감염으로 특징지어진다.

구조.

프로리다아제는 2핵 활성 부위 금속 클러스터를 포함하는 [8]금속펩티다아제 하위 분류에 속합니다.이 금속 클러스터는 기질 결합 부위의 역할을 하고, 친핵성을 활성화하며, 전이 상태를 안정화시킴으로써 촉매 작용을 촉진한다.또한 프로리다아제들은 아미도, 이미도 및 아미노 함유 [9]결합을 분해하는 "피타-브레드" 효소라고 불리는 작은 과로 분류된다.두 개의 잘 정의된 기질 결합 포켓에 의해 측면에 금속의 중심을 포함하는 "피타-브레드" 접힘은 프로리다아제를 비프로라인 아미노산과 프롤린 사이에서 특별히 분리할 수 있게 했다.

Prolidase cleavage of peptide to yield alanine and proline

프롤리다아제 구조가 최초로 밝혀진 것은 고온성 고세균인 파이로코커스 푸리오수스(Pfprol)[8]에서 비롯되었다.이 결정구조는 양쪽이 5개의 α-헬리쉬로 이루어진 6가닥 혼합 β-시트와 4개의 α-헬리쉬로 이루어진 C-말단 도메인으로 이루어진 N-말단 도메인을 가진 2개의 대략 대칭 모노머를 나타낸다.도메인 II의 곡선 β-시트는 "피타-브레드" 접힘을 가지고 있다.활성 부위는 도메인 II의 β-시트 내부 표면에 있으며, 주목할 만한 2핵 Co 클러스터는 2개의 아스파르트산 잔류물(Asp209 및 Asp220), 2개의 글루탐산 잔류물(Glu313 및 Glu327) 및 히스티딘 잔류물(His284)의 측쇄에 의해 고정된다.아스파르트산 및 글루타민 잔류물의 카르본산기는 두 Co 원자 사이의 가교 역할을 한다.결정화 공정에서는 Co 원자를 Zn으로 치환하여 효소 활성을 저해한다.

Pfprol과 달리 인간 변형의 구조는 잘 이해되지 않는다.인간과 Pfprol 사이의 시퀀스 상동성은 25%의 동일성과 43%의 [10]유사성만을 나타낸다.단백질 데이터 뱅크에서 사용할 수 있는 인간 프로리다아제의 두 가지 구조는 Na 또는 Mn을 포함하는 호모디머로, Pfprol의 아미노산과 유사한 아미노산에 결합하고, 첫 번째 이온에 결합하고, 두 번째 이온에 결합하고, 두 번째 이온에 결합하고, 두 번째 이온에 결합한다.

Asp209, Asp220, Glu313, Glu327 및 His284는 Pyrococcus furiosus(1PV9)에서 프로리다아제 활성 부위를 구성한다.아연 이온은 아스파르트산 및 글루타민 잔류물의 카르복실산염 그룹에 의해 브리징됩니다.아미노산의 아연 이온과 카르본산기 사이의 결합 길이도 나타낸다.

기능.

프롤린의 순환 구조 때문에 프롤린과 다른 아미노산 [11]사이의 결합을 끊을 수 있는 펩티드가수분해효소는 거의 없었다.프롤리다아제와 함께, 프롤리다아제는 디펩타이드를 분해하여 자유로운 프롤린을 만들 수 있는 유일한 효소입니다.프로리다아제는 식이성 및 내인성 Xaa-Pro 디펩타이드를 가수분해하는 역할을 한다.구체적으로는 프로콜라겐, 콜라겐 및 기타 프롤린 함유 펩타이드를 유리 아미노산으로 분해하는 마지막 단계를 촉매하여 세포 [12]성장에 사용하는 데 필수적이다.또한 콜라겐 재합성용 Xaa-Pro 디펩타이드로부터 프롤린을 재활용하는 공정에도 관여한다.프롤린과 히드록시프롤린은 콜라겐 내 아미노산 잔류물의 4분의 1을 구성하는데, 콜라겐은 체내에서 가장 풍부한 단백질로 [12][13]체내 결합 조직을 유지하는 데 중요한 역할을 한다.

메커니즘

프로리다아제 촉매 활성의 메커니즘은 대부분 특징지어지지 [14]않은 채로 남아 있다.그러나, "피타 빵" 금속 효소의 모든 구성원인 아미노펩티다아제(APPRO), 메티오닌 아미노펩티다아제(MetAP) 및 프로리다아제(proridase)의 생화학 및 구조 분석은 그것들이 공통 메커니즘 [9]체계를 공유하고 있음을 시사한다.주된 차이는 시실펩타이드 결합의 카르보닐 산소 원자의 위치에서 발생한다.

eMetAP 잔기 [9]번호를 가진 금속 의존성 "피타-브레드" 효소에 대해 제안된 메커니즘 체계.

다음 메커니즘은 대장균의 [9]메티오닌 아미노펩티다아제에서 발견되는 잔류물 번호에 해당하는 금속 의존성 "피타-브레드" 효소에 대해 제안된 방법을 보여준다.그림 I의 중간과 같이 3개의 잠재적 산성 아미노산 잔기가 아직 결정되지 않은 방법으로 기판의 N말단과 상호작용한다.시실펩타이드 결합의 카르보닐기와 아미드기는 각각 His178과 His79 외에 첫 번째 금속 이온인 M1과 상호작용한다.M1 및 Glu204는 물 분자를 활성화하여 시실펩타이드 결합의 카르보닐 카본에 친핵성 공격을 준비한다.그 후, M1 및 His178과의 상호작용으로부터 사면체 중간체(Intermediate II)가 안정화된다.마지막으로 Glu204는 탈퇴펩타이드(P1')의 아민에 양성자를 기증한다.이로 인해 중간(중간 III)이 분해되어 M1 및 His178과의 상호작용을 유지한다.

규정

프롤리다아제의 번역 후 변형은 프롤리다아제의 효소적 능력을 조절한다.프로리다아제의 인산화효소는 활성을 증가시키는 반면 탈인산화효소는 효소 [15]활성을 감소시키는 것으로 나타났다.세린/트레오닌 인산화에 필요한 알려진 컨센서스 배열의 분석 결과, 프로리다아제는 세린/트레오닌 인산화를 위한 최소 3개의 잠재적 부위를 포함하고 있는 것으로 밝혀졌다.외생적으로 획득되고 내생적으로 생성된 산화질소는 이러한 세린 및 트레오닌 [16]부위에서 인산화를 통해 시간 및 용량 의존적인 방식으로 프로리다아제 활성을 증가시키는 것으로 나타났다.또한 프로리다아제는 FAK 및 MAPK 시그널링 [15]경로에 의해 매개되는 티로신 인산화 부위에서 조절될 수 있다.

질병 관련성

프로리다아제 결핍은 희귀하고 심각한 상염색체 열성 질환(프로리다아제 결핍증)을 초래하여 인간의 [17]많은 만성적이고 쇠약하게 만드는 건강 상태를 유발합니다.이러한 표현형 증상들은 다양하며 피부 궤양, 정신지체, 비종양, 재발성 감염, 광감작성, 과각화증, 그리고 비정상적인 얼굴 생김새를 포함할 수 있다.또한 프로리다아제 활성은 조울증, 유방암, 자궁내막암, 켈로이드 흉터 형성, 발기부전, 간질환, 폐암, 고혈압, 흑색종, 만성췌장염 [11]등 다양한 의학적 조건에서 건강한 수준에 비해 비정상적인 것으로 밝혀졌다.흑색종과 같이 프로리다아제 활성 수준이 증가한 일부 암에서 프로리다아제의 차이 발현과 카르복실 말단에서 프로라인이 있는 디펩타이드에 대한 그 기질 특이성은 프로리다아제가 프롤린 프로드리그의 [18]실행 가능하고 선택적인 내생 효소 표적이 될 가능성을 시사한다.혈청 프로리다아제 효소 활성은 또한 만성 B형 간염과 [19][20][21]간 섬유화를 포함한 질병에 대한 가능하고 신뢰할 수 있는 지표로서 현재 연구되고 있다.

기타 응용 프로그램

제염: 고열성 고세균(Phyrococcus furiosus)의 프로리다아제(Proridase)는 화학전제에서 유기인 신경제의 [22]제염에 적용할 수 있는 가능성을 보여준다.또한 프로리다아제는 G형 화학전제와 같이 불소를 함유한 유기인 신경독소를 검출하는 역할을 할 수 있으며, [23][24]리포좀에 봉입되었을 때 유기인 중독을 길항시켜 디이소프로필플루오로인산염의 영향으로부터 보호할 수 있다.

모델 유기체

모델 유기체는 PEPD 기능의 연구에 사용되어 왔다.Wellcome Trust [25]Sanger Institute에서 PPD라는tm1a(KOMP)Wtsi 조건부 녹아웃 마우스 줄이 생성되었습니다.수컷과 암컷은 표준화된 표현형[26] 검사를 통해 [27][28][29][30]결실의 효과를 확인했습니다.추가 화면 : - 심층면역학적 표현형[31]

펩드녹아웃쥐표현형

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000124299 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000063931 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Endo F, Tanoue A, Nakai H, Hata A, Indo Y, Titani K, Matsuda I (March 1989). "Primary structure and gene localization of human prolidase". The Journal of Biological Chemistry. 264 (8): 4476–81. doi:10.1016/S0021-9258(18)83768-1. PMID 2925654.
  6. ^ Tanoue A, Endo F, Matsuda I (July 1990). "Structural organization of the gene for human prolidase (peptidase D) and demonstration of a partial gene deletion in a patient with prolidase deficiency". The Journal of Biological Chemistry. 265 (19): 11306–11. doi:10.1016/S0021-9258(19)38592-8. PMID 1972707.
  7. ^ a b "Entrez Gene: PEPD peptidase D".
  8. ^ a b Maher MJ, Ghosh M, Grunden AM, Menon AL, Adams MW, Freeman HC, Guss JM (March 2004). "Structure of the prolidase from Pyrococcus furiosus". Biochemistry. 43 (10): 2771–83. doi:10.1021/bi0356451. PMID 15005612.
  9. ^ a b c d Lowther WT, Matthews BW (December 2002). "Metalloaminopeptidases: common functional themes in disparate structural surroundings". Chemical Reviews. 102 (12): 4581–608. doi:10.1021/cr0101757. PMID 12475202.
  10. ^ Lupi A, Tenni R, Rossi A, Cetta G, Forlino A (November 2008). "Human prolidase and prolidase deficiency: an overview on the characterization of the enzyme involved in proline recycling and on the effects of its mutations". Amino Acids. 35 (4): 739–52. doi:10.1007/s00726-008-0055-4. PMID 18340504. S2CID 925797.
  11. ^ a b Kitchener RL, Grunden AM (August 2012). "Prolidase function in proline metabolism and its medical and biotechnological applications". Journal of Applied Microbiology. 113 (2): 233–47. doi:10.1111/j.1365-2672.2012.05310.x. PMID 22512465. S2CID 22164798.
  12. ^ a b Surazynski A, Miltyk W, Palka J, Phang JM (November 2008). "Prolidase-dependent regulation of collagen biosynthesis". Amino Acids. 35 (4): 731–8. doi:10.1007/s00726-008-0051-8. PMID 18320291. S2CID 13025572.
  13. ^ Phang JM, Donald SP, Pandhare J, Liu Y (November 2008). "The metabolism of proline, a stress substrate, modulates carcinogenic pathways". Amino Acids. 35 (4): 681–90. doi:10.1007/s00726-008-0063-4. PMID 18401543. S2CID 26081769.
  14. ^ Graham SC, Lilley PE, Lee M, Schaeffer PM, Kralicek AV, Dixon NE, Guss JM (January 2006). "Kinetic and crystallographic analysis of mutant Escherichia coli aminopeptidase P: insights into substrate recognition and the mechanism of catalysis". Biochemistry. 45 (3): 964–75. doi:10.1021/bi0518904. PMID 16411772.
  15. ^ a b Surazyński A, Pałka J, Wołczyński S (April 2001). "Phosphorylation of prolidase increases the enzyme activity". Molecular and Cellular Biochemistry. 220 (1–2): 95–101. doi:10.1023/a:1010849100540. PMID 11451388. S2CID 25456347.
  16. ^ Surazynski A, Liu Y, Miltyk W, Phang JM (December 2005). "Nitric oxide regulates prolidase activity by serine/threonine phosphorylation". Journal of Cellular Biochemistry. 96 (5): 1086–1094. doi:10.1002/jcb.20631. PMID 16167338. S2CID 33258991.
  17. ^ Viglio S, Annovazzi L, Conti B, Genta I, Perugini P, Zanone C, et al. (February 2006). "The role of emerging techniques in the investigation of prolidase deficiency: from diagnosis to the development of a possible therapeutical approach". Journal of Chromatography B. 832 (1): 1–8. doi:10.1016/j.jchromb.2005.12.049. PMID 16434239.
  18. ^ Mittal S, Song X, Vig BS, Landowski CP, Kim I, Hilfinger JM, Amidon GL (2005). "Prolidase, a potential enzyme target for melanoma: design of proline-containing dipeptide-like prodrugs". Molecular Pharmaceutics. 2 (1): 37–46. doi:10.1021/mp049922p. PMID 15804176.
  19. ^ Şen V, Uluca Ü, Ece A, Kaplan İ, Bozkurt F, Aktar F, et al. (November 2014). "Serum prolidase activity and oxidant-antioxidant status in children with chronic hepatitis B virus infection". Italian Journal of Pediatrics. 40 (1): 95. doi:10.1186/s13052-014-0095-1. PMC 4247636. PMID 25425101.
  20. ^ Duygu F, Aksoy N, Cicek AC, Butun I, Unlu S (September 2013). "Does prolidase indicate worsening of hepatitis B infection?". Journal of Clinical Laboratory Analysis. 27 (5): 398–401. doi:10.1002/jcla.21617. PMC 6807447. PMID 24038226.
  21. ^ Stanfliet JC, Locketz M, Berman P, Pillay TS (May 2015). "Evaluation of the utility of serum prolidase as a marker for liver fibrosis". Journal of Clinical Laboratory Analysis. 29 (3): 208–13. doi:10.1002/jcla.21752. PMC 6807100. PMID 24798655.
  22. ^ Theriot CM, Du X, Tove SR, Grunden AM (August 2010). "Improving the catalytic activity of hyperthermophilic Pyrococcus prolidases for detoxification of organophosphorus nerve agents over a broad range of temperatures". Applied Microbiology and Biotechnology. 87 (5): 1715–26. doi:10.1007/s00253-010-2614-3. PMID 20422176. S2CID 1363629.
  23. ^ Simonian AL, Grimsley JK, Flounders AW, Schoeniger JS, Cheng TC, DeFrank JJ, Wild JR (2001). "Enzyme-based biosensor for the direct detection of fluorine-containing organophosphates". Analytica Chimica Acta. 442: 15–23. doi:10.1016/S0003-2670(01)01131-X.
  24. ^ Petrikovics I, Cheng TC, Papahadjopoulos D, Hong K, Yin R, DeFrank JJ, et al. (September 2000). "Long circulating liposomes encapsulating organophosphorus acid anhydrolase in diisopropylfluorophosphate antagonism". Toxicological Sciences. 57 (1): 16–21. doi:10.1093/toxsci/57.1.16. PMID 10966507.
  25. ^ Gerdin AK (2010). "The Sanger Mouse Genetics Programme: high throughput characterisation of knockout mice". Acta Ophthalmologica. 88: 925–7. doi:10.1111/j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID 85911512.
  26. ^ a b "International Mouse Phenotyping Consortium".
  27. ^ Skarnes WC, Rosen B, West AP, Koutsourakis M, Bushell W, Iyer V, et al. (June 2011). "A conditional knockout resource for the genome-wide study of mouse gene function". Nature. 474 (7351): 337–42. doi:10.1038/nature10163. PMC 3572410. PMID 21677750.
  28. ^ Dolgin E (June 2011). "Mouse library set to be knockout". Nature. 474 (7351): 262–3. doi:10.1038/474262a. PMID 21677718.
  29. ^ Collins FS, Rossant J, Wurst W (January 2007). "A mouse for all reasons". Cell. 128 (1): 9–13. doi:10.1016/j.cell.2006.12.018. PMID 17218247. S2CID 18872015.
  30. ^ White JK, Gerdin AK, Karp NA, Ryder E, Buljan M, Bussell JN, et al. (July 2013). "Genome-wide generation and systematic phenotyping of knockout mice reveals new roles for many genes". Cell. 154 (2): 452–64. doi:10.1016/j.cell.2013.06.022. PMC 3717207. PMID 23870131.
  31. ^ a b "Infection and Immunity Immunophenotyping (3i) Consortium".

추가 정보