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나자로프 사이클링 반응

Nazarov cyclization reaction

나자로프 사이클링
이름을 따서 명명됨 이반 니콜라에비치 나자로프
반응형 링 형성 반응
식별자
유기화학포털 나자로프 사이클링
RSC 온톨로지 ID RXNO:0000209

나자로프 사이클화 반응(흔히 나자로프 사이클화라고 한다)은 사이클로펜테논의 합성을 위해 유기화학에 사용되는 화학 반응이다.반응은 일반적으로 사용되는 시약과 기판에 따라 고전적인 변종과 현대적인 변종으로 구분된다.원래 1941년 이반 니콜라예비치 나자로프(1906~1957)가 아군 비닐 케톤 재배열을 연구하다가 발견한 것이다.[1]

The Nazarov cyclization reaction

처음에 설명한 바와 같이 나자로프 사이클링은 스토오치메트릭 루이스산이나 프로틴산 프로모터를 이용한 디비닐 케톤을 활성화하는 것을 포함한다.반응 메커니즘의 핵심 단계에는 사이클로펜테논 제품을 형성하는 양이온 4π 전기 순환 링 클로저가 포함된다(아래 메커니즘 참조).반작용이 개발됨에 따라, 비닐 케톤 이외의 기판과 루이스 산 이외의 촉진제를 포함하는 변형들은 비슷한 기계론적 경로를 따른다는 전제하에 나자로프 사이클화라는 이름으로 소급되었다.

유기합성의 도구로서 나자로프 사이클화의 성공은 천연물(자스몬, 아플라톡신, 프로스타글란딘의 하위종류 포함)에서 두 모티브로 동시에 전체 합성을 위한 유용한 합성 매개체로서 사이클로펜테논의 효용성과 편재성에서 기인한다.그 반응은 몇 개의 총집합에서 사용되었고 몇 개의 리뷰가 발표되었다.[2][3][4][5][6][7]

메커니즘

고전적인 나자로프 사이클화 반응의 메커니즘은 쇼피에 의해 처음으로 근육내 전기 사이클화라고 실험적으로 증명되었으며 아래에 요약되어 있다.산성 촉매에 의한 케톤 활성화는 펜타디에닐 양이온을 생성하는데, 이 양이온은 우드워드-호프만 규칙에 따라 열적으로 허용되는 4π의 콘로터리 전기 사이클링을 거친다.이것은 β-수소를 상실하기 위해 제거 반응을 겪는 옥산릴 양이온을 생성한다.후속적으로 에놀레이트의 tautomerization은 사이클로펜테논 제품을 생산한다.[8][9]

루이스 산 촉매에 의해 활성화된 고전적인 나자로프 사이클화의 메커니즘.α-와 β-하위성은 반응이 일어나는데 필요하지 않으며 보다 복잡한 α-하위화도 가능하다는 점에 유의한다.

위에서 언급한 바와 같이, 이 템플릿에서 벗어나는 변형이 알려져 있다. 특히 나자로프 사이클화를 지정하는 것은 펜타디닐 양이온에 이어 전기 순환 링이 옥시릴 양이온으로 폐쇄되는 것이다.이러한 변형을 이루기 위해서는 분자가 s-trans/s-transformation에 있어야 하며, 비닐 그룹을 적절한 방향으로 배치해야 한다.이 순응에 들어가는 시스템의 성향은 반응 속도에 극적으로 영향을 미치며, α 대체 기판은 동맹성 스트레인으로 인해 필수 순응자의 모집단이 증가한다.촉매에 의해 α-대체제를 기증하는 전자의 조정도 마찬가지로 이 순응을 시행함으로써 반응률을 높일 수 있다.[2]

나자로프 사이클링에 대한 관련 순응; s-cis 컨포머의 루이스 산체 첼레이팅

마찬가지로, 내부 방향의 β-하위성은 s-전송 순응을 매우 심하게 제한하여 E-Z 이소머라이징이 광범위한 기판에서 사이클링에 앞서 발생한다는 것을 보여 주었으며, 초기 구성에 관계없이 트랜스 사이클로펜테논을 산출한다.이와 같이 나자로프 사이클링은 입체적인 순환 순환 반응의 드문 예인 반면, 대부분의 전기 사이클링은 입체적인 것이다.아래 예제는 삼 에틸실릴 하이드라이드를 사용하여 옥시알 큐션을 막아서 제거되지 않도록 한다([2]아래 중단 사이클링 참조).

환원 트랩을 통해 명백한 나자로프 사이클화의 입체감

이와 같은 맥락을 따라 하와이 대학의 마르쿠스 티우스가 광범위하게 연구한 유형의 알렌닐 비닐 케톤은 β-하이드로겐의 제거로 인해 급격한 속도 가속을 보여 s-cis 컨포머에 많은 양의 강직성 변형이 없어진다.[6]

낮은 강직 교호작용을 가진 Nazarov 사이클링을 위한 알렌 기판

클래식 나자로프 사이클링

위의 일반적인 템플릿에 따른 사이클링은 나자로프가 관여하기 전에 관찰되었지만, 이 과정의 첫 번째 주요 검사를 표명한 것은 그의 연구였다.나자로프는 시클로펜테논 제품에 링이 닫히기 전에 동맹성 올레핀 이소머가 자리에서 디비닐 케톤을 형성했다고 올바르게 추론했다.아래에 제시된 반응은 필수 케톤을 생성하기 위한 알킨 옥시머큐레이션 반응을 포함한다.[10]

나자로프 사이클링 조기 조사

1980년대 중반 나자로프 사이클화를 채용한 여러 신디멘트가 발표되기 전까지, 그 이후의 몇 년 동안 이 반응을 포함한 연구는 비교적 조용했다.아래는 트리코디엔과 노르스테레폴라이드의 합성에 있어서의 핵심 단계로서, 그 후자는 디비닐케톤을 생성하는 특이한 알키네알렌 이소머라이징을 통해 진행된다고 생각된다.[11][12]

고전 나자로프 사이클링을 이용한 트리코디엔의 합성
Nazarov 사이클링을 이용한 Nor-Sterepolide의 합성

단점

고전 버전의 나자로프 사이클링은 현대 변종들이 우회하려는 몇 가지 결점으로 인해 어려움을 겪고 있다.첫 번째 두 가지는 메커니즘에서만 분명하지는 않지만 사이클화의 장벽을 나타낸다. 마지막 세 가지는 중간 제거와 양성화에 관한 선택성 문제에서 비롯된다.[2]

  1. 강한 루이스 또는 양성산은 일반적으로 반응에 필요하다(예: TiCl4, BF3, MeSOH3).이러한 프로모터는 민감한 기능 그룹과 호환되지 않아 기판 범위를 제한한다.
  2. 촉매변환에 대한 기계론적 가능성에도 불구하고, 그러한 반응을 일으키기 위해서는 촉진자의 복수 등가물이 요구되는 경우가 많다.이것은 반응의 원자 경제를 제한한다.
  3. 제거 단계는 섭생성이 없다. 복수의 β-하이드로겐을 제거할 수 있는 경우, 다양한 제품이 혼합물로 관찰되는 경우가 많다.이것은 일반적으로 힘든 분리가 필요하기 때문에 효율성 관점에서 매우 바람직하지 않다.
  4. 제거는 잠재적인 스테레오 입자를 파괴하여 반응의 잠재적인 유용성을 감소시킨다.
  5. 에놀레이트 양성화는 때때로 입체적이지 않은 경우가 있는데, 이것은 제품이 에피머의 혼합물로 형성될 수 있다는 것을 의미한다.
나자로프 사이클링 반응의 단점

현대 변종

위에서 지적한 단점들은 나자로프 사이클화 반응의 표준적 형태에서의 유용성을 제한한다.그러나, 그것의 문제를 해결하는 데 초점을 맞춘 반응의 수정은 계속해서 학술 연구의 활발한 영역이다.특히 이번 연구는 추진자 내 반응 촉매의 발생, 기능 그룹 내성 개선을 위한 보다 온화한 추진자와의 반응 효과, 제거 단계의 역선택성 지시, 전체적인 입체감 개선 등 몇 가지 핵심 분야에 초점을 맞춰왔다.이것들은 여러 가지 정도로 성공했다.

또한, 수정은 비정통적인 방식으로 펜타디닐 계통을 생성하거나 다양한 방법으로 옥시알 계통을 "절연"하여 반응의 진행 상황을 변경하는 데 초점을 맞추었다.게다가, 다양한 종류의 항저항 변종이 개발되었다.그 문제에 관한 문헌의 순전히 방대한 분량은 이 분야에 대한 종합적인 검토를 방해한다. 주요 예는 다음과 같다.

실리콘 방향 사이클링

나자로프 사이클화의 선택성을 향상시키기 위한 초기 노력은 제거 단계의 섭정성을 지시하기 위해 β-실리콘 효과를 이용했다.이 화학은 1980년대 중반 일리노이 대학교의 스콧 덴마크 교수가 가장 광범위하게 개발했으며, 반응 촉진을 위해 계량학적 양의 철 트리클로라이드를 사용한다.자전거로 만든 제품으로, 시스 이소머는 다양한 도에 따라 선택되었다.[13]

실리콘 주도의 나자프로프 사이클링

실리콘 주도의 나자로프 사이클화 반응은 아래와 같이 천연 제품 실피넨의 합성에서 그 후에 채용되었다.벤질 알코올 몰이 제거되기 전에 사이클화가 이루어지므로, 새로 형성된 링의 결과적 입체화학은 실릴 알켄 항이 에테르에 접근하여 발생한다.[10]

나자로프 사이클링을 이용한 실피넨 합성

양극화

로체스터 대학의 앨리슨 프론티어 교수는 반응의 다양한 실험에 대해 정리한 대체 효과를 바탕으로, 전자 기부와 전자 인출 그룹을 사용하여 반응의 전체적인 선택성을 향상시키는 "양극화된" 나자로프 사이클화의 패러다임을 개발했다.기질에 효과적인 비닐 핵소포체와 비닐 전기소재를 생성하면 구리 3불화 및 재열성 제거로 촉매 활성화가 가능하다.또 전자철회군은 α-프로톤의 산도를 증가시켜 등거리정을 통한 trans-α-epimer의 선택적 형성이 가능하다.[14]

편극화된 나자프 사이클링

일반적으로 반응의 효율성(수익률, 반응시간 등)은 더 낮지만, 기증 또는 인출 그룹만을 사용하여 촉매 활성화를 달성하는 것이 종종 가능하다.

대체 양이온 생성

그 기원에 관계없이 모든 펜타디닐 양이온은 나자로프 사이클링을 실시할 수 있다.다양한 재배치에 의해 필요한 양이 도달하는 예는 많이 출판되었다.[2]그러한 예시 중 하나는 아군 디클로로프카인의 은 촉매 계화 링 개방과 관련이 있다.은소금은 불용성 염화 은의 침수를 통해 염화물의 손실을 촉진한다.[15]

디클로로클로프로판 재배치에 의해 시작된 나자로프 사이클화

로카글라미드의 총합에서, 비닐 알코시알레닐 스타네인의 에폭시드는 마찬가지로 에폭시드의 링 개방을 통해 펜타디닐 양이온을 생성한다.[16]

산화에 의해 시작된 나자로프 사이클화

중단된 사이클링

일단 사이클화가 일어나면 옥산릴 양이온이 형성된다.위에서 광범위하게 논의한 바와 같이, 이 중간의 전형적인 코스는 제거 후 강화 tautomerization이다.그러나 이 두 단계는 각각 다양한 핵소포체와 전기소포체에 의해 방해를 받을 수 있다.Oxyallyl cation trapping은 Fredrick G에 의해 광범위하게 개발되었다.알버타 대학의 서쪽과 그의 리뷰는 그 분야를 다루고 있다.[17]옥산릴 양이온은 이질 원자 및 탄소 핵물질로 갇힐 수 있으며 다양한 테더링 파트너와 함께 양이온 사이클로더링을 받을 수도 있다.아래는 연속적인 양이온 트래핑이 완전한 이질회수율과 함께 한 번에 오타시클릭 코어를 생성하는 계단식 반응이다.[18]

나자로프 사이클링 큐네틱 캐스케이드

다양한 전기영양기로 무장하는 것은 확실히 덜 흔하다.한 연구에서 나자로프 사이클화는 이리듐 촉매를 이용한 마이클 반응과 짝을 이루어 β-니트로스티렌에 에놀레이트(Enolate)의 핵동결 결합을 시작한다.이 탠덤 반응에서 이리듐 촉매는 양쪽 변환에 필요하다: 그것은 나자로프 사이클화에서 루이스산 역할을 하고 다음 단계에서는 실제 마이클 추가가 R-g의 반대편 면에 일어나기 전에 니트로스티렌의 니트로군이 리듐과 리간드를 교환하는 첫 번째 좌표를 한다.회유하다[19]

탠덤 나자로프 사이클링과 마이클 반응

항저항 변이형

반감각성 나자로프 사이클화의 발달은 나자로프 사이클화 반응의 레퍼토리에 바람직한 추가다.이를 위해 치랄 보조기와 치랄 촉매를 활용한 여러 가지 변형이 개발되었다.탈지극성 사이클화도 알려져 있는데, 이 사이클링에서는 현존하는 스테레오컨텐터들이 사이클화를 지시한다.거의 모든 시도는 토큐셀레이션(torquose)이라는 생각에 근거하고 있다; 비닐 그룹이 차례로 "회전"할 수 있도록 한 방향을 선택하는 것은 아래와 같이 입체화학성을 설정한다.[2]

나자로프 사이클링에서의 토르쿼셀리티

실리콘 주도의 나자로프 사이클링은 이러한 방식으로 유도된 이질제거력을 나타낼 수 있다.아래 예에서 실일군은 원거리 알켄이 불리한 강직 상호작용을 통해 "하드" 회전하는 것을 방지함으로써 사이클화를 지시하는 작용을 한다.이런 식으로 실리콘은 미량 없는 보조의 역할을 한다. (시동 물질은 무반투과가 아니라 무반항체 과잉의 유지는 보조가 사이클화를 지시한다는 것을 시사한다.)[2]

나자로프 사이클화의 치랄 보조로서 실리콘

티우스의 알라닐 기판은 항정신병 알렌을 사용할 경우 축방향에서 사방향 치례성 전달을 나타낼 수 있다.아래 예제는 치랄 디오펜폴을 64%의 수율과 95%의 항정신성 과잉으로 생성한다.[2]

알라닐비닐케톤 Nazarov 사이클링 시 축-사면 치례성 전달

티우스는 최초의 비대칭 합성 로소필린에 채용된 아치랄 알렌에 대한 캄포르 기반의 보조장치를 추가로 개발했다.키 스텝은 헥사플루오로-2-프로판올과 트라이플루오로에탄올을 용매로 비정상적으로 혼합하여 사용한다.[2][20]

비대칭 Nazarov 사이클링을 이용한 로소필린 합성

비대칭 나자로프 사이클화를 추진한 첫 번째 치랄 루이스산은 바린더 아가왈이 보고했으며 최대 98% ee의 구리(II) 비소사졸린 리간드 단지를 활용했다.산화 방지제 과잉은 구리 복합체의 50 mol% 사용에도 영향을 받지 않았지만 수확량이 크게 줄었다.[2]

루이스-아시드 매개 비대칭 나자로프 사이클링

관련 리액

나자로프 사이클화의 확장도 일반적으로 같은 이름으로 요약된다.예를 들어 α-β, Δ 불포화 케톤은 일반적으로 이소-나자로프 사이클링 반응이라고 하는 유사한 양이온성 컨트로터리 사이클링을 겪을 수 있다.[21]호모-나자로프 사이클링과 나자로프 사이클링을 포함한 다른 확장명에도 비슷한 이름이 붙여졌다.[22][23]

레트로-나자로프 반응

그들이 펜타디닐 계란을 지나치게 안정화시키기 때문에 대체물을 기증하는 β-전자론은 종종 나자로프의 사이클링을 심각하게 방해한다.이를 토대로 β-alkoxy 사이클로펜트 항공기의 여러 전기 순환 고리 개구부가 보고되었다.이것들은 전형적으로 복고 나자로프 자전거화 반응이라고 불린다.[2]

레트로-나자로프 반응

이미노-나자로프 반응

나자로프 사이클화 반응의 질소 유사점(이미노-나자로프 사이클화 반응으로 알려져 있음)은 거의 없다. 일반화된 이미노-나자로프 사이클화의 한 예(아래에 표시),[24] 문헌에 있는 이소-이미노-나자로프 반응 몇 가지가 있다.[25][26]이마저도 입체성이 떨어지거나 수율이 떨어지거나 범위가 좁아지기 쉽다.난이도는 전자 기증에 의한 펜타디닐 양이온의 상대적인 과잉 안정화로 인해 사이클링을 방해하는 것에서 기인한다.[27]

이미노-나자로프 사이클링

참고 항목

참조

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