뇌내 음산성 탈분극의 메커니즘

이 글은 대부분의 독자들이 이해하기에는 너무 기술적인 것일 수도 있다. 기술 세부 정보를 삭제하지 않고 비전문가가 이해할 수 있도록 개선하십시오. (2013년 11월) (이 템플릿 메시지를 제거하는 방법과 시기 알아보기)

무산소성 탈극화는 뇌에 혈액이 제대로 공급되지 않는 뇌졸중이나 뇌허혈 중 뉴런의 점진적이고 통제할 수 없는 탈극화다.^[1] 무산화성 탈극화는 뉴런 활동을 지원하는 데 필요한 뉴런 선택적 막 투과성의 상실과 멤브레인 전체에 걸친 이온 구배에 의해 유도된다. 통상 Na+/K+-ATPase 펌프는 K와⁺ Na⁺ 이온의 투과성 구배를 유지하지만, 음산성 뇌손상으로 이 펌프를 구동하기 위한 에너지 공급이 상실된다.^[2] 무산화성 탈극화의 특징은 세포외 K⁺ 이온, 세포내 Na⁺ 및 Ca²⁺ 이온, 세포외 글루탐산염 및 아스파테이트의 농도를 증가시키는 것이다. 글루탐산염과 아스파르테이트가 뇌의 주요 흥분 신경전달물질로 일반적으로 존재하지만, 고농도는 많은 다운스트림 세포핵 및 괴사 경로를 활성화시킨다. 이것은 뉴런 기능장애와 사망을 초래한다.^[3]

정상 산소 흡수 시 신경 신호

뉴런은 시냅스로부터 신호를 생성하여 중추신경계에서 기능하며, 이는 적절한 화학적 환경에서만 작용한다.^[4] 전기 신호는 나트륨 채널과 누출 칼륨 채널에 의해 매개되며, 세포내 K⁺ 이온 농도가 해당 세포외 농도보다 높은 반면, 세포외 Na⁺, Ca²⁺, Cl⁻ 이온 농도는 해당 세포내 농도보다 높다. 이온의 불균일한 분포는 Na⁺/K⁺ ATPase 펌프에 의해 유지되며, Na와⁺ K를⁺ 사용한 ATP 당 3:2의 비율로 셀로 능동적으로 펌프한다. 뉴런은 칼륨 채널이 새는 관계로 -70mV의 휴식막 전위를 가지고 있다.^[5] 나트륨 채널을 통한 Na⁺ 이온 유입으로 인해 뉴런이 탈분극화됨에 따라, 이 막은 임계 전위에 도달한 다음 모두 또는 전혀 작용하지 않는 전위를 발사하며, 이 전위는 액손 아래로 전파되거나 이들을 연결하는 여러 개의 틈새 접합부를 통해 다른 뉴런으로 전달된다.^[4]

화학적 신호(시냅스 전송)는 이른바 사전 시냅스 단자의 축을 아래로 전파하여 Ca²⁺ 유입을 촉발하는 작용 전위로 시작되며, 이 전위는 시냅스 vesicle이 세포외전을 통해 시냅스 구획에 신경전달물질을 융합시키고 방출하게 한다.^[5][6] 방출된 신경전달물질은 이후 시냅스 막에 특정 신경수용체를 묶거나, 또는 그들의 특정 리간드 게이트 이온 채널을 작동시켜 리간드 게이트 이온 채널의 특성에 따라 흥분성 또는 억제성이 될 수 있는 작용 전위를 발사한다. 신경전달물질은 내분포증이나 특정 신경전달물질 전달체를 통해 동일한 사전시냅스 뉴런에 의해 효소 분해나 재흡수에 의해 시냅스 구획에서 제거된다.^[4]

뇌 에너지 위기

뇌졸중 발병

뇌는 뇌졸중이 발병한 지 몇 초 만에 에너지 생산량 감소를 보완하기 위해 에너지 소비가 줄어드는 대사 우울 상태에 들어가 반응한다. 대사 우울증은 억제된 시냅스 전달과 극지방화의 결과로 발생한다.

시냅스 전송 억제는 전 시냅스 임펄스가 일시적으로 신경전달물질의 방출을 촉발하지 못하기 때문에 발생하는데, 이는 변화된 이온전도율과 사후 시냅스 신경수용체의 변화와 결합되어 시냅스가 신경전달물질 결합에 반응하지 못하게 하여 시냅스 후 배설물을 억제하게 된다.^[5]

반면에, 초극화는 작용 전위를 가로질러 발포할 높은 임계 전위를 설정함으로써 뉴런 활동을 감소시키기 위해 사용된다. 이러한 에너지 절약형 응답은⁺ K 이온의 지속적인 내부 전류로 인해 저항이 파괴되고 음산화 탈분극화가 시작될 때까지 막 이온 경사를 유지하는 데 도움이 된다.^[5]

이온-홈스타시스의 불균형

시냅스 후 단자의 세포내 이온농도와 세포외 이온농도 사이의 균형을 유지하는 것은 정상적인 신경기능에 매우 중요하다. 뇌로 산소가 고갈되는 동안, 무산화 탈분열이 시작되는 두 가지 사건은 과도한 양이온 유입과 더불어 시냅스 후 단자에서의 ATP 유출을 포함한다.^[1] 이러한 유입과 유출을 허용하는 수용체는 전시냅스 단자의 시냅스성 베실체에서 방출된 특정 신경전달물질을 결합하는 리간드 게이트 이온 채널로, 채널의 개방을 촉발하는 이온성 수용체로서, 이는 다시 양자에 걸쳐 작용 전위를 개시하는 작용의 도관 역할을 한다.정상적으로 작동하는 뉴런의 시냅스 ^[7]단자

양이온 유입의 극적인 과정에서 중요한 역할을 하는 것은 음산성 탈분열 시 흥분성 신경전달물질인 글루탐산염이다.^[8] 많은 이온성 수용체가 신경세포막의 무산화성 탈분극화에 기여하는 것으로 확인되었다. NMDA 수용체, AMPA 수용체, P2X7 퓨린에르기 수용체, 판넥신 채널(Panx1), 과도 수용체 전위(TRP) 채널, 산성 감지 이온 채널(ASICs)이 그것이다.^[1]

뇌허혈 중에는 글루탐산물이 프리시냅스 단자에서 과도하게 분비되어 NMDA 수용체와 AMPA 수용체를 포함한 글루탐산염 수용체가 걷잡을 수 없이 개방되어 세포내 환경으로 Ca가²⁺ 과도하게 유입될 수 있게 된다. 퓨리네르기 수용체와 NMDA 수용체는 pannexin-1 채널을 활성화하여 과활성화하며 세포내 환경으로부터 ATP를 방출할 수 있다. 세포외 글루탐산염과 ATP가 증가함에 따라 여러 단지가 활성화되어 세포외 및 괴사성 폭포경로로 수렴되어 신경손상과 사망을 초래한다.^[1]

산화 후 탈분극화: 다운스트림 뉴런 손상

음산성 탈분극화의 여파로 경색 부위에서 글루탐산염과 아스파테이트가 세포외 공간으로 방출되면서 주로 NMDA 수용체를 통해 통제할²⁺ 수 없는 Ca의 세포내 동원이 일어난다.^[9] 이것은²⁺ 신경 손상 발달에 있어 중대한 단계인데, 이는 괴사 뉴런 사멸 또는 막에 손상을 입히는 자유 급진적 및 질소 산물을 포함한 사멸을 일으키는 여러 가지 하류의 사건들이 발생하기 때문에 Ca 과부하로 인해 막에 손상을 입히는 것은 자유 급진적, 질소 산화물이 발생하기 때문이다.^[10]

무산화성 탈극화에 따른 또 다른 세포독성 질환은 당분해로 인한 젖산염 축적과 산도증인데, 이는 미토콘드리아에 손상을 입힌다.^[10] 허혈성 모독은 또한 혈액-뇌장벽 장애를 일으킨다.^[9] 다른 결과적 손상은 지방분해, 단백질분해, 세포부종, 미세관절 세분화, DNA 조각화를 포함한다.^[5]

선택적 취약성

뉴런은 에너지 수요가 높고, 작용 전위를 수행하며, 글루탐산염을 생성하는데 반해, 글루알 세포는 그러한 성질이 부족하기 때문에 지지되는 활엽세포보다 뇌 허혈에 더 취약하다. 그러나 뉴런은 허혈에 대한 민감도에 있어서 뇌의 위치와 관련된 특정한 특성에 따라 다르다.^[11]

선택적 취약성은 뇌의 어떤 부분이 다른 부분보다 음산증에 더 민감하게 반응하여 허혈성 모욕을 일으키는 것이다.^[10] 뇌에 무옥시아가 많은 세포는 CA1의 해마 피라미드 세포, 소뇌 푸르킨제 세포, 일부 층의 피라미드 신구질 뉴런, 기저 갱년기, 쇄골 신경 세포, 뇌줄기 뉴런 등이다.^[12]

기저신경통, 소뇌 푸르킨제 세포, 해마, 신구체 세포는 일시적인 허혈성 공격(TIA)에 더 취약하지만, 뇌계와 탈라믹 망막 뉴런은 장기 허혈성 공격(뇌졸중 적정)에 더 취약하다.^[11] 한편 해마 피라미드 세포는 허혈에 가장 취약한 세포로 확인되었다.^[12] 선택적 취약성이 존재하는 이유에 대한 한 가지 가능한 설명은 이 현상을 서로 다른 뉴런에 의해 생성되는 글루탐산염의 양에 기인한다. 왜냐하면 그것은 Ca²⁺ 유입을 촉발하는 시냅스 구획에 글루탐산염을 방출하고, 결국 뉴런을 손상시키는 생화학적 과정을 유발하기 때문이다.^[11] 다른 연구에서는 즉각적인 초기 유전자와 열충격 단백질의 발현 변화가 선택적 취약성을 유발하는 것으로 확인되었다.^[12]

무산화-강화 메커니즘

대사우울증

칠해진 거북(Chrysemys picta)은 대사 우울증의 메커니즘을 사용하여 산소 고갈을 퇴치한다.^[13] 거북이의 뇌에서 음산증이 시작된 지 몇 분 안에 뇌혈류량이 감소하여 결국 중단된다. 한편, 당분해는 거의 최적의 ATP 생산을 유지하기 위해 자극된다.^[3] 이 당분해 보상 자극은 거북이의 뇌에서 시토크롬 a와 a는₃ 산소에 대한 친화력이 낮기 때문에 발생한다.^[13] 혐기성 글리콜리시스증은 젖산 과부하로 이어지며, 거북이는 껍질과 뼈 CaCO₃ 생산을 증가시켜 어느 정도 완충된다.^[3]

그러나 당분해효과는 ATP 생산에 효율적이지 못하며, 최적의 ATP 농도를 유지하기 위해 거북이의 뇌는 신경 활동을 억제하고 점차 아데노신을 방출하여 ATP 소비량을 감소시킨다. 이를 통해 ATP 소비/생산 균형이 다시 설정되며, 이온 전도성을 낮추고 GABA를 방출함으로써 유지된다. 신경활동의 감소는 거북이가 무옥시아 기간 동안 혼수상태에 빠지게 한다.^[14]

파스퇴르 효과

포유류 뇌에서 아나키아를 연구하는 모델로 흔히 쓰이는 또 다른 아나키아 내성 동물로는 십자가에 못박힌 잉어가 있는데, 이 잉어는 칠해진 거북이보다 훨씬 더 극단적인 아나키스 조건에서 살아남을 수 있다. 최적의 ATP 농도를 유지하기 위해 혼수상태가 되는 데 이처럼 과감한 조치를 취하는 C.픽타와 달리 십자가에 못박힌 잉어는 무옥시아에서 혼수상태가 되지 않는다. 대신 정상적 카디알 출력을 유지하고 뇌혈류량을 늘려 활동성을 유지한다.^[5] 비록 십자가 잉어와 C.픽타의 무옥시아에서 일찍 당분해가 자극을 받더라도, 십자가 잉어는 유산이 에탄올로 변환되어 아가미를 통해 물속으로 방출될 수 있으므로 젖산 과부하와 산증을 방지할 수 있다.^[3]

붕어는 C.픽타보다 젖산 축적을 막는 효율적인 전략을 가지고 있기 때문에 초기 당분해효과는 멈추지 않고 지속되는데, 파스퇴르 효과라고 불리는 과정이다.^[14] ATP 생산과 소비 사이의 균형을 유지하는 것은 물론, 당분해를 통한 이러한 빠른 포도당 대사에 보조를 맞추기 위해, 십자가에 못박힌 잉어는 운동 활동을 적당히 억제하고 GABA를 방출하며, 일부 불필요한 감각 기능을 선택적으로 억제한다.^[14] 붕어는 또한 자발적 저체온증이라고 알려진 현상인 더 시원한 물로 수영함으로써 무옥시아의 해로운 영향에 대항한다.^[3]

포유류 신생아의 내성

몇몇 포유류 신생아의 뇌는 항산화성 해양생물의 뇌와 유사한 방식으로 무옥시아에 내성을 부여할 수 있는 것으로 확인되었다.^[13] 이것은 여전히 인간의 뇌졸중을 퇴치하는 데 임상적으로 중요한 의미를 가질 수 있는 비교적 새로운 연구 영역이다. 신생 포유류에서 무산화 강성을 조사한 연구는 그들이 급성 저산소증에 대처하는 두 가지 주요 방법을 밝혀냈다. 대부분의 신생아들은 우선적으로 무옥시아 기간 동안 에너지를 보존하기 위해 대사율을 낮추지만, 출생부터 높은 수준의 독립 활동을 할 수 있는 돼지, 사슴, 그 밖의 다른 동물과 같은 일부 포유류 신생아는 하이퍼프노아(보통 빠른 호흡이나 깊은 호흡)를 이용한다.^[15] 신진대사 우울증이 신생아에 비해 성인 포유류에게 효과가 적은 이유는 현재로선 불분명하다. 윤리적인 문제로 인해, 무옥시성 강도는 인간의 신생아에게서 시험되지 않았다.

연구 : 신경보호제

현재, 뇌졸중을 퇴치하는 효과적인 방법은 없다. 뇌졸중을 치료할 수 있는 유일한 약물은 허혈성 뇌졸중에 따른 손상을 줄이는데 효과가 있으려면 증상[1]이 시작된 후 9시간 이내에 투여해야 하는 응고분해 유전자 조작 효소인 조직 플라스미노겐 활성제다.^[16]

많은 임상시험이 뇌졸중과 싸우기 위한 효과적인 신경보호제를 개발하려는 시도에서 실패했는데, 아마도 그러한 약들은 뇌졸중의 한 측면만을 다루기 때문에 뇌졸중이 다면적인 문제라는 사실을 무시하기 때문일 것이다. 다수의 연구자가 여러 동물 모델을 이용해 실험한 뇌졸중의 잠재적 치료법으로는 시그마-1 수용체 리간드, Ca²⁺ 방출을 조절하는 NMDA 수용체 길항제, Ca²⁺ 과부하 방지를 위한 NMDA 수용체 길항제, 이온 채널 차단제 등이 포함되어 있어 과도한 이온 유속을 방지한다.^{[citation needed]}

참고 항목

• 뇌허혈
• 페넘브라

참조

외부 링크

• 이쉬크 페넘브라
• Lai TW, Shyu WC, Wang YT (2011). "Stroke intervention pathways: NMDA receptors and beyond". Trends Mol Med. 17 (5): 266–75. doi:10.1016/j.molmed.2010.12.008. PMID 21310659.