수용체(생물화학)

Receptor (biochemistry)
다른 용도는 수용체(동음이의)를 참조하십시오.
멤브레인 수용기의 예.
  1. 리간즈(Ligands), 세포 외부에 위치
  2. 리간드는 단백질의 활성 부위의 모양을 바탕으로 특정 수용체 단백질과 연결된다.
  3. 리간드가 수용기에 연결되면 수용기는 메신저를 방출한다.

생화학이나 약리학에서 수용체는 단백질로 구성된 화학적 구조로 생물학적 계통에 통합될 수 있는 신호를 수신하고 변환한다.[1]이러한 신호는 일반적으로[nb 1] 수용체에 결합되어 세포/이슈 반응의 어떤 형태(예: 세포의 전기적 활성의 변화)를 일으키는 화학적 전달물이다.수용기의 작용을 분류할 수 있는 방법은 크게 신호의 중계, 증폭 또는 통합의 세 가지가 있다.[2]릴레이는 신호를 앞으로 보내고, 증폭은 단일 리간드의 효과를 증가시키며, 통합은 신호를 다른 생화학적 경로로 통합할 수 있게 한다.[2]

수용체 단백질은 그 위치에 따라 분류될 수 있다.트랜섬브레인 수용체에는 리간드 게이트 이온 채널, G단백질 결합 수용체, 효소 연계 호르몬 수용체 등이 있다.[1]세포내 수용체는 세포 내부에서 발견되는 수용체로 세포질 수용체와 핵수용체를 포함한다.[1]수용체에 결합하는 분자를 리간드라고 하며 단백질, 펩타이드(단단단백질), 또는 신경전달물질, 호르몬, 제약약, 독소, 칼슘이온 또는 바이러스나 미생물 외부 일부와 같은 또 다른 작은 분자가 될 수 있다.특정 수용체에 결합하는 내생적으로 생성된 물질을 내생 리간드라고 한다.예) 니코틴 아세틸콜린 수용체용 내생 리간드는 아세틸콜린이지만 니코틴에[3][4] 의해 활성화되고 큐라레에 의해 차단될 수도 있다.[5]특정 유형의 수용기는 신호에 해당하는 특정 세포 생화학적 경로와 연결된다.대부분의 세포에서 수많은 수용체가 발견되지만, 각 수용체는 특정 구조의 리간드로만 결합될 것이다.이것은 자물쇠가 어떻게 특정한 모양의 키만을 받아들이는지와 유사하게 비교되어 왔다.리간드가 해당 수용체에 결합하면 수용체의 관련 생화학적 경로를 활성화하거나 억제한다.

구조

트랜섬브레인 수용체:E=세포외 공간; I=세포내 공간; P=플라스마 막

수용체의 구조는 매우 다양하며, 그 중에서도 다음과 같은 주요 범주를 포함한다.

  • 유형 1: 리간드 게이트 이온 채널(이온성 수용체) – 이 수용체들은 일반적으로 아세틸콜린(니코틴)과 GABA와 같은 빠른 신경전달물질의 표적이다; 이러한 수용체들의 활성화는 막 전체에 걸친 이온 이동의 변화를 초래한다.그들은 각각의 서브유닛이 세포외 리간드 결합 영역과 4개의 투과형 알파 나선형을 포함하는 투과형 영역으로 구성된다는 점에서 이질적 구조를 가지고 있다.리간드 바인딩 캐비티는 서브유닛 사이의 인터페이스에 위치한다.
  • 유형 2: G 단백질 결합 수용체(유방성 수용체) – 이것은 수용체 중 가장 큰 계열로, 여러 호르몬과 느린 전달체(예: 도파민, 메타비방성 글루탐산염)에 대한 수용체를 포함한다.그것들은 7개의 트랜섬브레인 알파 나선형으로 구성되어 있다.알파 헬리코스를 연결하는 루프는 세포외 및 세포내 영역을 형성한다.더 큰 펩타이드 리간드의 결합 부위는 대개 세포외 영역에 위치하는 반면, 더 작은 비펩타이드 리간드의 결합 부위는 종종 7개의 알파 나선형과 하나의 세포외 루프 사이에 위치한다.[6]앞서 언급한 수용체들은 G단백질을 통해 서로 다른 세포내 이펙터 시스템과 결합된다.[7]G 단백질은 α(알파), β(베타), γ(감마) 등 3개의 서브유닛으로 구성된 헤테로트라이머다.비활성 상태에서는 3개의 서브유닛이 서로 연관되어 있고 α-하위닛이 GDP를 결합한다.[8] G 단백질 활성화는 순응적 변화를 일으켜 GTP와 GDP의 교환을 초래한다. α-하위닛에 대한 GTP 바인딩은 β-와 β-하위닛의 분열을 일으킨다.[9]더욱이, 3개의 서브유닛인 α, β, γ은 1차 순서에 따라 추가로 4개의 주요 등급이 있다.여기에는 Gs, G, Giq, G가12 포함된다.[10]
  • 유형 3: 키나제 연계 수용체 및 관련 수용체("리셉터 타이로신 키나제" 및 "엔자임 연계 수용체" 참조) – 리간드 결합 부위가 포함된 세포외 영역과 세포내 영역으로 구성되며, 종종 효소 기능을 가지며 단일 투과성 알파 나선으로 연결된다.인슐린 수용기가 그 예다.
  • 제4형: 핵수용체 – 핵수용체라고 불리지만, 실제로는 세포질에 위치하여 리간드와 결합한 후 핵으로 이동한다.이들은 C-단자 리간드 바인딩 영역, 핵심 DNA 결합 영역(DBD) 및 AF1(활성화 함수 1) 영역을 포함하는 N-단자 영역으로 구성된다.중심부에는 두 개의 아연 손가락이 있는데, 이는 이 수용체 특유의 DNA 서열을 인식하는 역할을 한다.N 종단부는 리간드 독립 방식으로 다른 세포 전사 인자와 상호작용하며, 이러한 상호작용에 따라 수용체의 결합/활성도를 수정할 수 있다.스테로이드 수용체와 갑상선호르몬 수용체가 그러한 수용체의 예다.[11]

막 수용체는 용제, 세제 및/또는 친화력 정화를 사용한 복잡한 추출 절차에 의해 세포막으로부터 격리될 수 있다.

수용체의 구조와 작용은 X선 결정학, NMR, 원형 이분법, 이중 편광 간섭법 등의 생물물리학적 방법을 사용하여 연구할 수 있다.수용기의 동적 거동에 대한 컴퓨터 시뮬레이션은 수용기의 작용 메커니즘에 대한 이해를 얻기 위해 사용되어 왔다.

바인딩 및 활성화

리간드 바인딩은 평형 과정이다.리간드는 수용체와 결합하고 리간드 L과 수용체 R에 대해 다음 방정식의 질량 작용 법칙에 따라 그것들과 분리된다.화학종 주변의 괄호는 그 농도를 나타낸다.

분자가 수용체에 얼마나 잘 맞는지 나타내는 척도 중 하나는 결합 친화력인데, 이는 분자 상수 K와d 역적으로 관련되어 있다.잘 맞는 것은 높은 친화력과 낮은 K에d 해당한다.최종 생물학적 반응(예: 두 번째 메신저 계단식, 근육 수축)은 상당한 수의 수용체가 활성화된 후에만 달성된다.

친화력은 리간드가 수용체에 결합하는 경향을 측정하는 척도다.유효성은 결합 리간드의 수용기를 활성화하기 위한 척도다.

고민자 대 적대자

수용체 리간드의 유효성 스펙트럼.

수용체에 묶이는 모든 리간드가 그 수용체를 활성화하는 것은 아니다.리간드의 종류는 다음과 같다.

  • (풀) 작용제는 수용체를 활성화할 수 있고 강한 생물학적 반응을 일으킬 수 있다.주어진 수용체에 가장 큰 효능을 가진 자연 내생 리간드는 정의상 완전작용제(100% 효능)이다.
  • 부분작용제는 최대 결합을 하더라도 최대 유효성을 가진 수용체를 활성화하지 않아 완전작용제(0~100%)에 비해 부분적인 반응을 일으킨다.
  • 적대자들은 수용체에 결합하지만 그것을 활성화하지는 않는다.이것은 수용체 봉쇄를 초래하여 작용제와 역작용제의 결합을 억제한다.수용체 길항제들은 경쟁적(또는 가역적)일 수 있고, 수용체를 위한 작용제와 경쟁하거나, 수용체와의 공밸런트 결합(또는 극히 높은 친화성 비밸런스 결합)을 형성하여 완전히 차단하는 돌이킬 수 없는 길항제일 수 있다.양성자 펌프 억제제 오메프라졸은 돌이킬 수 없는 길항제 예다.되돌릴 수 없는 대립의 효과는 새로운 수용체들의 합성에 의해서만 역전될 수 있다.
  • 역작용제는 수용기의 구성 활성(부효능)을 억제하여 수용기의 활동을 감소시킨다.
  • 알로스테릭 변조기:그들은 수용체의 작용제 결합 부위와 결합하지 않고 대신 특정한 알로스테리 결합 부위에서 결합하며, 이를 통해 작용제의 효과를 수정한다.예를 들어, 벤조디아제핀(BZD)은 GABAA 수용체에 있는 BZD 부지에 결합하여 내인성 GABA의 효과를 잠재운다.

수용체 작용과 길항작용의 사상은 수용체와 리간드 사이의 상호작용을 의미할 뿐 그들의 생물학적 효과에는 해당하지 않는다는 점에 유의한다.

구성 활동

묶인 리간드가 없을 때 생물학적 반응을 일으킬 수 있는 수용체가 '대안 활성'[12]을 나타낸다고 한다.수용체의 구성 활성도는 역작용제에 의해 차단될 수 있다.항비만제 리모나반트와 타라나반트는 캐나비노이드 CB1 수용체에서 역작용제로서, 상당한 체중 감소를 낳았지만, 둘 다 우울증과 불안의 높은 발생으로 인해 철회되었는데, 이는 캐나비노이드 수용체의 구성 활성 억제와 관련이 있는 것으로 생각된다.

GABAA 수용체는 구성 활성을 가지며 작용제가 없을 때 약간의 기저 전류를 전도한다.이를 통해 베타 카볼린이 역작용제 역할을 하며 기저 수준 이하의 전류를 감소시킬 수 있다.

구성 활성 증가를 초래하는 수용체 내 돌연변이는 조숙한 사춘기(호르몬 수용체 내 돌연변이로 인한)와 갑상선기능항진증(갑상선 자극 호르몬 수용체 내 돌연변이로 인한)과 같은 일부 유전 질환의 기반이 된다.

약물-수용체 상호작용 이론

직업

약리학의 수용체 이론의 초기 형태는 약물의 효과는 점유되는 수용체 수에 정비례한다고 명시했다.[13]게다가, 약물을 수용하는 복합체가 분리되면서 약물 효과는 중단된다.

아리언스앤스텝슨은 수용체에 묶인 리간드의 작용을 설명하기 위해 '선호성'과 '효능성'이라는 용어를 도입했다.[14][15]

  • 선호도:약물 수용체와 결합하여 약물 수용체 복합체를 만드는 약물의 능력.
  • 효능:반응을 시작하는 약물 수용기 복합체의 능력.

등급

수용된 직업 이론과 대조적으로, 비율 이론은 수용체의 활성화가 단위 시간 당 수용체와 약물의 총 접촉 횟수에 정비례한다고 제안한다.약리학적 활성도는 다음과 같은 수용체 수가 아니라 분열과 연관성의 속도에 정비례한다.[16]

  • 작용제: 결속력이 빠르고 분리가 빠른 약물이다.
  • 부분유형론자: 중간 연관성과 중간 분열을 가진 약물이다.
  • 길항제: 연관성이 빠르고 분리가 느린 약물

유도핏

약물이 수용체에 접근할 때, 수용체는 결합 부위의 순응을 변경하여 약물-수용체 복합체를 생성한다.

스페어 수용체

일부 수용체 시스템(예: 매끄러운 근육의 신경근 접합부의 아세틸콜린)에서 작용제는 수용체 점유율이 매우 낮을 때(<1%) 최대 반응을 이끌어낼 수 있다.따라서, 그 시스템은 예비 수용체 또는 수용체 예비체를 가지고 있다.이 배열은 신경전달물질 생산과 방출의 경제를 생산한다.[11]

수용체 조절

세포는 수용체 수를 주어진 호르몬이나 신경전달물질로 증가시키거나 감소시킬 수 있다(하향 조절).이것은 지역적으로 작용하는 피드백 메커니즘이다.

  • 작용제의 결합으로 수용체가 활성화되지 않는 수용체 순응의 변화.이것은 이온 채널 수용체에서 볼 수 있다.
  • 수용체 이펙터 분자의 분자는 G단백질 결합 수용체와 함께 분리된다.
  • 수용체 격리(내부화),[17] 예를 들어 호르몬 수용체의 경우.

예제 및 리간드

수용기에 대한 리간드는 수용체만큼이나 다양하다.GPCR(7TM)은 특히 광대한 가족으로 최소 810명 이상이 가입돼 있다.또한 최소 12개의 내생 리간드를 위한 LGICs가 있으며, 다른 하위 단위 구성을 통해 더 많은 수용체가 가능하다.리간드와 수용기의 일반적인 예는 다음과 같다.[18]

이온 채널 및 G단백질결합수용체

주요기사 : 리간드 게이트 이온 채널과 G단백질 결합수용체수용체

일부 예시 이온성(LGIC) 수용체와 메타보틱성(특히 GPCR) 수용체는 아래 표와 같다.주요 신경전달물질은 글루탐산염과 GABA이다. 다른 신경전달물질은 신경전달물질이다.이 목록은 결코 완전한 것이 아니다.

내생 리간드 이온 채널 수용체(LGIC) G단백질결합수용체(GPCR)
수용체 이온 전류[nb 2] 외생 리간드 수용체 G단백질 외생 리간드
글루탐산염 iGluRs: NMDA,
AMPA, Kainate 수용체 		나+2+, 케이+, 카 케타민 글루탐산 수용체: mGluRs Gq 또는 Gi/o -
가바 가바A
(GABA-rhoA 포함)		 Cl− > HCO−3 [18] 벤조디아제핀 GABA수용체B 기/오 바클로펜
아세틸콜린 nACHR 나+2+[18], 케이+, 카 니코틴 mACHR Gq 또는 Gi 무스카린
글리신 글리신 수용체(GlyR) Cl− > HCO−3 [18] 스트라이치닌 - - -
세로토닌 5-HT3 수용체 나++, K 세레울라이드 5-HT1-2 또는 4-7 Gs, Gi/o 또는 Gq -
ATP P2X 수용체 Ca2+, Na+, Mg2+ [18] BzATP[citation needed] P2Y 수용체 Gs, Gi/o 또는 Gq -
도파민 이온 채널[citation needed] 없음 - - 도파민수용체 Gs 또는 Gi/o -

효소연계수용체

주요 기사:효소연계수용체

효소 연계 수용체로는 수용체 티로신키나아제(RTKs), 골형성 단백질과 구아닐레이트 사이클라아제(심방 내성인자 수용체)가 있다.RTK 중 20개 등급이 확인되었으며, 58개의 다른 RTK가 회원으로 가입되어 있다.몇 가지 예는 다음과 같다.

RTK 클래스/리셉터 패밀리 회원 내생 리간드 외생 리간드
I EGFR EGF 게피티닙
II 인슐린 수용체 인슐린 채토크롬
IV VEGFR VEGF 렌바티닙

세포내 수용체

주요 기사:세포내 수용체

수용체는 그 메커니즘이나 세포 내 위치에 따라 분류될 수 있다. 세포내 LGIC의 예는 다음과 같다.

수용체 리간드 이온 전류
순환 뉴클레오티드 게이트 이온 채널 cGMP(비전), cAMP 및 cGTP(후각) 나++, K
IP수용체3 IP3 CA2+
세포내 ATP 수용체 ATP(폐쇄 채널)[18] K+ [18]
라이아노딘수용체 CA2+ CA2+

건강과 질병에서의 역할

유전적 장애에서

많은 유전적 질환은 수용체 유전자에 유전적 결함을 수반한다.종종, 수용체가 기능하지 않거나 호르몬이 감소된 수준에서 생성되는지 판단하기 어렵다; 이것은 사실 호르몬에 충분히 반응하지 않는 수용체인 반면 호르몬 수치가 감소된 것으로 보이는 내분비 장애의 "의사-하이포-" 그룹을 야기시킨다.

면역체계에서

주요 기사:면역수용체

면역체계의 주요 수용체는 패턴인식수용체(PRR), 톨러라이징수용체(TLR), 킬러활성화 및 킬러억제수용체(KARs, KIRs), 보완수용체, Fc수용체, B세포수용체, T세포수용체 등이다.[19]

참고 항목

메모들

  1. ^ 수용체 로독신의 경우 입력은 화학물질이 아닌 광자(photon)이다.
  2. ^ LGIC는 각각 다른 이온의 전류를 전도한다.이 작업은 K+ 채널의 선택성 필터와 마찬가지로 선택성 필터를 사용하여 수행된다.

참조

  1. ^ a b c Hall, JE (2016). Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders. pp. 930–937. ISBN 978-1-4557-7005-2.
  2. ^ a b Alberts B, Bray D, Hopkin K, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2014). Essential Cell Biology (Fourth ed.). New York, NY, USA: Garland Science. p. 534. ISBN 978-0-8153-4454-4.
  3. ^ Gotti, Cecilia; Marks, Michael. J.; Millar, Neil S.; Wonnacott, Susan (16 September 2019). "Nicotinic acetylcholine receptors (version 2019.4)". IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology CITE. 2019 (4). doi:10.2218/gtopdb/F76/2019.4. Retrieved 17 November 2020.
  4. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 9: Autonomic Nervous System". In Sydor A, Brown RY (eds.). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York: McGraw-Hill Medical. p. 234. ISBN 9780071481274. Nicotine ... is a natural alkaloid of the tobacco plant. Lobeline is a natural alkaloid of Indian tobacco. Both drugs are agonists [of] nicotinic cholinergic receptors ...
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  8. ^ Zubay, Geoffrey (1998). Biochemistry 4th Ed. Dubuque, IA: William C Brown Pub. p. 684. ISBN 0697219003.
  9. ^ Garrett, Reginald; Grisham, Charles (2012). Biochemistry. Cengage Learning. p. 1130. ISBN 9781473733602.
  10. ^ Hamm, Heidi E.; Oldham, William M. (2008). "Heterotrimeric G Protein Activation by G-Protein-Coupled Receptors". Nature Reviews Molecular Cell Biology. Nature Publishing Group. 9 (1): 60–71. doi:10.1038/nrm2299. PMID 18043707. S2CID 24267759.
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  19. ^ Waltenbaugh C, Doan T, Melvold R, Viselli S (2008). Immunology. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. p. 20. ISBN 978-0-7817-9543-2.

외부 링크