염색체외원형DNA

Extrachromosomal circular DNA
폐쇄 루프 구조를 가진 다른 DNA 형태는 원형 DNA(동음이의)를 참조하십시오.

염색체 외 원형 DNA(eccDNA)는 1964년 Alix Bassel과 Yasuo [1]Hotta에 의해 처음 발견된 이중 가닥 원형 DNA 구조의 일종이다.이전에 확인된 원형 DNA 구조(예: 박테리아 플라스미드, 미토콘드리아 DNA, 원형 박테리아 염색체 또는 엽록체 DNA)와 대조적으로, eccDNA는 인간, 식물 및 동물 세포의 진핵생물 핵에서 발견되는 원형 DNA이다.염색체 외 원형 DNA는 염색체 DNA에서 파생되며, 크기가 50개의 염기쌍에서 여러 개의 메가 염기쌍까지 다양하며, 조절 요소와 전장 유전자를 부호화할 수 있다.eccDNA는 다양한 진핵생물[2][3][4][5][6][7][8] 종에서 관찰되었으며 V(D)J [8][9]재조합과 같은 프로그램된 DNA 재조합 사건의 부산물로 제안되었다.

이력 배경

1964년, 바셀과 호타는 프랭클린 스틸의 염색체 [10]이론을 연구하면서 만든 eccDNA의 첫 발견을 발표했다.실험에서, 그들은 전자 현미경을 이용하여 [10]고립된 밀 핵과 멧돼지 정자를 시각화했다.그들의 연구는 멧돼지 정자 세포가 다양한 크기의 [10]eccDNA를 포함하고 있다는 것을 발견했다.1965년 Arthur Spriggs의 연구팀은 5명의 소아 환자의 배아 종양과 1명의 성인 환자의 기관지암 [11]샘플에서 eccDNA를 확인했다.이후 몇 년 동안 표 1에 열거된 다양한 종에서 eccDNA가 추가로 발견되었다.

표 1: eccDNA가 확인된[2] 종
연도 유기체 언급
1965 멧돼지 정자 호타와 바셀, 1965년[10]
1965 인간 종양 콕스 외 연구진, 1965년[11]
1969 효모균 1969년 빌 하이머 앤 애버스[12]
1984 트리파노소마티스과 베벌리 외 연구진, 1984[13]
1972 유글레나 1972년[14] 나스와 벤-샬
1972 담배 Wong and Wildman, 1972년[15]
1972, 1978, 1980 곰팡이 Agsteribe 등,[16] 1972년; Stahl 등, 1978년;[17] Lazarus 등, 1980년[18]
1972, 1985 배양된 인간 섬유아세포 Smith and Vinograd, 1972;[19] Riabowol et al., 1985[4]
1976 크세노푸스 Buongiorno-Nardelli 등, 1976년[20]
1978, 1984 치킨버사 DeLap and Rush,[21] 1978년, Toda and Yamagishi, 1984년[22]
1982 인체 조직 칼라브레타 외, 1982년[23]
1983 마우스 배아 야마기시 외, 1983년[24]
1983, 1988, 1990 마우스 티슈 Tsuda et al., 1983;[25] Flores et al., 1988;[26] Gaubatz and Flores, 1990[2].
1983 쥐흉선세포 야마기시 외, 1983년[24]
1983 쥐림프구 츠다 외, 1983년[26]

21세기 연구

21세기에 연구자들은 eccDNA의 특정 하위 유형뿐만 아니라 생물학적 [27]시스템 내의 이러한 분자의 구조와 기능을 더 잘 특징짓는 데 초점을 맞췄다.

  • 2012년 시바타 등은 마이크로DNA라고 불리는 특정 유형의 eccDNA를 [6]발견했다.연구원들은 인간의 [6]세포주뿐만 아니라 쥐의 조직과 세포주에서도 수만 개의 마이크로 DNA를 발견했다.
  • 2017년 터너 외 연구진은 염색체 외 원형 DNA가 고도로 증폭되고 다양한 유형의 [28]암에서 흔하다는 것을 전체 유전자 배열 분석(WGS), 세포유전학적 분석 및 구조 모델링을 사용하여 확인했다.그들은 eccDNA 분자가 같은 [28]개체로부터 파생되더라도 서로 다른 세포들 사이에 상당한 이질성을 가지고 있다는 것을 발견했다.또한 이러한 eccDNA 분자는 종양 유발 유전자를 포함하고 있어 비암 [28]조직에서는 거의 발견되지 않는 것으로 보고되었다.
  • 2018년 뮐러 등건강한 인간의 근육과 혈구 샘플을 사용하여 10만 종류 이상의 eccDNA를 확인했는데, 이는 eccDNA가 어디에서나 [29]체세포 내에서 발견될 수 있다는 것을 시사했다.
  • 2019년, Wu 등은 ecDNA(eccDNA의 하위 유형)가 염색질과 관련이 있지만, 염색체와 달리 고차 압축이 없으므로 접근성이 높아진다는 [30]것을 발견했다.
  • 2021년 왕 외 연구진eccDNA의 형성에 대해 자세히 설명하고 eccDNA의 [31]면역자극제 기능을 확인했다.그들은 또한 정제된 [31]샘플 내에서 선형 DNA 오염을 감소시키는 개선된 eccDNA 정제 프로토콜을 개발했다.

eccDNA 정화

역사적으로, eccDNA는 먼저 조염색체외 DNA를 분리한 후 핵산가수분해효소 [31]소화를 통해 선형 DNA를 소화시키는 2단계 절차를 사용하여 정제되었다.그러나, 엑소핵산가수분해효소 소화가 [31]모든 선형 DNA를 제거하기에 충분하지 않기 때문에 이 기술은 종종 선형 DNA 오염을 초래한다.2021년 왕 외 연구진은 eccDNA [31]정화를 개선하는 3단계 eccDNA 농축법을 개발했다.

  • 세포는 먼저 90% 이상의 메탄올에서 탈수되었다.조염색체외 DNA를 추출하기 위해 pH 11.8 알칼리 용해 완충액으로 세포를 용해하고 중화 완충액으로 중화시킨 후 석출 완충액을 사용하여 침전시켰다.시판되는 플라스미드 정제 키트의 실리카 컬럼은 다른 세포 성분으로부터 DNA를 분리하기 위해 사용되었다.
  • 용출된 DNA는 미토콘드리아 DNA(mtDNA)를 선형화하기 위해 제한 효소인 PacI와 선형 DNA를 소화할 수 있는 엑소핵산가수분해효소로 소화되었다.
  • 마지막으로 시판용액과 실리카 비즈에 의해 원형 DNA를 선택적으로 회수하여 핵산가수분해효소 소화에 의해 제거되지 않은 선형 DNA를 제거하였다.

2분(DM) 대 염색체외 원형 DNA(eccDNA)

초기에는 초기 [27]연구에서 종종 쌍으로 나타났기 때문에 염색체 외 원형 DNA를 지칭하기 위해 일반적으로 이중분(DM)이라는 용어가 사용되었습니다.연구가 계속됨에 따라, 2분이 아닌 염색체 외 원형 DNA의 다른 하위 유형(예: 마이크로 DNA)이 확인되었다.2014년 Barreto et al.는 이중 분량이 염색체 외 DNA의 [32]약 30%만 구성한다는 것을 확인했다.따라서, 염색체 외 원형 DNA(eccDNA)라는 용어가 더 널리 사용되고 있는 반면, 이중 분이라는 용어는 이제 eccDNA의 [32]특정 아형을 위해 남겨져 있다.

구조.

eccDNA는 인간, 식물, 동물 세포에서 발견되고 염색체 DNA 외에 세포핵에 존재하는 원형 DNA이다. eccDNA는 수백 개의 염기부터 메가베이스까지 크기가 다양하며 [1]게놈 DNA에서 파생되기 때문에 미토콘드리아 DNA와 같은 세포에서 다른 원형 DNA와 구별될 수 있다.예를 들어, eccDNA는 뮤신이나 티틴과 같은 단백질을 코드하는 유전자의 엑손에서 형성될 수 있다.연구자들은 eccDNA가 특정 엑손의 [1]전사를 방해하거나 촉진함으로써 유전자의 다른 동질성 발현에 기여할 수 있다는 가설을 세웠다.

eccDNA는 크기와 배열에 따라 작은 다분산 원형 DNA(spcDNA), 텔로미어 서클(t-circle), 마이크로 DNA(100-400 bp), 그리고 염색체 외 DNA(ecDNA)[27]를 포함한 네 가지 다른 범주 중 하나로 분류되었다.각 유형은 고유한 생물학적 특성을 가지고 있다(표 [27]2 참조).

표 2: eccDNA 유형
eccDNA 이름 크기 특성. 기능.
SPCDNA 100 ~ 10 kb 매우 다양한 유형의 eccDNA로, spcDNA에서 발견된 세포의 수가 매우 다양합니다. 인간의 유전적 불안정성에 관여하다
텔로미어 서클 738 bp의 배수 텔로미어 어레이에 의해 형성됩니다.이것은 선형 DNA의 끝에 일련의 반복된 배열입니다. 텔로미어(ALT)의 대체 연장에 관여한다.
마이크로DNA 100 ~ 400 bp GC 함량이 높고 엑손 밀도가 높은 게놈 위치에서 파생됩니다. 작은 기능 조절 RNA(예: 마이크로RNA 및 새로운 is-like RNA)를 발현합니다.
에코DNA 1 ~ 3 Mb 완전한 유전자, 텔로미어 없음, 방추체 포함 암 및 약물 내성 발생에 관여하는 유전자를 증폭시킨다.

eccDNA생성

레플리케이션의 슬립을 통한 eccDNA 형성
eccDNA 형성의 ODERA 메커니즘
리플리케이션의 슬립을 통한 EccDNA 형성(미세 삭제 없음)
이중 가닥 차단 ECCDNA 형성

eccDNA 생성의 정확한 메커니즘은 아직 알려지지 않았지만, 일부 연구는 eccDNA 생성이 DNA 손상 복구,[33] 초전사,[33][34] 상동 재조합,[35] 그리고 [33]복제 스트레스와 관련이 있을 수 있다고 제안했다.eccDNA 형성을 위한 여러 가지 제안된 메커니즘이 있다. (1) 복제 미끄러짐은 염색체에 미세 결실을 남기는 원 안에 절제되고 결합되는 템플릿 가닥에 루프를 생성한다. (2) 복제 미끄러짐은 미세 결실을 생성하지 않는 원 안에 제거되고 결합되는 루프를 생성한다.염색체 내의 장출, (3) eccDNA 형성의 ODERA 메커니즘 및 (4) 반복 영역의 이중가닥 절단은 상동 재조합에 의해 복구되며, 그 동안 단편은 원을 형성하고 염색체는 미세[1] 결실을 겪는다.

2021년에 실시된 연구는 아포토시스 세포가 eccDNA의 원천이라는 것을 입증했다. 이는 아포토시스 DNA 조각화(ADF)가 정제 [31]방법을 통한 eccDNA 형성의 필수 조건이라는 연구 결과를 바탕으로 결론지어졌다.

비암세포의 eccDNA

비암세포에서 eccDNA가 발생하는지 여부를 테스트하기 위해 마우스 배아줄기세포와 Southern Blot 분석을 이용했으며, 그 결과 eccDNA가 암세포와 [31]비암세포 모두에서 발견되는 것이 확인되었다.또한 eccDNA는 특정 게놈 영역에서 파생되지 않을 것으로 알려져 있다. 2021년부터의 데이터 시퀀싱은 eccDNA가 [31]게놈 전체에 널리 퍼져 있음을 시사한다.전장 eccDNA의 게놈 매핑은 동일한 염색체 또는 다른 [31]염색체에 인접한 위치, 겹치거나 중첩된 위치를 포함하는 서로 다른 게놈 정렬 패턴을 보여주었다.eccDNA는 대부분 하나의 연속적인 게놈 위치로부터 유래한다. 즉, 하나의 게놈 조각이 서로 다른 [31]게놈 조각의 경계에서 형성되는 것이 아니라 자기 순환하여 eccDNA를 형성한다는 것을 의미한다.이 두 가지 변형은 각각 [31]연속형 및 비연속형 ECCDNA로 분류할 수 있습니다.파편화된 DNA의 원형화 이면에 있는 이유를 더 이해하기 위해, 세 가지 다양한 포유류 연결효소인 Lig1, Lig3[31], Lig4가 테스트되었다.CH12F3 마우스 B림프구 세포군의 녹아웃 모델을 사용하여 2021년에 수행된 연구에서 Lig3가 이러한 세포에서 [31]eccDNA 생성을 위한 주요 연결 효소로 확인되었다.

기능.

eccDNA의 정확한 기능은 논의되었지만, 몇몇 연구들은 eccDNA가 암,[1] 면역 기능,[31] 그리고 [34][35][36]노화에서 유전자 증폭에 기여할 수 있다고 제안했다.

면역계의 eccDNA 기능

2021년에 실시된 연구에 따르면, eccDNA의 또 다른 기능은 가능한 면역 [31]자극제로서의 역할이다.eccDNA는 I형 간섭자(IFNα, IFNβ), 인터류킨-6(IL-6) 및 종양 괴사인자(TNF)를 유의하게 유도하며, 이는 선형 DNA 및 다른 일반적으로 가장 높은 [31]농도 수준에서 일반적으로 강력한 사이토카인 유도인자보다 훨씬 더 많이 유도한다.eccDNA가 골수유래 수지상세포와 골수유래 [31]대식세포를 활성화하는데 매우 강력한 면역자극제임을 보여주는 대식세포에서도 비슷한 패턴이 관찰된다.또한, 실험은 eccDNA 세그먼트당 하나의 닉으로 eccDNA 구조를 변경한 후 효소로 처리하여 eccDNA의 [31]선형 버전을 생성했다.이러한 실험에서 면역계 활성의 중요한 지표인 사이토카인 전사는 선형화 치료법에 비해 치료되지 않은 eccDNA에서 훨씬 높은 것으로 나타났으며, 이는 유전자 배열 자체보다는 eccDNA의 [31]원형 구조가 eccDNA에 면역 기능을 부여한다는 것을 증명한다.

암의 eccDNA 기능

eccDNA의 알려진 기능 중 일부는 종양에서 세포간 유전적 이질성에 대한 기여, 더 구체적으로 종양유전자와 내약품성 유전자의 증폭을 포함한다.이것은 또한 eccDNA의 유전자가 발현되는 것을 지지한다.전반적으로, eccDNA는 암과 약물에 대한 저항성, 노화,[1] 유전자 보상과 관련이 있으며, 이러한 이유로 그것은 여전히 중요한 논의 주제가 되고 있다.

적용들

암에서의 역할

ecDNA, 리보솜 DNA 궤적(Extracromosomal rDNA circle) 및 더블 분(double minutes)과 같은 eccDNA의 아형은 게놈 불안정성과 관련되어 있다.2분간의 ecDNA는 원래 유방, 폐, 난소, 대장, 그리고 가장 주목할 만한 신경아세포종을 포함한 많은 수의 인간 종양에서 관찰된 염색체 외 DNA 조각입니다.그것들은 종양 발생 중 유전자 증폭의 징후로, 세포에 성장과 생존을 위한 선택적 이점을 준다.실제 염색체와 마찬가지로 2분기는 염색질로 구성되며 세포 분열 시 세포핵에서 복제된다.일반적인 염색체와는 달리, 그것들은 DNA의 원형 조각들로 구성되어 있고, 크기가 몇 백만 개의 염기쌍에 불과하며 동원체나 텔로미어를 포함하지 않습니다.

광현미경 검사에서 쌍으로 염색질체로 나타나는 2분 염색체(DM)는 ecDNA의 [28][37]하위 집합인 것으로 나타났다.이중분 염색체는 단일체를 [28]포함한 ecDNA의 암을 포함한 스펙트럼의 약 30%를 차지하며 단일체와 동일한 유전자 함량을 포함하는 것으로 밝혀졌다.ecDNA 표기법은 암세포에서 발견되는 큰 유전자를 포함한 염색체외 DNA의 모든 형태를 포함한다.이러한 유형의 ecDNA는 다양한 조직의 암세포에서 흔히 볼 수 있지만, 사실상 정상 조직에서는 [38][28]볼 수 없다.ecDNA는 염색체의 이중 가닥 파괴나 [39]유기체의 DNA의 과잉 복제를 통해 생성되는 것으로 생각됩니다.

ecDNA의 원형 모양은 암 [40][30]발생에 영향을 미치는 의미 있는 방식으로 염색체 DNA의 선형 구조와 다르다.ecDNA에 코드된 종양유전자는 전사량이 매우 많아 전체 전사체 중 상위 1%의 유전자에 랭크된다.박테리아 플라스미드 또는 미토콘드리아 DNA와 대조적으로, ecDNA는 염색질화되어 높은 수준의 활성 히스톤 마크를 포함하지만 억제 히스톤 마크는 부족하다.ecDNA 염색질 구조는 염색체 DNA에 존재하는 고차적 압축이 부족하고 전체 암 게놈에서 가장 접근하기 쉬운 DNA 중 하나이다.

eccDNA에서 MAR(matrix attachment regions)[1]는 종양유전자의 증폭을 활성화하는 것으로 밝혀졌다.이러한 MARs를 인간 배아 신장 293T 세포로 전달하면 유전자 발현이 증가하여 이러한 eccDNA 유래 MARs가 종양 유전자 [41]활성화에 관여함을 시사한다.eccDNA는 또한 유방암과 같은 다른 암에서도 역할을 하는 것으로 보인다. 유방암에서는 eccDNA에서 인간 표피 성장인자 수용체 2(HER2) 양성 유방암 유전자의 종양 유전자가 [1]증폭된다.이 eccDNA는 또한 HER26과 [42]같은 수용체 티로신 키나아제(RTKs)에 대한 치료에 대한 내성을 획득하는 능력을 보여주었다.

노화에서의 역할

효모는 노화를 연구하는 모범 생물로, eccDNA는 오래된 세포에 축적되어 [36]효모에서 노화를 일으키는 역할을 하는 것으로 나타났다.포유류와 [36]같은 고등종에서 이 개념의 일반성에 대한 추측이 계속되고 있습니다.

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레퍼런스

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