발달 독성

Developmental toxicity

발달 독성은 구조적 또는 기능적 변화, 되돌릴 수 있거나 되돌릴 수 없는 것으로, 동태성, 정상적인 성장, 분화, 발달 또는 행동을 방해하며, 환경적 모욕(약물, 알코올, 식이요법, 환경적 독성 화학 물질 또는 물리적 요인 포함)에 의해 발생한다. 임신 전(부모 중 하나), 태아 발달 중, 또는 산후에서 사춘기까지의 임신 전이나 독성 물질에 노출되어 발생하는 유기체의 발달에 미치는 부작용에 대한 연구다.[1] 배아 단계부터 출생까지 발달 독성을 일으키는 물질을 테라토균이라고 한다. 발달 독성물질의 효과는 물질의 종류, 선량, 피폭 기간 및 시간에 따라 달라진다.

인간에서의 첫 몇 주간의 발생. 수정란에서 시작하여 신경관 폐쇄로 끝난다. 태생성은 선천적 결함을 초래하는 기형 유발 물질의 작용에 가장 중요한 시기다.

모체나 태아가 감염됐을 때 분비되는 독소가 유기체의 발육에 악영향을 미치는 것으로 알려져 특정 병원균도 포함된다. 발달 독성학은 불리한 발달 결과를 연구하는 과학이다. 이 용어는 보다 다양한 범위의 선천성 질환을 포함할 수 있도록 주로 구조적 선천성 기형인 기형학 연구의 초기 용어를 광범위하게 대체했다. 발달 독성을 유발하는 대표적인 요인은 방사선, 감염(예: 풍진), 모성 대사 불균형(예: 알코올 중독, 당뇨병, 엽산 결핍), 약물(예: 항암제, 테트라사이클린, 많은 호르몬, 탈리도마이드), 환경 화학물질(예: 수은, 납, 다이옥신, PBDE, HBCD, 담배 연기)이다. 첫 번째 순간 노출은 발달 독성의 가장 잠재력이 큰 것으로 간주된다.

일단 수정이 이루어지면, 환경의 독성물질들은 태아나 태아를 거쳐 태아의 태아에게 태아의 태아를 통해 태아의 태아를 태아의 태아를 태아의 태아를 태아의 태아로 옮길 수 있다. 태아는 주요 장기가 형성되고 있는 임신 첫 14일에서 60일 사이에 가장 큰 위험에 처해 있다. 그러나 독성물질의 종류와 노출량에 따라 태아는 임신 중 언제든지 독성물질에 노출될 수 있다. 예를 들어 임신 중 특정 독성물질에 한 번에 노출되면 장기에 손상을 줄 수 있고 임신 중 다른 한 때 태아의 사망과 유산을 초래할 수 있다. 발달장애를 일으키는 것으로 알려진 다양한 작업장에서 사용되는 화학물질, 생물학적 작용제(세균, 바이러스 등), 물리적 작용제(방사선 등)가 다수 존재한다.[2] 발달장애는 뼈나 장기변형 등 광범위한 신체적 이상이나 정신지체 등의 행동 및 학습장애를 포함할 수 있다.[3] 임신 중 일부 화학물질에 노출되면 나중에 아이의 생명에 암이 발병할 수 있으며, 이를 전이성 발암물질이라고 한다. 임신 중 두 번째와 세 번째 임신 중 독성물질에 노출되면 태아가 느리게 성장해 저체중으로 이어질 수 있다.

역사

연구자들은 개발 생물학의 새로운 돌파구로 비정상적인 개발과 관련된 독성을 확인할 수 있었다. 다양한 분자의 발달 독성 효과에 대한 인식은 최근의 발전이다.

테라토는 그리스어로 괴물을 의미한다. 18세기까지는 비정상적인 성장을 변형으로 간주하는 전형주의 이론이 받아들여졌다)이 받아들여졌다. 19세기에는 현재 이상현상이 발달 과정 중 기형이나 오류로 간주되어 기형생성 개념을 갖게 된 서술적 발생학의 발달이 있었다. 20세기까지, 에피게네시스라는 개념은 유전 프로그램과 환경 사이의 상호작용이 확립되었고 20세기 후반에 환경적 요인이 기형과 심지어 전세대적 효과를 일으킬 수 있다는 증거를 가지고 있었다.[4]

모체 조사 및 선천성 기형

인간에게 환경적으로 유도된 최초의 선천성 기형 중 하나가 모성 조사의 결과로 인정되었다. 히로시마('53년)와 나가사키('55년)는 1946년 5월 31일 이전이지만, 원자폭탄 투하 이후(1945년 8월 6일, 히로시마, 1945년 8월 9일, 나가사키)에 일어난 출생 기록을 토대로 이 사실을 처음으로 확인했다. 임신 첫 3개월 동안 자궁 내 방사선 피폭 어린이에서 소두수 빈도가 20% 증가하였다(Miller 1956, 1968). 이러한 방사선에 대한 민감도는 임신 7-15주 동안 대체로 높은 것으로 나타났다.

이 연구 중에 두 가지 관련 지점이 관찰되었다.

  1. 선천성 기형의 심각성과 빈도는 선원에 대한 근접성이나 폭발에 의존하는 방사선량에 따라 증가하였다.
  2. 이러한 노출이 태아의 발육에 최대의 영향을 미치는 임신의 중요한 기간이 있다고 판단되었다.
선천성 풍진증후군(CRS)으로 인한 아이의 눈 속 백내장.

선천성 풍진증후군(CRS)

주요 기사: 선천성 풍진 증후군

풍진균은 인간의 기형 전염병이라고 알려진 최초의 전염병이었다. 1940년 풍진감염의 만연에 이어 1941년 호주 안과 전문의 노먼 그레그는 임신 초기 모성 풍진감염에 이어 태어난 78명의 유아 중 선천성 백내장이 발생했다고 보고했다. 이는 바이러스가 태아에게 도달하여 기형을 일으키기 위해 태반 장벽을 넘어야 함을 나타냈다. 바이러스에 노출된 시간도 임신 4주, 5~8주, 9~12주 동안 노출되면서 선천성 기형의 61%, 26%, 8%의 원인이 되는 선천성 기형의 발생에 직접적인 영향을 미쳤다. 이것은 선천성 풍진 증후군 (CRS)에 대한 첫 번째 발표된 것이다. 그 자손은 선천적인 눈, 심장, 귀 결함은 물론 정신지체까지 가지고 있었다.[5]

탈리도마이드 비극(1950년)

주요 기사: 탈리도마이드

탈리도마이드는 1950년대 후반에서 1960년대 초반까지 임신부의 메스꺼움 치료에 광범위하게 사용되었고, 1960년대에 심각한 선천적 결함을 초래했다는 것이 명백해졌다. 자궁에 있는 동안 탈리도마이드에 노출된 태아는 사지가 발달하지 않거나 그루터기로 나타나는 사지 기형을 경험했다. 탈리도마이드 노출에서 볼 수 있는 다른 효과들로는 기형적인 눈과 심장, 기형적인 연금술과 요로 작용, 실명과 청각장애가 있었다.[6] 탈리도마이드 비극은 미국과 국제 규제 기관들이 체계적인 독성 테스트 프로토콜을 개발하도록 자극했기 때문에 독성 테스트의 전환점을 맞았다. 탈리도마이드의 영향은 사지발달의 생화학적 경로에서 중요한 발견으로 이어졌다.[7]

시험 및 위험 평가

개발 독성물질에 대한 시험은 다음과 같은 다양한 단계에서 수행된다.

  • 임플란트에 대한 수정 - 수정 후 세포수, 갈라짐, 공동화 증대로 인해 삽입되는 배반포를 형성한다. 이 단계에서 독성 물질에 노출되면 대개 삽입을 방지하고 사망에 이르게 된다(예: DDT, 니코틴).
  • 식욕으로의 이식 - 세 개의 세균 층이 형성되고 세포들이 유기 생식을 시작하기 위해 이동하기 시작한다. 이것은 알코올 중독에 가장 민감한 단계다.
  • 유기생식 - 인간의 임신 3주부터 8주까지의 세포 분화, 이주, 세포 상호작용 과정에 의한 사지, 장기, 신경계, 요로, 생식기계의 형성이다.
  • 형태생식 - 8주부터 출생까지 성장과 생리적 성숙의 단계를 포함한다. 기형 유발 효과는 태아의 기형보다는 기형을 초래한다.
  • 나탈이 사춘기에 접어든 후 - 환경 독성 물질 노출.

임신 중 산모와 태아의 상호작용을 포함한 태아 발달의 복잡성 때문에, 물질이 발달 독성물질임을 확인하기 전에 독성의 메커니즘을 이해하고 두 종 이상의 독성 효과를 시험하는 것이 중요하다. 배아는 15일부터 60일까지 장기 형성에 있어 중요한 기간이 다르기 때문에 독성 상해에 대한 민감성은 발달 기간과 직접적인 관련이 있다.

독성 효과

발달 독성은 이미 개발된 장기의 기능적 변형이 아니라 발달 과정(유기체, 형태생성)의 변화다. 독성물질의 영향은 선량, 임계값 및 지속시간에 따라 달라진다. 독성의 영향은 다음과 같다.

  1. 경미한 구조 변형 - 예: 항경련제약, 와파린, 레티노산 유도체
  2. 주요 구조적 변형 - 예: DES(diethylstilbestrol), 흡연
  3. 성장 지연 - 예: 알코올, 폴리염소화 비페닐
  4. 기능 변경 - 예: 레티노산 유도체, 폴리염소화 비페닐, 페노바르비톨, 납
  5. 죽음-예: 풍진, ACE 억제제

뉴런에 미치는 영향

뉴런은 척추동물의 발달에 있어서 가장 중요한 단계 중 하나이다. 그것은 평평한 신경판이 형성되는 과정인데, 이것은 그 후 경련을 일으켜 텅 빈 신경관을 형성한다.[8] 그것은 발달 독성의 주요 대상 중 하나로 간주되며 뉴런의 결함은 독성 물질 노출의 일반적인 결과로서 인간 결함의 큰 부분을 초래한다.[9]

FAS의 진단을 제안하는 얼굴 특징.

태아알코올증후군(FAS)

주요 기사: 태아알코올 스펙트럼 장애

태아알코올스펙트럼장애(FASD)는 임신 중 엄마가 술을 마신 사람에게 발생할 수 있는 일련의 상태를 구성하는 용어다. 이러한 영향에는 신체적, 인지적 문제가 포함될 수 있다. FASD 환자는 대개 이러한 문제를 복합적으로 가지고 있다.[10] 효과의 정도는 양수에서 에탄올 제거의 노출 빈도, 선량 및 속도에 따라 달라진다. FAS는 태아의 정상적인 발달을 방해하여 특정 발달 단계를 지연, 건너뛰기, 미숙하게 발달시킬 수 있다.[11] 알코올 제거는 성인보다 태아의 속도가 느리고 알코올을 대사할 수 있는 발달된 간을 가지고 있지 않기 때문에 알코올 수치는 높은 상태를 유지하고 태아의 체내에 더 오래 머무르는 경향이 있다. 산전 태아 알코올 노출과 관련된 선천적 결함은 임신 초기 3~8주 사이에 여성이 임신 사실을 알기도 전에 발생할 수 있다.[12]

디에틸스틸베스트롤(DES) 세르빅스- 자궁경부의 콕스콤, 칼라, 가성형. 콕스콤(후드)은 자궁경부 스트로마와 상피부의 주름이 두드러지게 확대되어 있으며, 낮고 넓은 주름은 칼라(림)이다. 가성형은 수축 밴드(술쿠스)에 내적이고 표면적인 검사에서 용종 외관을 가진 자궁경부의 부분이다.

DES(디에틸스틸베스트롤)

주요 기사: 디틸스틸베스트롤

DES(Diethylstilbestrol)는 여성 호르몬인 에스트로겐을 모방한 약물이다. 1938년부터 1971년까지 의사들은 일부 임산부들이 자연적으로 충분한 에스트로겐을 생산하지 않아 임신기간 동안 임신을 지속시키지 못했기 때문에 유산이나 조산설을 한 일부 임산부들을 돕기 위해 이 약을 처방했다. 이 기간 동안 태어난 아이들은 DES에 노출되었다. 현재 DES는 유방암의 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있으며, 자연 낙태, 2차 임신 상실, 임신 전 출산, 사산, 신생아 사망, 아/불순, 생식 조직의 암 등 다양한 여성 소외를 초래하는 것으로 알려져 있다. DES는 중요한 발달 독성물질이다. 성인병의 태아기반을 연결시켜주는 [13]거지

메틸머큐리

주요 기사: 메틸머큐리

메틸머큐리와 무기 수은은 인간의 모유에 배설되며 유아들은 특히 이 화합물로 인해 독성에 취약하다.[14] 태아와 영아는 특히 CNS의 발달에 특별한 관심을 가지고 수은 노출에 취약한데, 이는 태아가 증상을 보이지 않아도 수은을 제거할 수 없고 태아에게 부정적인 영향을 미치기 때문에 태반과 태아 내에 쉽게 축적될 수 있기 때문이다.[15] 수은은 태아나 산후 조기 노출로 인한 신경계에 손상을 주며 영구적일 가능성이 매우 높다.[16]

클로로피리포스

주요 기사: 클로로피리포스

아세틸콜린세테라제를 억제해 곤충의 신경계에 작용하지만 인간에게는 적당히 독성이 있는 유기인산염제다. 그러나 그것은 태아와 어린이들에게 아주 적은 양으로도 발달 효과가 나타나는 것으로 알려져 있다. 신생아에게 비정상적인 반사작용을 일으키고, 2살과 3살에는 정신발달을 더 나쁘게 하고, 2살과 3살에는 언어 IQ를 더 나쁘게 하는 것으로 나타났다. 3+1/2와 5세, 그리고 2, 3, 3+1/2세에는 만연된 발달장애가 있다.[17]

환경 내분비 교란제

내분비 교란제는 DDT, BPA 등 내분비계의 구조나 기능을 바꾸는 분자다. 태아 BPA 노출은 공격성과 신경행동 변화와 관련이 있다.[18]

후생유전학

주요기사 : 후생유전학

대부분의 독성물질은 노출된 모집단의 일부분에만 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 이것은 독성 물질 대사와 신체로부터의 간극에 영향을 미치는 유기체의 유전적 구성의 차이 때문이다. 발달 독성물질의 효과는 산모와 태아의 유전자 구성에 따라 달라진다.[19]

주요 발달 독성물질

알려진 개발 독성물질 중 일부는 다음과 같은 범주에 따라 분류할 수 있다.

생식 독소:

항경화제:

화학 물질:

생물학적 에이전트

라이프스타일:

산모 대사 불균형

참조

  1. ^ Klaassen, Curtis; III, John B. Watkins (2003-06-26). Casarett & Doull's Essentials of Toxicology. McGraw-Hill Companies, Incorporated. ISBN 9780071389143.
  2. ^ Sharon L.B.S., Drozdowsky. "Workplace Hazards to Reproduction and Development: A Resource for Workers, Employers, Health Care Providers, and Health & Safety Personnel" (PDF). Safety and Health Assessment and Research for Prevention (SHARP) Washington State Department of Labor and Industries. Retrieved April 14, 2016.
  3. ^ Julvez, Jordi; Grandjean, Philippe (2009-10-01). "Neurodevelopmental toxicity risks due to occupational exposure to industrial chemicals during pregnancy". Industrial Health. 47 (5): 459–468. doi:10.2486/indhealth.47.459. ISSN 1880-8026. PMID 19834254.
  4. ^ Sander, Klaus (1997). Landmarks in Developmental Biology 1883–1924 - Springer. doi:10.1007/978-3-642-60492-8. ISBN 978-3-642-64428-3. S2CID 11288064.
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  11. ^ B., McCreight (1997). Recognizing and Managing Children with Fetal Alcohol Syndrome/Fetal Alcohol Effects: A Guidebook.
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원천