몰타1

MALT1
몰타1
Protein MALT1 PDB 2g7r.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭MOLT1, IMD12, MLT, MLT1, PCASP1, MOLT1 파라카스파제
외부 IDOMIM: 604860 MGI: 2445027 호몰로진: 4938 GeneCard: MALT1
직교체
종인간마우스
엔트레스

10892

240354

앙상블

ENSG00000172175

ENSMUSG00000032688

유니프로트

Q9UDY8

Q2TBA3

RefSeq(mRNA)

NM_006785
NM_173844

NM_172833
NM_001365019

RefSeq(단백질)

NP_006776
NP_776216

NP_766421
NP_001351948

위치(UCSC)Cr 18: 58.67 – 58.75MbCr 18: 65.56 – 65.61Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

점막 관련 림프 조직 림프종 번역 단백질 1은 인간에서 MALT1 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.[5][6][7]인간의 파라카스파제야

함수

쥐와 생화학 연구에서 파라카스파아제 유전자를 유전적으로 절제한 결과 파라카스파아제는 T와 B 림프구 활성화에 중요한 단백질인 것으로 나타났다.그것은 인터루킨-2 (IL-2)의 생산에서, 그리고 T와 B 림프구 증식[8][9] 2에서 대체적으로 서로 다른 이소 형태를 인코딩하는 분할된 대본 변형이 이 유전자에 대해 설명되어 왔다.[10]

또한 대식세포와 덴드리트 세포에서 지모산 수용체 덱틴-1이 매개하는 선천적인 면역반응과 특정 G 단백질 결합 수용체의 자극에 반응하는 등 파라카스파제 역할이 나타났다.[11]

시퀀스 분석 결과 파라카스파아제는 N-단자 사망영역, B-세포 림프종 10(Bcl10) 단백질 결합에 관여하는 2개의 중앙 면역글로불린 유사영역, 그리고 캐스파제 유사영역을 가지고 있다고 제안한다.죽음의 영역과 면역글로불린과 같은 영역은 BCL10과의 결합에 참여한다.MALT1 다운스트림 NF-κB 신호 및 프로테아제 활성은 BCL10/MALT1이 CBM(CARD-CC/BCL10/MAL1) 신호단지에서 활성화된 CARD-CC 계열 단백질(CARD9, -10, -11 또는 -14)에 포섭될 때 발생한다.

파라카스파아제는 T 림프구에 있는 카스파제 유사 영역을 통해 단백질 활성을 보이는 것으로 밝혀졌다.시스틴 464와 히스티딘 414는 이 활동에 매우 중요하다.메타카스파제처럼 파라카스파아제는 아르기닌 잔여물 뒤에 기판을 갈라 놓는다.현재까지 여러 개의 파라카스파제 기판이 설명되었다(아래 참조).Bcl10은 아르기닌 228 다음에 잘린다.이것은 C-terminus에서 마지막 5개의 아미노산을 제거하고 섬유소세포에 대한 T세포 접착에 결정적이지만, NF-κB 활성화와 IL-2 생산에는 결정적이지 않다.그러나 파라카스파제 단백질 분해능 활동의 펩타이드 기반 억제제(z-VRPR-fmk)를 사용하여 이 활동은 지속 가능한 NF-fB 활성화 및 IL-2 생산에 필요한 것으로 확인되었으며, 파라카스파제에는 T세포 매개 NF-bB 활성화에 관련된 다른 기판이 있을 수 있음을 시사한다.[12]데우비퀴티나아제인 A20은 휴먼과 마우스에서 파라카스파아제에 의해 절단되는 것으로 나타났다.그러나 삼촌타입 A20 돌연변이를 발현하는 세포는 NF-κB를 활성화할 수 있지만, C-단자 또는 N-단자 A20 갈라짐 제품을 발현하는 세포는 야생형 A20을 발현하는 세포보다 NF-bB를 더 많이 활성화하여 A20의 갈라짐이 불활성화로 이어진다는 것을 보여준다.A20은 NF-164B의 억제제를 가지고 있으므로, 이는 적절한 NF-164B 활성화를 위해 T 림프구에서 파라카스파제 매개 A20 갈라지가 필요하다는 것을 시사한다.[13]

파라카스파제 단백질 분해능을 목표로 하여 특정 림프종이나 자가면역 장애의 치료에 유용할 수 있는 신약을 개발할 수 있을 것이다.

상호작용

MALT1은 BCL10,[14] TRAF6 및 SQSTM1/p62와 상호작용하는 것으로 나타났다.

프로테아제 기질

MALT1(PCASP1)은 파라카스파제 계열의 일부로서 프로테롤성 활동을 보여준다.기판들 중 다수가 염증 반응의 규제에 관여하고 있기 때문에, MALT1의 프로테아제 활성은 흥미로운 치료 대상으로 떠올랐다.현재 알려진 프로테아제 기판은 (보고된 발견 순서에 따라):

특히 온케닉 IAP2-MALT1 융접에 의해:

프로테아제 억제제

MALT1 프로테아제 활동이 유망한 치료 대상이기 때문에 여러 가지 다른 선별 작업이 수행되어 프로테아제 억제제의 유형이 달라졌다.[28]여러 제약회사와 독립 연구 단체 간에 MALT1 프로테아제 활동에 대항하여 약물 개발 경쟁이 활발하다.[29]

  • 기질 펩타이드 기반 활성 부위 억제제:초기에 메타카스파제 억제제 VRPR-fmk와 함께 설명됨.[12]다른 이들은 최적의 펩타이드 순서(LVSR) 또는 추가적인 화학적 변형을 기반으로 한 펩타이드 억제제를 개발했다.얀센 파마슈티카는 현재 이런 종류의 억제제를 가지고 임상실험을 하고 있다.[30]
  • 메파진, 클로로프롬아진 등의 페노티아진 화합물(신경학적/정신학적 조건에 임상적으로 사용되어 온 것)이 MALT1 프로테아제 활성의 고엽제 억제제인 것으로 밝혀졌다.[31][32]
  • 비페리덴은 페노티아진처럼 MALT1 프로테아제 억제제 역할을 하며 췌장암에 대한 전도유망한 결과를 보여준다.[33]
  • 분자 모델링 접근방식은 소분자 활성 부위 억제제 MI-2의 개발로 이어졌다.[34]
  • β-라파콘의 아날로그는 MALT1 프로테아제 억제제로 확인되었다.[35]
  • 퀴놀린과 티아졸로피리딘 알로스테릭 MALT1 프로테아제 억제제가 마우스 질병 모델에서 효과가 있는 것으로 입증되었다.[36]
  • 곰팡이 Drityosporium의 2차 대사물(oxepinochromenones)은 MALT1 프로테아제 억제 활성을 보여준다.[37]
  • 노바티스는 피라졸로피리미딘 파생상품인 MALT1 프로테아제 억제제를 개발하고 있다.[38][39]
  • VIB는 Leuven 기반 Drug Design and Discovery(CD3)와 협력하여 MALT1 프로테아제 억제제를 개발하고 있다.
  • 아스트라제네카는 MALT1 프로테아제 억제제를 개발하고 있다.[40][42]
  • 루핀과 압비에는 MALT1 프로테아제 억제제가 개발되고 있다.[43]
  • 코다이아 치료제는 2020년 MOLT1 프로테아제 억제제로 임상시험에 들어간다.

참고 항목

참조

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추가 읽기

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외부 링크

  • UniProt에 대한 PDB에서 사용할 수 있는 모든 구조 정보 개요: Q9PDBe-KB의 UDY8(무코사 관련 림프 조직 림프종 번역 단백질 1).