항암유전자

Anticancer gene

항암 유전자는 외부적으로 과도하게 발현될 때, 정상적이고 변형되지 않은 세포를 해치지 않고 종양 세포를 파괴하는 유전자이다.이러한 세포 파괴는 아포토시스, 유사분열성 대재앙, 아포토시스 또는 괴사, 그리고 자가파지와 같은 다양한 메커니즘에 의해 발생할 수 있다.항암 유전자는 1990년대 후반 암세포에 대한 연구에서 나타났다.현재 인간 게놈에서 발견된 항암 유전자는 291개다.항암유전자로 분류되기 위해서는 유전자가 코드화된 단백질을 변화시키는 프레임쉬프트, 카피수 증가 및 감소시키는 프레임쉬프트 또는 [1]규제완화를 초래하는 유전자 재배열로 이어지는 염기 치환을 가지고 있어야 한다.

치료제로서의 항암 유전자

주요 기사:암 유전자 치료

암은 모두 세포 [2]증식이 억제되지 않는 것이 특징인 질병 집단으로 분류된다.정상기능세포에서는 이러한 증식현상을 피하기 위해 아포토시스가 유도된다.그러나 이러한 과정은 조절이 안 되는 경우 암이 될 수 있습니다.역학 연구에 따르면 암은 전 세계적으로 주요 사망 원인이다(그림 1).치료법의 현재 발전은 환자 생존율의 상당한 증가를 가져왔다.다음은 일반적인 항암 유전자의 비포괄적인 목록입니다.

항암유전자 요약

항암유전자 기능성 p53 필요 BCL-2에 의해 차단됨 관련된 케이스 인산화에 의해 활성화되다 관여 세포사 경로 암세포에서의 세포하 국재성 세포사형
아포틴 아니요. 아니요. 네. 네. 본질적 핵 아포토시스
브레비닌-2R 미정 네. 아니요. 미정 본질적 세포질 오토파지
E4orf4 아니요. 아니요. 아니요. 네. 본질적 핵, 세포질 유사분열 재해
햄릿 아니요. 아니요. 네. 아니요. 본질적 핵, ER, 미토콘드리아 아포토시스, 오토파지
MDA-7 아니요. 네. 네. 아니요. 본질적 수용체 결합, ER 아포토시스
녹사 아니요. 네. 네. 미정 본질적 미토콘드리아 아포토시스
NS1 아니요. 아니요. 아니요. 네. 본질적 세포질 아포토시스
ORCTL3 미정 미정 네. 미정 본질적 혈장막, ER, 골지 아포토시스
PAR-4 아니요. 아니요. 네. 네. 외인성, 내인성 핵, ER, 혈장막 아포토시스
자국 아니요. 네. 네. 아니요. 외인성 수용체 결합 아포토시스

[3]

일반적인 항암 유전자 예시

아포틴

역사

아포틴은 최초로 분리된 [citation needed]항암 유전자였다.이 유전자는 닭 빈혈 바이러스 [4]게놈에서 발견된 하나의 원형 마이너스 가닥 DNA에서 유래한다.이 바이러스는 Gyrovirus속에 속하며, 현재 새로운 암 치료 및 진단 도구로 연구되고 있다.바이러스 단백질 3로도 알려진 이 단백질은 닭에서 분리되었고 변형된 인간 세포에서 PCD를 일으키는 것으로 나타났다.

액션.

아포틴에 의해 암호화되는 이 단백질은 변환되지 않은 세포를 손상시키지 않으면서 변형 세포를 공격하는 특정한 능력을 가지고 있다.p53과는 별개로, 아포틴은 내인성 미토콘드리아 경로를 통해 아포토시스를 유도한다.그리고 다른 PCD 경로와는 달리 아포틴 경로는 사망 [citation needed]수용체와 독립적입니다.정상 기능 세포에서 이 13.6-kDa 단백질은 세포질에 존재하지만, 암세포에서는 승모원성 사이클린 의존성 키나제(CDK2)[citation needed]를 통해 Thr-108 위치에서 인산화를 통해 핵으로 이동한다.게다가, 이 단백질은 단독으로 작용하지 않습니다.아포틴이 완전히 기능하기 위해서는 몇 가지 아포틴 상호작용 분자가 필요하다.이러한 분자에는 DNA, clyclinA-CDK2 및 fas-associated death domain protein(FADD)[citation needed]이 포함되지만 이에 한정되지는 않습니다.현재 아포틴 치료제는 루이스 폐암과 골육종을 치료하기 위해 사용되어 왔고, 간암 [4]치료에 있어 미래의 의미를 가지고 있다.

브레비닌-2R

역사

그림 2 라나 리디분다의 묘사.

Brevinin-2R은 개구리 Rana ridibunda의 피부에서 분리된 펩타이드 제품이다(그림2).[5]이 비용혈성 디펜신은 B세포 림프종, 대장암, 폐암,[6] 유방암 등 다양한 암세포에 대해 세포독성을 선호하는 것으로 나타났다.현재 이 펩타이드와 그 두 가지 유사체인 브레비닌-2R-C와 브레비닌-2R-D는 암제 [7]개발을 위해 연구되고 있다.계통발생학적 분석에 따르면 브레비닌-2는 A, B, C의 세 가지 주요 분지(clade A에는 브레비닌-2R 호몰로그가 [6]포함되어 있다)로 분리된다.

액션.

이 25개의 아미노산 펩타이드는 브레비닌 계열의 대부분의 펩타이드와는 달리 용혈작용이 [7]낮다.펩타이드는 용혈작용을 감소시킬 뿐만 아니라 암세포에 대한 반선택성을 가지고 있으며 비암세포를 거의 다치지 않게 한다.이 펩타이드는 G2/M 단계에서 세포주기를 억제하여 [7]아포토시스를 유도함으로써 암의 진행을 막는 역할을 한다.

이 디펜신은 전통적으로 선천적인 면역체계의 일부로 작용하며 항균 [8]방어 역할을 한다.그러나 이 펩타이드는 현재 항암 펩타이드로 연구되고 있다.브레비닌-2R은 미토콘드리아 막 전위를 감소시켜 세포사멸을 촉발하는 동시에 활성산소의 [8]농도를 증가시킨다.현재 다소 관련이 없는 브레비닌-2R은 당뇨병 치료에 고려되고 있다.제2형 당뇨병, 즉 당뇨병을 치료하는데 있어서 브레비닌은 인슐린 분비를 촉진하는 것으로 나타났다.마지막으로 이들 펩타이드는 [8]브레비닌-2R이 분리된 개구리에서 볼 수 있듯이 조직 재생 속도를 높이는 능력도 가지고 있다.

E4orf4

역사

초기 영역 4 오픈 리딩 프레임 4(E4orf4)는 아데노바이러스(Ad) 감염의 모든 단계에서 성장을 조절하는 14kDa의 아데노바이러스 단백질이다.E4orf4는 주로 단백질 포스파타아제 2A(PP2A) 및 Src 키나아제와의 결합을 통해 세포사를 유도한다.이 단백질의 모델링은 N- 및 C-말단 루프를 가진 3개의 α-헬리크로 구성될 가능성이 높다는 것을 보여준다.위치 66~75에 아미노산이 소량 분포되어 있으며, 이는 매우 염기성이 높고 핵 및 핵소성 표적화 장소일 뿐만 아니라 Src 키나아제 결합 [9]장소일 수 있다.

액션.

E4orf4는 아데노바이러스의 중요한 조절제이다.게다가, 바이러스의 맥락 밖에서, 그것은 건강한 세포 환경과 암의 맥락 모두에서 프로그램된 세포 사멸을 일으킨다.E4orf4는 바이러스의 증식을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 바이러스와 세포 유전자를 모두 하향 조절함으로써 Ad의 핵심 조절 장치이다.차례로, 하향 조절은 바이러스 RNA와 단백질 번역의 대체 스플라이싱에도 영향을 미칩니다.바이러스 감염이 없는 경우, E4orf4는 p53 및 카스파아제 비의존적인 방법으로 아포토시스를 유도하지만, 이 경로와 카스파아제 의존성 아포토시스 경로 사이에는 여전히 통신이 존재한다.암의 맥락에서 E4orf4는 건강한 세포보다 세포사멸을 유도하는 데 더 효과적이며, 이것은 잠재적인 암 치료의 중요한 발견이 될 수 있다.E4orf4의 기능 뒤에 있는 메커니즘은 PP2A의 B55 서브유닛을 포함한 몇몇 다른 단백질과 밀접하게 관련되어 있는 것으로 밝혀졌다.E4orf4는 PP2A와 결합하여 DNA 손상 반응(DDR) 단백질의 인산화량을 감소시킨다.따라서 DDR의 기능이 저하되고 DNA 복구가 제한됩니다.많은 암세포는 DDR 경로에 결함이 있으며 E4orf4로 이들 세포를 표적으로 삼으면 잠재적으로 나머지 DDR 경로를 파괴하여 암세포 사망을 [10]초래할 수 있습니다.

E4orf4에 의한 암세포의 특이성 뒤에 있는 주요 메커니즘은 알려져 있지 않지만 과학자들이 고려하고 있는 여러 가설이 있다. 1) 종양 유발 상태의 활성화는 휴면 아포토시스 신호를 유발하고 다른 신호에 의해 세포 사멸을 더 쉽게 달성하게 한다. 2) 몇 가지 징후가 있다.모자 암세포는 발암 경로에 중독된다.E4orf4는 이러한 경로를 억제하여 암세포에서는 세포사멸을 일으킬 수 있지만, 정상세포에서는 세포사멸을 일으킬 수 없다. 3) E4orf4는 Src를 포함한 암세포에서 활성화된 종양유전자를 세포사멸을 일으킬 수 있다. 4) 암세포는 세포주기체크포인트를 교란시키고 E4orf4는 유사분열 체크포인트를 교란시킴으로써 이를 이용할 수 있다.5) 드로소필라 모델은 E4orf4가 건강한 조직에서 고전적인 아포토시스를 억제할 수 있음을 입증했다.E4orf4의 이 기능이 암세포에서 상실되어 세포를 더 효과적으로 죽이는 것으로 간주되어 왔다.6) E4orf4는 대사 재프로그래밍에 영향을 미칠 수 있고 암세포와 건강한 세포에 [9]다르게 영향을 미칠 수 있는 미토콘드리아의 구조적 변화를 일으키는 것으로 나타났다.

그림 3: 칼슘 결합 α-락트알부민의 결정 구조

햄릿

역사

햄릿은 모유에서 발견되는 항암 단백질 복합체로 알려져 있다.이 복합체의 두 분자 중 하나는 멀티머 알파 락탈부민(MAL)(그림 3)으로, 1995년 모유가 폐암으로 변형된 박테리아에 어떤 영향을 미치는지 조사한 연구 중에 처음 발견되었다.이 연구는 변형된 세포가 변형되지 [11]않은 건강한 세포보다 훨씬 높은 속도로 아포토시스를 위해 선택되었다는 것을 발견했다.2000년 이후 연구에서는 C18:1 지방산인 올레산이 햄릿을 형성하는 MAL과 결합하는 보조인자임이 확인되었다.이 복합체는 부분적으로 전개된 상태에서 암세포에서 [12]아포토시스 활성을 나타낸다.

액션.

아포토시스, 즉 프로그램된 세포사멸은 내인성, 외인성 또는 종양 괴사인자의 세 가지 다른 경로의 활성화를 통해 발생할 수 있다.햄릿은 다면 내인성 경로와 TNF 경로의 하위 섹션인 카스파아제 캐스케이드 둘 다에 의해 많은 다른 세포 [13]구성 요소를 대상으로 진행됩니다.먼저 세포에 흡수된 후 햄릿은 미토콘드리아로 이동하여 시토크롬 c의 막을 탈분극시킨다.따라서 카스파아제 캐스케이드가 활성화되는 동시에 [14]미토콘드리아 의존성 아포토시스 인자가 방출된다.둘째, 프로테아솜은 덜 이해된 메커니즘을 통해 햄릿의 표적이 된다.연구에 따르면 햄릿은 프로테아솜과 직접적으로 결합되어 억제된다.[15]셋째, 햄릿은 핵, 특히 히스톤을 목표로 하는 것으로 밝혀졌다.햄릿은 불가피하게 아포토시스를 [16]일으키는 전사 및 염색질 축합 불활성화를 초래하는 히스톤과 불가역적으로 결합한다.마지막으로, HAMLET에 의해 처리된 세포들이 대식세포에 공통적인 행동을 보인다는 연구결과가 있다.이것은 세포질 액포의 존재, 이중 막 소포, 용량 의존적인 ATP 수준의 [13]감소를 포함한다.

MDA-7

역사

흑색종 분화, 그리고 또한 IL-24으로 알려진 mid-1900s 뺄셈 교잡을 사용하여에서 발견되었다. mda-7은 interleukin IL-10 가족은 그 반에 다른 interleukins, 염색체 위치(인간의 염색체 1q32-33)[17]과 비슷한 구조와 아미노산 순서와 s때문에 분류된다gene-7(mda-7)관련된토끼d 사이토카인에 대한 특성.단백질 구조 연구에 따르면 그것은 이합체이며 글리콜화 된 것으로 밝혀졌다.진행기 흑색종과 전이성 질환을 포함한 종양 세포에서는 정상 비변환 세포에 비해 그 발현이 없거나 매우 낮은 수준으로 존재하는 것으로 밝혀졌다.지난 15년 동안의 여러 연구는 종양 세포에서 mda-7 발현을 증가시키면 많은 다른 세포주에서의 성장 억제와 세포 사멸을 초래한다는 것을 보여주었다.언제 mda-7 정상 세포의 경우 성장이나 세포 생존 능력에 변화가 없over-expressed 있다. 왜냐하면 그것은 소포체에서 스트레스를 유발한 활성 산소를 생성하 mda-7 또한 radio-sensitizing하는 사이토카인으로 간주된다.[18]mda-7 여러 임상 실험에서 그것의 능력, 종양은 예방 세포를 유도하기 때문에 사용되어 왔다.면역 조절을 유발하고 방사선 치사율을 높입니다.1상 임상시험에서 아데노바이러스를 통해 mda-7을 직접 종양에 주입하면 안전한 종양 조절과 면역 [18]활성화가 이루어진 것으로 나타났다.

액션.

mda-7은 II형 사이토카인 헤테로-고분자 수용체 복합체 IL-20R1/IL-20R2 및 IL-22R1/IL-20R2 중 두 가지와 상호작용한다.일부 컨텍스트에서는 mda-7이 STAT 문자 변환 계수를 활성화하는 것이 확인되었습니다.그러나 STAT 경로가 항상 활성화되는 것은 아니며 mda-7 세포 성장 억제 및 세포 사멸에 필요하지 않으며, mda-7은 트랜스펙션 또는 아데노바이러스 전달을 통해 종양 세포주에 투입될 수 있으며, 그 후 종양 세포 내에서만 아포토시스가 유도되고 건강한 [17]세포에는 독성이 없는 것으로 확인되었다.종양억제제로서의 기능은 충분히 이해되지 않지만, 흑색종의 맥락에서 mda-7 발현이 현저하게 감소하는 것이 관찰되었다.이 주장을 뒷받침하는 공식 연구는 없지만, mda-7은 잠재적으로 파라크린 인자로 작용할 수 있고, 피부에서의 단거리 신호 전달 및 면역 기능에 관여할 수 있다고 생각되며, mda-7은 또한 소염 목적이 있는 것으로 생각된다.또한 mda-7이 사이토카인 분비를 유도하여 항원 제시 세포가 종양 항원을 제시하게 하여 종양에 대한 면역 반응을 일으킬 수 있다.또한 mda-7과 그 번역된 단백질 MDA-7이 세린/트레오닌 단백질 키나아제(PKR)[17]를 포함한 키나아제들과 상호작용하는 것으로 밝혀졌다.mda-7 작용 메커니즘을 더 잘 이해하기 위해 추가 연구가 수행되어야 한다.

NoXA

역사

그림 4: 불법 면역 반응에 작용하는 T-Cells, T-Helper Cells 및 B-Cells(CD4+)의 묘사

생쥐로부터 분리된 녹사는 Bcl-2 계열의 일원으로 다양한 세포내 스트레스 [19]신호를 통해 세포사를 조절할 수 있다.거의 30년 전 1990년에 Hijikata(알., 이 유전자 제품 이 유전자 library[20]에 그것을 암호화한 성인 T세포 백혈병(림프종), 그리고 그것의 단백질에서, 잠재적인 만성 림프성 백혈병(만성 림프구성 백혈병), 가장 일반적인 백혈병은에는 성인의에서 발견되는 치료로 연구되어 왔다 이 단백질 분리되었다 발견되었다.우리가엄한 [19]세계사람에게 녹사 상동체는 APR/[20]PMAIP1로 알려져 있다.

액션.

내인성 사망신호를 받은 유전자 NOXA는 3엑손 [20]전사체를 통해 단백질 Noxa를 암호화한다.이 단백질은 항아포토시스 단백질에 결합하여 이러한 단백질의 [19]억제를 일으킨다.p53 유도유전자로서 NOXA는 DNA 손상 및 저산소 유도 아포토시스에 [19]반응하여 Noxa로 전사되어 번역된다.뇌, 흉선, 비장 및 기타 여러 장기에서 발견되는 구성 유전자로 Bcl2 패밀리의 항아포토시스 [20]멤버의 억제를 통해 백스 매개 미토콘드리아-디시스 기능을 통해 아포토시스를 개시한다.유전자 녹아웃 연구를 통해 p53 [20]녹아웃에서 흔히 볼 수 있는 자연발달성 종양은 없는 것으로 나타났다.Noxa는 Noxa가 없을 때 T세포 사망이 [20]발생하는 기억 CD4+Th1/Th2 세포 항상성의 유지에 관여하는 것으로 나타났다.

NS1

역사

1960년대에 설치류 파르보바이러스는 Dr.에 의해 발견되었다.Helene Toolan은 종양 억제 활동을 [21][22][23][24][25]한다.그러나 NS1이라고 불리는 파보바이러스 게놈에서 발견된 종양 억제 활동을 일으키는 특정 유전자는 나중에야 특징지어졌다.NS1은 아포토시스(apoptosis)와 세포사멸을 필연적으로 초래하는 5가지 다른 기능을 하는 5가지 도메인을 가진 작은 단백질(672개의 아미노산)이다.NS1은 아포토시스/리소좀과 같은 프로그램된 세포사망과 괴사/[26]세포분해라는 두 가지 경로를 통해 세포사를 활성화한다.

액션.

NS1은 전사, 번역, 단백질-단백질 상호작용에서의 활동 때문에 조절 단백질로 간주되며, 이는 파르보바이러스가 방해받지 않고 복제될 수 있게 한다.하지만, 과학자들은 이 세포 용해가 암세포에서 활성화되는 것으로 증명되었기 때문에 주로 이 세포 용해 활동을 이용하는 데 관심이 있다.NS1이 세포 분해를 통해 세포 사멸을 전파하는 첫 번째 방법은 S/G2 접합부의 세포 주기를 중단하여 세포에 스트레스 반응을 일으키는 것입니다.구체적으로, NS1은 전환에서 중요한 많은 분자 및 화합물과 상호작용하고 그들의 활동을 억제합니다.NS1 발현이 특정 임계값에 도달하면 트리거된 스트레스 응답은 최종적으로 카스페이즈 3/9 매개 프로그래밍된 세포 [26]사멸을 일으킵니다.NS1이 세포분해를 일으키는 또 다른 방법은 세포의 세포골격의 분해를 통해서이다.NS1은 카제인 키나제 II, 액틴 분리 단백질 겔솔린의 활성화를 통한 액틴 필라멘트 및 알려지지 않은 [27][28][29]메커니즘을 통한 비멘틴을 사용하여 마이크로필라멘트 트로포미오신을 특이적으로 표적화 및 분해한다.세포분해의 마지막 NS1 매개 메커니즘은 미토콘드리아의 탈분극을 포함한다.이로 인해 많은 활성산소가 방출되어 DNA 손상을 일으킨다.DNA가 손상되면, DNA 손상 반응이 일어나는데, 이 경우 세포 [30]사멸을 초래합니다.

ORCTL3

역사

ORCTL3(Organic Cation Transportor Like-3)는 종양 특이적 아포토시스 [31]활성을 가진 유전자를 찾는 대규모 DNA 배열 프로젝트의 결과로 처음 발견되었다.ORCTL3이라는 이름은 유기 양이온 [32]운반체군에 속하는 단백질에 대한 구조적 호몰로지 때문에 결정되었다.단, ORCTL3의 성질을 조사한 결과 ORCTL3이 요산염의 운반체임이 판명되어 명칭이 잘못되었다.ORCTL3 유전자는 약 12kb의 게놈 DNA에 걸쳐 있으며 10개의 엑손으로 구성되어 있다.이 유전자의 2.4kb 전사물은 모든 인체 조직에서 보편적으로 발현되는 것으로 나타났다.또한 ORCTL3는 정상세포와 1차세포가 [33]건강한 상태를 유지한 상태에서 다수의 종양유전세포로 감염되어 아포토시스를 유도하였다.

액션.

ORCTL3는 351개의 [34][35]아미노산으로 이루어진 90kDa 단백질이다.단백질은 계산법에 [36]따라 세포막을 여러 번 가로지르는 것이 권장된다.과압 ORCTL3은 소포체(ER), 골지 및 혈장막에는 국소화되지만 미토콘드리아에는 [33]국소화되지 않는다.ORCTL3는 신장과 장에서 최초의 고친화성 니코틴산 교환기로 확인되었다.니코틴산염은 NAD+ 합성에 관여하는 필수 비타민(비타민 B3)으로, 에너지 과정, 신호 전달 경로 및 NAD+ 의존성 히스톤 탈아세틸라아제 SIRT1. ORCTL3의 활성화는 체외 및 체외 신장 세포에서 아포토시스 유도에 활성화되는 것으로 나타났다.그 아포토시스 효과 ORCTL3는 [37]지방산 스테아린산에 이중결합을 도입하는 효소인 스테아로일-CoA 탈포화효소(SCD)를 대상으로 한다.SCD가 일반적으로 암과 종양 유전자 변형 세포에서 과다 발현된다는 사실은 ORCTL3의 종양 특이성을 어느 정도 설명할 수 있지만, ORCTL3의 다른 추가 표적의 존재는 공식적으로 배제할 수 없다.

파4

역사

전립선 아포토시스 반응-4(Par-4)는 아포토시스 기능을 가진 종양억제단백질이다.Par-4는 쥐의 전립선암 세포에서 처음 발견되었는데, 비록 현재 많은 다른 [38]종의 다양한 조직에서 널리 발현되는 것으로 알려져 있지만 세포에서2+ 증가한 Ca에 반응하여 유도된 유전자를 발견하기 위한 노력의 일환이다.Par-4 유전자는 염색체 12q21.2의 마이너스 가닥에 위치하고 있으며 99.06kb의 DNA에 걸쳐 있으며 7개의 엑손과 6개의 인트론을 포함하고 있다.파4는 신경세포, 특정 망막세포, 평활근세포 등 말단 분화세포와 신장암, 신경아세포종,[39][40] 백혈병 등 특정 암세포에서 하향 조절되는 것으로 알려져 있다.또한 Par-4는 일반적으로 죽는 세포에서 더 높은 것으로 나타났으며, 이는 아포토시스 전 기능과 일치한다.

액션.

Par-4는 약 340개의 아미노산으로 구성된 38kDa 다중 도메인 단백질이다.인간, 마우스 및 랫드 호몰로그 간의 보존 도메인은 C 말단 영역의 류신 지퍼(LZ) 도메인, N 말단 영역의 2개의 핵 국재 배열, N 말단 영역의 NLS1 및 NLS2 및 LZ [41]도메인 내의 핵 수출 배열을 포함한다.Par-4 돌연변이는 드물지만 엑손3에 국소화된 잔류물 189에 영향을 미치는 A-T 지점 돌연변이는 인간 자궁내막암에서 [42]Par-4의 조기 종료를 유발한다는 것이 확인되었다.생쥐에서 Par-4의 녹아웃은 말초 T세포의 증식 반응 증가, 아포토시스 억제, NF-δB 활성 증가 및 JNK [43]활성 감소에 의해 다양한 조직에서 자발적 종양의 발생으로 이어진다.par-4 과발현은 제2의 아포토시스 신호가 없을 때 대부분의 암세포에서 아포토시스(apoptosis)를 유도하기에 충분하지만 정상세포 [41][44][45]또는 불멸화세포에서는 아포토시스(apoptosis)를 유도하지 않는다.

Par-4의 항암 기능은 세포사체계의 분자 성분을 활성화하는 것과 생존을 위한 인자를 억제하는 두 가지 뚜렷한 수단으로 달성된다.Par-4의 필수 아포토시스 기능 중 하나는 NF-γB 경로를 억제하는 것인데, 이는 많은 종양의 주요 기여 인자이며 생존을 위한 유전자의 발현을 활성화함으로써 세포사를 예방한다.또한 Par-4는 FasL 및 Fas와 같은 특정 리간드 및 세포 표면 사망 수용체의 혈장막으로의 이동을 가능하게 하여 외인성 사망 경로를 활성화함으로써 PCD를 돕는다.Par-4의 과발현은 단백질인산화효소A(PKA)에 [46]의한 T155 잔기의 인산화 과정을 통한 선택적 활성화에 기인하는 암세포의 아포토시스를 선택적으로 유도한다.Par-4 활성화에는 핵 진입과 PKA에 의한 인산화라는 두 가지 이벤트가 필요한 것으로 나타났다.

그림 5: 인간 트레일의 결정 구조

자국

역사

종양 괴사인자 관련 아포토시스 유도 리간드(TRAIL)(그림 5)는 Fas 리간드, TNFα 및 TL1A를 포함하는 종양 괴사인자(TNF) 패밀리의 구성원이다.1995년 와일리 등에 의해 발견되었고, 1996년 피티 등에 의해 더욱 특징지어졌다.전자의 연구는 TRAIL이 뇌, 간, [47]고환을 제외한 대부분의 인체 조직의 세포 표면에 국소화된다는 것을 발견했고, 후자의 연구는 단백질이 용해성 [48]형태로 분해될 수 있는 II형 막 단백질이라는 것을 도출할 수 있었다.

액션.

TRAIL을 둘러싼 모든 관심은 건강한 세포를 그대로 두고 아포토시스를 위해 특별히 종양 세포를 목표로 하는 생체 내 및 체외 단백질의 능력 때문이다.이 활동은 내인성 경로와 외인성 경로 모두에 의해 진행된다.첫째, TRAIL의 호모트리머는 TRAIL 수용체 1 또는 2 중 하나의 3개의 분자를 결합하는데, TRAIL 수용체는 세포질 사망 도메인을 포함하는 트랜스막 단백질이다.TRAIL이 결합되면 Fas, caspase-8 및 caspase-10은 세포 유형에 따라 두 가지 다른 메커니즘을 통해 진행되는 사망 도메인을 형성하는 사망 도메인과 관련됩니다.한 세포 유형에서, DISC는 아포토시스로 이어지는 이펙터 카스파제를 직접 활성화시킬 수 있는 반면, 다른 세포 유형에서는 복합체는 미토콘드리아에서 시토크롬 c를 방출하는 결과를 초래하는 햄릿과 유사한 방식으로 BCL-2 매개 경로를 활성화하여 이펙터 카스파제의 활성화를 야기할 수 있다.후자의 메커니즘은 종양 억제 유전자인 p53이 동일한 경로를 활성화하기 때문에 많은 종양 유발 치료법의 초점이다.암은 일반적으로 p53의 불활성화에 의해 유발되므로 TRAIL은 여전히 아포토시스 [49]경로를 활성화함으로써 이러한 효과를 중재할 수 있다.

그림 6: DNA에 결합된 TP53의 구조

TP53

역사

TP-53(그림6)은 p53 단백질을 암호화하는 유전자이며, 이 단백질은 종양 억제제이다.p53은 1979년 암 면역학과 일부 암에서 바이러스의 역할을 포함한 연구에서 비롯되었다.그 단백질은 무게가 53kDa로 측정되었기 때문에 그렇게 이름 붙여졌다.이 연구는 David Philip Lane과 기술자 Alan K에 의해 수행되었습니다.로버츠, 라이오넬 V. 크로포드의 연구실입니다이 연구에서 p53은 바이러스성 종양 항원에 결합할 수 있는 것으로 나타났다.이 정보는 p53이 항체를 포함한 종양의 혈청을 통해 면역반응을 보인다는 별도의 연구 결과가 나왔을 때 같은 해 동안 입증되었다.이 이후의 연구는 프린스턴 대학의 Daniel I. H. Linzer와 Arnold J. Levine에 의해 진행되었다.단백질을 억제하는 종양의 발견을 언급하는 추가 논문들이 비슷한 시기에 발표되었습니다.1979년에 p53이 공식적으로 처음 확인되었지만, 이전 몇 년 동안 많은 실험실에서 같은 단백질을 발견했고, 그것이 무엇인지도 몰랐다.1970년대 중반, 피터 테그마이어라는 과학자가 대략 50kDa 크기의 단백질을 우연히 발견했다.그러나 그는 원숭이와 사람에게 영향을 미치는 종양 유발 바이러스 SV40에 연구를 집중하고 있었기 때문에 이 [50]단백질에 큰 관심을 기울이지 않았다.

액션.

p53 단백질은 화학독소, 방사선, 자외선(UV) 및 기타 [51]유해물질에 의한 세포 DNA의 변화가 있을 때 인지할 수 있는 종양억제전사인자(TF)다.결정적으로 p53은 세포 내 손상된 유전물질을 복구할 수 있는지,[52][53] 세포자멸을 통해 세포를 파괴해야 하는지를 결정하는 역할을 한다.개별 토폴로지적으로 연관된 도메인(TAD)은 다른 유전자와 고유한 이펙터 경로를 대상으로 한다.두 TAD를 모두 비활성화하는 것은 종양 성장을 억제하고 표적 유전자와 상호작용하는 p53의 능력에 해로운 영향을 미치는 것으로 관찰되었다.하나의 TAD만 비활성화되어도 p53은 여전히 특정 종양을 억제할 수 있지만 더 이상 성공적으로 활성화에 관여할 수 없습니다.C 터미널 도메인(CTD)은 본질적으로 무질서 도메인(IDD)입니다.IDD는 바인딩 대상에 따라 다른 Configuration을 취할 수 있으며 변환 후 많은 변경이 이루어지는 위치이기 때문에 CTD에 바인딩되어 있는 내용과 링크되어 있는 변경 내용에 따라 p53 기능을 규제할 수 있습니다.이 도메인은 특정한 DNA서열 중심 DNA-binding 도메인(설계 기준 문서)의 바인딩에서, DNA결합의 CTD는 긍정적인 조정기와 그 DNA의 설계 기준 문서와 상호 작용을 안정시키고 보조 장치.[51]p53게 바인드(RE)이 다양한 환경에서 그리고라 말할 수 없어 대응 요소 인식할 수 있는 전사 인자로 독특하다.다른 많은 [51]TF와 마찬가지로 다른 문자 변환 팩터를 조합하여 결합합니다.

p53 경로의 돌연변이는 유방암, 방광암, 폐암, 난소암, 담관암, 머리와 목 편평상피암, 흑색종, 윌름종양, 그리고 종종 p53의 [52][53]단일점 돌연변이로 인한 다른 암을 포함한 거의 모든 암 유형에서 관찰되었다.Li-Fraumeni Syndrome은 TP-53 유전자의 적어도 140개의 돌연변이와 관련된 질환이다.이 질환은 유방암, 골암, 연조직 육종과 같은 암에 걸릴 위험을 크게 증가시킨다.특히, 이것은 어린이와 젊은이들에게 영향을 미친다.TP-53 유전자의 이러한 돌연변이의 대부분은 단일 아미노산 변화이지만, 다른 돌연변이는 DNA의 작은 부분을 잃게 만든다.이것은 세포의 DNA 손상을 인식하지 못하고, 세포의 성장을 통제하지 못하고, 손상된 DNA가 있는 세포에서 세포자멸을 시작하는 결함 p53 단백질로 이어진다.이것에 의해, 잘못된 DNA를 포함한 세포는 제어 불능으로 [52]분열할 수 있다.

일반적인 오해

종종 유전자는 유전자가 코드하는 단백질과 혼동된다(그림 7).유전자는 뉴클레오티드로 구성되고 단백질은 아미노산으로 구성됩니다.이 유전자들은 관심 있는 단백질이나 세포 내에서 암을 예방하는 것과 같은 다양한 효과를 보이는 다양한 비코드 리보핵산(ncRNA)을 만드는 코드와 청사진 역할을 한다.

그림 7: 유전자의 전사와 번역을 통해 단백질 생성물을 나타내는 중앙 도그마 도식도.

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