트리뉴클레오티드 반복 장애

Trinucleotide repeat disorder
트리뉴클레오티드 반복 장애
기타 이름트리뉴클레오티드 반복팽창장애, 트리플렛 반복팽창장애 또는 코돈 반복장애

마이크로 위성 확장 질환으로도 알려진 트리뉴클레오티드 반복 장애는 트리뉴클레오티드 반복 확장에 의해 야기되는 50개 이상의 유전 질환으로, 세 개의 뉴클레오티드의 반복이 불안정한 [1]역치를 넘을 때까지 복제 수가 증가하는 돌연변이의 일종이다.그 위치에 따라 불안정한 트리뉴클레오티드 반복은 유전자에 의해 암호화된 단백질의 결함을 야기할 수 있고, 유전자 발현 조절을 변화시키고, 독성 RNA를 생성하거나, 또는 염색체 불안정성을 초래할 수 있다.일반적으로 팽창이 클수록 발병 속도가 빨라지고 중증도 [1]높아진다.

트리뉴클레오티드 반복은 모든 게놈에서 발생하는 불안정한 마이크로 위성 반복의 더 큰 클래스의 하위 집합입니다.

확인된 첫 번째 트리뉴클레오티드 반복 질환은 연약한 X 증후군으로, 이후 X 염색체의 긴 팔에 매핑되었다.연약한 X증후군을 일으키는 유전자에 CGG가 230~4000회 반복되는 반면, 영향을 받지 않는 사람은 50회, 병을 옮기는 사람은 60~230회 반복된다.이 트리뉴클레오티드 확장에 기인하는 염색체 불안정성은 임상적으로 지적 장애, 특징적인 얼굴 특징, 그리고 남성의 대식세포증으로 나타난다.두 번째 DNA-트리플렛 반복 질환인 연약한 X-E 증후군도 X 염색체에서 확인되었지만, CCG [2]반복이 확대된 결과인 것으로 밝혀졌다.트리뉴클레오티드 반복이 세대 간 전염 과정에서 확장될 수 있고 질병을 일으킬 수 있다는 발견은 질병을 유발하는 모든 돌연변이가 부모에서 [1]자손으로 안정적으로 전달되지 않는다는 첫 번째 증거였다.

트리뉴클레오티드 반복 장애에는 몇 가지 알려진 범주가 있다.범주 I는 헌팅턴병과 척추신경실조증을 포함한다.이것들은 특정 유전자의 단백질 코드 부분, 즉 엑손에서 CAG가 반복적으로 확장되면서 발생합니다.범주 II 팽창은 엑손에서도 발견되며, 일반적으로 크기가 작은 이종 팽창과 함께 표현형적으로 더 다양한 경향이 있다.범주 III는 연약한 X 증후군, 근위축증, 척추신경실조증 중 2개, 소아근위축증 및 프리드라이히의 근위축증을 포함한다. 뇌전증이러한 질환은 일반적으로 처음 두 그룹보다 훨씬 더 큰 반복 확장이 특징이며 반복은 엑손이 아닌 인트론(intron)[citation needed]에 위치한다.

종류들

트리뉴클레오티드 반복 증후군의 문제들 중 일부는 유전자의 코딩 영역에 변화를 일으키는 것에서 비롯되는 반면, 다른 것들은 변경된 유전자 [1]조절에 의해 야기된다.이러한 장애의 절반 이상에서 반복되는 트리뉴클레오티드, 즉 코돈은 CAG입니다.부호화 영역에서는 CAG가 글루타민(Q)을 부호화하므로 CAG 반복에 의해 폴리글루타민로가 생성된다.이러한 질병들은 일반적으로 폴리글루타민(또는 폴리Q) 질환이라고 불립니다.나머지 질환에서 반복되는 코돈은 글루타민을 코드하지 않으며, 이것들은 비폴리글루타민 질환으로 분류된다.

폴리글루타민(PolyQ) 질환

유형 진 일반 PolyQ 반복 병원성 PolyQ 반복
DRLA(치과하수체하수체위축) ATN1 또는 DRPA 6 - 35 49 - 88
HD(헌팅턴병) HTT 6 - 35 36 - 250
척추근위축증(척추근위축증)[3] AR 4 - 34 35 - 72
SCA1(척추신경실조 타입 1) ATXN1 6 - 35 49 - 88
SCA2(척추신경실조증 타입 2) ATXN2 14 - 32 33 - 77
SCA3(척수신경실조증 제3형 또는 마차도요셉병) ATXN3 12 - 40 55 - 86
SCA6(척추신경실조증 타입 6) CACNA1A 4 - 18 21 - 30
SCA7(척추신경실조증 타입 7) ATXN7 7 - 17 38 - 120
SCA12(척추신경실조증 타입 12)[4] PPP2R2B 7 - 41 43 - 51
SCA17(척추신경실조증 타입 17) TBP 25 - 42 47 - 63

비폴리글루타민병

유형 진 코돈 보통의 병원성 메커니즘[1]
FRAXA(취약 X 증후군) FMR1 CGG(5' UTR) 6 - 53 230+ 이상 메틸화
FXTAS(취약성 X-관련 떨림/운동실조증후군) FMR1 CGG(5' UTR) 6 - 53 55-200 발현 증가 및 신규 폴리글리신 제품[5]
FRAXE(취약성 XE 정신지체) AFF2 CCG(5' UTR) 6 - 35 200+ 이상 메틸화
바라텔라스코트 증후군[6] XYLT1 GGC(5' UTR) 6 - 35 200+ 이상 메틸화
FRDA(Friedreich's ataxia) FXN GAA(인트론) 7 - 34 100+ 전사 장애
DM1(근위축증 타입 1) DMPK CTG(3' UTR) 5 - 34 50+ RNA 기반, 불균형 DMPK/ZNF9 발현 수준
SCA8(척추신경실조증 타입 8) SCA8 CTG(RNA) 16 - 37 110 - 250 ? RNA

증상과 징후

폴리Q 질환의 일반적인 증상은 신경세포의 점진적인 퇴화이며, 보통 만년에 사람들에게 영향을 미친다.비록 이러한 질병들이 동일한 반복 코돈과 몇몇 증상을 공유하지만, 반복은 서로 관련이 없는 다른 유전자에서 발견됩니다.모든 경우에서 확장된 CAG 반복은 중단되지 않는 글루타민 잔기의 배열로 변환되어 폴리Q로를 형성하고, 폴리Q 단백질의 축적은 유비퀴틴-단백질 시스템 등의 주요 세포 기능을 손상시킨다.그러나 다른 폴리Q를 포함한 단백질은 다른 신경세포 서브셋을 손상시켜 다른 증상을 [7]유발한다.2017년 현재 CAG [8]반복 횟수가 증가하여 발생하는 신경 및 신경근 질환이 10개 있는 것으로 알려져 있다.

비 PolyQ 질환은 특정 증상을 공유하지 않으며 PolyQ 질환과 다릅니다.연약 X 증후군과 같은 이러한 질병들 중 일부에서, 병리학은 영향을 받은 유전자에 의해 코드된 단백질의 정상적인 기능 부족으로 인해 발생합니다.미오톤성 디스트로피 타입 1과 같은 다른 경우에는 해당 [1]유전자의 발현에 의해 생성된 메신저 RNA의 변화를 통해 단백질 발현 또는 매개되는 기능의 변화에 의해 병리가 발생한다.다른 한편에서는 [9]세포핵에 있는 RNA의 독성 집합체에 의해 병리가 발생한다.

유전학

트리뉴클레오티드 반복의 분류와 그에 따른 질병 상태는 헌팅턴병의[10] CAG 반복 횟수에 따라 달라진다.
반복 횟수 분류 질병현황
28 미만 보통의 영향을 받지 않다
28–35 중간의 영향을 받지 않다
36–40 저침입률 영향을 받을 수 있다
40을 넘다 풀침입구 영향받은

트리뉴클레오티드 반복 장애는 일반적으로 유전적 예상을 보여준다: 그들의 심각성은 그들을 물려받는 세대마다 증가한다.이것은 유전자가 부모에서 자녀로 전달될 때 영향을 받는 유전자에 CAG 반복이 추가됨으로써 설명될 수 있다.예를 들어, Huntington 병은 단백질 HTT를 코드하는 유전자에 CAG가 35회 이상 반복될 때 발생합니다.35번의 반복을 가진 부모는 정상으로 간주될 것이고 [10]질병의 어떠한 증상도 보이지 않을 것이다.그러나, 그 부모의 자손은 질병을 일으키는 단백질인 mHTT(변종 HTT)의 생산을 유발하기 위해 CAG 코돈을 하나만 더 추가하면 되기 때문에, 일반 인구에 비해 헌팅턴병에 걸릴 위험이 더 높아질 것이다.

헌팅턴은 매우 드물게 자발적으로 발생한다; 그것은 거의 항상 영향을 받은 부모로부터 결함이 있는 유전자를 물려받은 결과이다.그러나 가족 중 질병이 없는 사람에게서 헌팅턴병이 산발적으로 발생한다.이러한 산발적인 사례들 중에서, HTT 유전자에 이미 상당한 수의 CAG 반복을 가지고 있는 부모를 가진 사람들의 빈도가 더 높고, 특히 반복이 질병이 발현되기 위해 필요한 수(36)에 근접한 사람들의 빈도는 더 높다.헌팅턴의 영향을 받은 가족의 각 연속 세대는 추가적인 CAG 반복을 추가할 수 있으며, 반복 횟수가 많을수록 질병은 더 심각하고 [10]더 일찍 발병한다.그 결과, 여러 세대에 걸쳐 헌팅턴병을 앓아온 가정은 질병이 발병하는 연령이 빨라지고 병의 [10]진행이 빨라지는 것을 보여준다.

비트리뉴클레오티드 팽창

단순 DNA 반복의 확장에 의해 야기되는 질병의 대부분은 트리뉴클레오티드 반복을 포함하지만, 질병을 유발하는 테트라, 펜타, 도데카뉴클레오티드 반복 확장도 알려져 있다.특정 유전 질환에 대해, 오직 [11]한 번의 반복만이 특정 유전자에서 확장된다.

메커니즘

트리플렛 팽창은 DNA 복제 또는 DNA 복구 합성 [12]중 미끄러짐으로 인해 발생합니다.탠덤 반복은 서로 동일한 염기서열을 가지기 때문에 두 DNA 가닥 사이의 염기쌍은 염기서열을 따라 여러 지점에서 발생할 수 있습니다.이로 인해 DNA 복제 또는 DNA [13]복구 합성 중에 '루프 아웃' 구조가 형성될 수 있습니다.이로 인해 반복 시퀀스가 반복적으로 복사되어 반복 횟수가 늘어날 수 있습니다.하이브리드 RNA와 관련된 추가 메커니즘:DNA 중간체가 [14][15]제안되었다.

진단.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b c d e f Orr HT, Zoghbi HY (2007). "Trinucleotide repeat disorders". Annual Review of Neuroscience. 30 (1): 575–621. doi:10.1146/annurev.neuro.29.051605.113042. PMID 17417937.
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