헌팅틴

Huntingtin
HTT
PDB 3io4 EBI.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스HTT, HD, IT15, huntingtin, LOMARS
외부 IDOMIM : 613004 MGI : 96067 HomoloGene : 1593 GenCard : HTT
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

3064

15194

앙상블

ENSG00000197386

ENSMUSG000029104

유니프로트

P42858

P42859

RefSeq(mRNA)

NM_002111
NM_001388492

NM_010414

RefSeq(단백질)

NP_002102

NP_034544

장소(UCSC)Chr 4: 3.04 ~ 3.24 MbChr 5: 34.92 ~35.07 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

헌팅틴(Htt)은 HTT 유전자에 의해 인체에서 코드화된 단백질로, IT15("[5]흥미로운 전사물 15") 유전자로도 알려져 있다.돌연변이 HTT는 Huntington병(HD)의 원인이며, 이러한 역할과 장기 메모리 [6]저장에 대한 관여에 대해 연구되어 왔습니다.

유전자의 많은 다형성이 단백질에 존재하는 글루타민 잔기의 수를 다양하게 할 수 있기 때문에 그것은 구조적으로 가변적이다.야생형(정상형)으로 글루타민 잔기를 6~35개 함유하고 있다.그러나 헌팅턴병(상염색체 우성 유전 장애)에 감염된 개인에서는 36개 이상의 글루타민 잔류물이 포함되어 있다(가장 높은 반복 길이는 [7]약 250개).일반적으로 사용되는 이름은 이 질병에서 유래했습니다.이전에는 IT15라는 라벨이 일반적으로 사용되었습니다.

헌팅틴 단백질의 질량은 글루타민 잔류물의 수에 따라 크게 달라지며, 예측 질량은 약 350kDa이다.보통 헌팅틴은 3144개의 아미노산 크기로 일반적으로 받아들여진다.이 단백질의 정확한 기능은 알려지지 않았지만, 신경 세포에서 중요한 역할을 한다.세포 내에서 헌팅틴은 시그널링, 물질 수송, 단백질 및 기타 구조 결합 및 프로그램된 세포사멸의 한 형태인 아포토시스로부터 보호하는데 관여할 수도 있고 관여하지 않을 수도 있다.헌팅틴 단백질은 [8]출생 전 정상적인 발육에 필요하다.그것은 신체의 많은 조직에서 발현되며, 뇌에서 가장 높은 수준의 발현을 보인다.

진

HTT 유전자의 5' 말단(최상단 5개)은 아미노산 글루타민을 코드하는 시토신-아데닌-구아닌(CAG)이라는 3개의 DNA 염기서열을 가지며, 여러 번 반복된다.이 부위는 트리뉴클레오티드 반복이라고 불린다.CAG의 통상적인 반복 횟수는 7 ~35회입니다

HTT 유전자는 염기쌍 3,074,510에서 염기쌍 3,243,960까지 [9]4번 염색체의 짧은 팔(p)의 위치 16.3에 위치한다.

단백질

기능.

헌팅틴(Htt)의 기능은 잘 알려져 있지 않지만 축삭수송에 [10]관여한다.헌팅틴은 발육에 필수적이며, 그 부재는 [8]생쥐에게 치명적이다.이 단백질은 다른 단백질과 배열 상동성이 없으며 인간과 [11]설치류에서 뉴런과 고환에서 많이 발현됩니다.헌팅틴은 뇌유래 신경영양인자(BDNF)의 발현을 전사 수준에서 상향 조절하지만 헌팅틴이 유전자 발현을 조절하는 메커니즘은 [12]결정되지 않았다.면역 조직 화학, 전자 현미경 검사, 그리고 분자의 세포 분화 연구로부터, 헌팅틴은 주로 소포와 [13][14]미세관과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.이것들은 세포골격 고정 또는 미토콘드리아의 수송에서 기능적 역할을 나타내는 것으로 보인다.Htt 단백질은 [15][16]세포로의 물질 밀매인 엔도시스(endocytosis)를 중재하기 위해 Clathrin 결합 단백질인 HIP1과 상호작용하기 때문에 소포 밀매에 관여합니다.헌팅틴은 또한 [17]RAB11A와의 상호작용을 통해 상피 극성을 확립하는 역할을 하는 것으로 나타났다.

상호 작용

헌팅틴은 적어도 19개의 다른 단백질과 직접적으로 상호작용하는 것으로 밝혀졌는데, 그 [18]중 6개는 전사에 사용되고 4개는 세포 신호 전달에 사용되며, 3개는 알려지지 않은 기능의 6개는 알려져 있다.헌팅틴 관련 단백질 1(HAP1) 및 헌팅틴 상호작용 단백질 1(HIP1)과 같은 100개 이상의 상호작용 단백질이 발견되었으며, 이들은 일반적으로 2-하이브리드 스크리닝을 사용하여 발견되었으며 면역 침강을 [19][20]사용하여 확인되었다.

상호작용 단백질 PolyQ 길이 의존성 기능.
α-어댑틴 C/HYPJ 네. 엔도사이토시스
Akt/PKB 아니요. 키나아제
CBP 네. 아세틸전달효소 활성을 가진 전사적 공동활성화제
CA150 아니요. 문자 변환 액티베이터
CIP4 네. cdc42의존성 신호전달
CtBP 네. 전사율
FIP2 알 수 세포형태형성
Grb2[21] 알 수 성장인자수용체결합단백질
HAP1 네. 막트래
HAP40(F8A1, F8A2, F8A3) 알 수 알 수 없는
HIP1 네. 엔도사이토시스, 프로아포토시스
HIP14/HYP-H 네. 인신매매, 내구증
N-CoR 네. 핵수용체 공동억제제
NF-µB 알 수 전사율
p53[22] 아니요. 전사율
PACSIN1[23] 네. 엔도사이토시스, 액틴세포골격
DLG4(PSD-95) 네. 시냅스 후 밀도 95
RASA1(RasGAP)[21] 알 수 Ras GTPase활성화단백질
SH3GL3[24] 네. 엔도사이토시스
SIN3A 네. 전사억제기
SP1[25] 네. 전사율

또한 Huntingtin은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났다.

미토콘드리아 기능 장애

헌팅틴은 ATM 산화성 DNA 손상 반응 복합체의 비계 단백질이다.돌연변이 헌팅틴(mHtt)은 미토콘드리아 전자 수송의 억제, 높은 수준의 활성 산소 및 증가된 산화 스트레스를 포함한 [32][33]미토콘드리아 기능 장애에서 중요한 역할을 한다.DNA에 대한 산화적 손상의 촉진은 헌팅턴병리학의 [34]원인이 될 수 있다.

임상적 의의

주요 기사:헌팅턴병
트리뉴클레오티드 반복의 분류와 그에 따른 질병 상태는 CAG 반복[35] 횟수에 따라 달라진다.
반복 횟수 분류 질병현황
26 미만 보통의 영향을 받지 않다
27–35 중간의 영향을 받지 않다
36–40 침투율 감소 +/-해당
40을 넘다 최대 투과성 영향받은

헌팅턴병은 과도한 CAG 반복이 불안정한 단백질을 형성하는 헌팅틴 유전자의 돌연변이 형태에 의해 발생한다.[35]이러한 확장된 반복은 N 말단에서 비정상적으로 긴 폴리글루타민 관을 포함하는 헌팅틴 단백질을 생산하게 한다.이것은 그것을 트리뉴클레오티드 반복 장애 또는 폴리글루타민 장애로 알려진 신경 변성 장애의 일부로 만듭니다.헌팅턴병에서 발견된 주요 배열은 18번째 아미노산부터 시작되는 글루타민 잔류물의 트리뉴클레오티드 반복 팽창이다.영향을 받지 않은 개인에서는 9~35개의 글루타민 잔류물이 포함되어 있으며 부작용은 [5]없다.단, 36개 이상의 잔류물은 Ht(mHtt)의 잘못된 돌연변이 형태를 생성한다.침투율 감소는 카운트 36~[36]39에서 확인할 수 있습니다.

세포 속의 효소는 종종 이 길쭉한 단백질을 조각으로 자릅니다.단백질 조각들은 신경 세포 내부에서 신경핵내포함체로 알려진 비정상적인 덩어리를 형성하고, 다른 정상 단백질을 덩어리로 끌어들일 수 있습니다.환자에게서 이러한 덩어리의 특징적인 존재는 헌팅턴병의 [37]발생에 기여하는 것으로 생각되었다.그러나, 이후 연구는 가시적 NII의 존재가 뉴런의 수명을 연장하고 인접한 [38]뉴런의 세포내 돌연변이 헌팅틴을 감소시키는 작용을 한다는 것을 보여줌으로써 포함물(덩어리)의 역할에 대한 의문을 제기했다.한 가지 교란 요인은 상기의 [39]연구에서 눈에 보이는 침전물로 인식하기에는 너무 작은 단백질 침전물을 포함하여 돌연변이 단백질에 의해 형성되는 다양한 유형의 골재가 인식되고 있다는 것이다.신경계 사망의 가능성은 예측하기 어렵다.(1) 헌팅틴 유전자의 CAG 반복의 길이, (2) 세포 내 돌연변이 헌팅틴 단백질 확산에 대한 뉴런의 노출을 포함한 여러 요인이 중요할 수 있다.NIIs(단백질 응집)는 확산 헌팅틴의 양을 [40]줄임으로써 신경 사망을 막는 단순한 병원성 메커니즘이 아닌 대처 메커니즘으로 유용할 수 있다.이 과정은 특히 선조체와 전두피질에서 일어날 가능성이 높다.

CAG 반복 횟수가 36번에서 40번인 사람들은 헌팅턴병의 징후와 증상을 보일 수도 있고 그렇지 않을 수도 있는 반면, 40번 이상 반복 횟수가 있는 사람들은 정상적인 일생 동안 이 질환에 걸릴 수 있습니다.CAG가 60회 이상 반복되면 청소년 HD로 알려진 심각한 형태의 HD가 발생한다.따라서 CAG(아미노산 글루타민을 코드하는 배열)의 반복 횟수는 질병의 발병 연령에 영향을 미친다.36보다 [36]작은 수치로 진단된 HD 환자는 없습니다.

변경된 유전자가 한 세대에서 다음 세대로 전달됨에 따라 CAG 반복 팽창의 크기가 변할 수 있습니다; 그것은 종종, 특히 아버지로부터 유전될 때 크기가 증가합니다.CAG가 28에서 35회 반복된 사람들은 이 장애가 발병하는 것으로 보고되지 않았지만, 그들의 자녀들은 반복적인 확장이 증가하면 이 병에 걸릴 위험이 있다.

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추가 정보

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