규제 순서

Regulatory sequence

조절배열은 유기체 내에서 특정 유전자의 발현을 증가 또는 감소시킬 수 있는 핵산 분자의 세그먼트이다.유전자 발현 조절은 모든 생물과 바이러스의 필수적인 특징이다.

묘사

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진핵생물 단백질 코드화 유전자의 구조.조절 시퀀스는 단백질 코딩 영역(빨간색)의 발현 시기와 장소를 제어합니다.프로모터 및 인핸서 영역(노란색)은 인트론(연회색)을 제거하고 5' 캡 및 폴리 A 꼬리(다크 그레이)를 추가하도록 수정되는 프리 mRNA로의 유전자 전사를 조절한다.mRNA 5' 및 3' 미번역 영역(파란색)은 최종 단백질 [1]생성물로의 변환을 조절한다.
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단백질 코드 유전자의 원핵 오퍼론의 구조.조절 시퀀스는 다중 단백질 코딩 영역(빨간색)에서 발현 발생 시기를 제어합니다.프로모터, 오퍼레이터 및 인핸서 영역(노란색)은 mRNA로의 유전자 전사를 조절한다.mRNA 미번역 영역(파란색)은 최종 단백질 [1]생성물로의 변환을 조절합니다.

DNA에서 유전자 발현 조절은 보통 RNA 생합성(전사) 수준에서 일어난다.그것은 전사를 활성화하거나 억제하는 단백질(전사인자)의 배열 특이적 결합을 통해 달성된다.전사 인자는 활성제, 억제제 또는 둘 다로 작동할 수 있습니다.억제제는 RNA 중합효소가 전사개시영역(촉진제)과 함께 생산복합체를 형성하지 못하게 함으로써 작용하는 반면 활성제는 생산복합체의 형성을 촉진한다.또한 DNA 모티브는 후생유전학적 변형을 예측하는 것으로 나타나 전사인자가 후생유전자를 [2]조절하는 역할을 한다는 것을 시사한다.

RNA에서 조절은 단백질 생합성(번역), RNA 절단, RNA 스플라이싱 또는 전사 종료 수준에서 발생할 수 있습니다.조절 시퀀스는 메신저 RNA(mRNA) 분자와 자주 관련되며, 여기서 mRNA 생물 생성 또는 변환을 제어하기 위해 사용됩니다.리보스위치의 경우 단백질(예: 번역억제기 및 스플라이싱 인자), 다른 RNA 분자(예: miRNA) 및 작은 분자를 포함하여 다양한 생물학적 분자가 RNA에 결합하여 이 조절을 달성할 수 있다.

활성화 및 구현

조절 DNA 배열은 활성화되지 않는 한 조절되지 않습니다.다른 규제 시퀀스가 활성화되고 다른 메커니즘에 의해 규제를 구현한다.

Enhancer 활성화 및 구현

포유류의 전사 조절.DNA의 활성증강제 조절배열은 염색체 루프를 형성함으로써 표적 유전자의 프로모터 DNA 조절배열과 상호작용할 수 있다.이것은 유전자의 전사 시작 부위에서 프로모터에 결합된 RNA 중합효소 II(RNAP II)에 의한 메신저 RNA(mRNA) 합성을 시작할 수 있다.루프는 인핸서에 고정된 하나의 구조 단백질과 프로모터에 고정된 하나의 구조 단백질에 의해 안정화되며 이러한 단백질은 결합되어 이합체(빨간 지그재그)를 형성한다.특정 조절 전사 인자는 인핸서의 DNA 배열 모티브에 결합합니다.일반적인 전사 인자는 프로모터에 결합합니다.전사인자가 신호에 의해 활성화되면(여기서는 인산화인자의 작은 붉은 별에 의해 인산화로 표시됨), 인핸서는 활성화되고 이제 표적 프로모터를 활성화할 수 있다.활성 증강제는 결합된 RNAP II에 의해 반대 방향으로 DNA의 각 가닥에 전사됩니다.중개자(상호작용 구조에서 약 26개의 단백질로 이루어진 복합체)는 촉진제 DNA 결합 전사인자로부터의 조절 신호를 프로모터에 전달한다.

포유동물에서 유전자의 발현은 유전자와 관련된 프로모터에 신호가 전달될 때 상향 조절될 수 있다.유전자의 촉진제로부터 멀리 떨어진 DNA 영역에 위치한 시스 조절 DNA 배열은 유전자 발현에 매우 큰 영향을 미칠 수 있으며, 이러한 시스 조절 [3]배열로 인해 일부 유전자는 발현을 최대 100배까지 증가시킨다.이러한 시스 조절 시퀀스에는 강화제, 소음기, 절연체 및 테더링 [4]요소가 포함됩니다.이러한 배열 구성 중 증강제 및 관련 전사인자 단백질은 유전자 [5]발현 조절에 주도적인 역할을 한다.

인핸서는 유전자 조절의 주요 요소인 게놈의 배열이다.인핸서는 세포에 특정한 유전자 발현 프로그램을 제어하는데, 대부분의 경우 그들의 [6]목표 유전자의 촉진자와 물리적으로 근접하기 위해 먼 거리를 순환합니다.뇌 피질 뉴런에 대한 연구에서 24,937개의 루프가 발견되어 [3]촉진제에게 증진제를 가져다 주었다.종종 목표 유전자와는 각각 수만 또는 수십만 개의 뉴클레오티드에 있는 여러 개의 증강제들은 그들의 표적 유전자 촉진제에 루프하고 공통 표적 [6]유전자의 발현을 조절하기 위해 서로 협력합니다.

이 섹션의 도식 그림은 표적 유전자의 프로모터와 물리적으로 근접하기 위해 루프 주변을 도는 인핸서를 보여준다.루프는 커넥터 단백질의 이합체(예: CTCF 또는 YY1)에 의해 안정화되며, 이합체의 한 부재는 인핸서의 결합 모티브에 고정되고 다른 부재는 프로모터의 결합 모티브에 고정됩니다([7]그림에서 빨간색 지그재그로 표시됨).(2018년에 램버트(알. 대략 1600건의 전사 요소들이 인간 cell[8]에 표시된)일반적으로 특정 모티브에 대한 enhancer[9]고 가까운 발기인에 DNA루프에 의해 이러한enhancer-bound 전사 요소들의 작은 조합으로 결합하는 여러 세포는 그 기능을 특정 전사 인자 단백질의 수준을 결정한다.tra표적 유전자의 설명.중개자(공활성제)(통상 상호작용 구조에서 약 26개의 단백질로 이루어진 복합체)는 촉진제 DNA 결합 전사인자로부터의 조절신호를 [10]프로모터에 결합하는 RNA 중합효소 II(RNAP II) 효소에 직접 전달한다.

활성 상태일 때 RNA 중합효소가 두 가지 다른 방향으로 작용하여 [11]그림에서와 같이 두 개의 eRNA를 생성하면서 일반적으로 양쪽 DNA 가닥에서 전사된다.불활성전사인자는 불활성전사인자에 의해 결합되어 있어도 된다.전사 인자의 인산화 작용은 이를 활성화하고 활성화된 전사 인자는 결합된 인핸서를 활성화시킬 수 있다(그림의 [12]인핸서에 결합된 전사 인자의 인산화 작용을 나타내는 작은 붉은 별 참조).활성증강제는 [13]프로모터를 활성화하여 표적 유전자에서 메신저 RNA의 전사를 시작하기 전에 RNA의 전사를 시작한다.

CpG섬 메틸화 및 탈메틸화

메틸기를 고리의 5번 위치에서 탄소에 첨가하여 5-메틸시토신을 형성한다.

5-메틸시토신(5-mC)은 DNA 염기 시토신의 메틸화된 형태이다(그림 참조).5-mC는 CpG 디뉴클레오티드 내의 세포신에서 주로 발견되는 후생유전 마커로, 시토신으로 구성된 후 DNA 가닥(CpG 부위)을 따라 5µ ~ 3µ 방향으로 구아닌 수치가 이어진다.인간 [14]게놈에는 약 2800만 개의 CpG 디뉴클레오티드가 존재한다.포유류의 대부분의 조직에서는 평균적으로 70~80%의 CpG 세포질이 메틸화된다(5-메틸-CpG 또는 5-mCpG [15]형성).CpG 배열 내의 메틸화 세포질은 종종 CpG 섬이라고 불리는 집단에서 발생한다.프로모터 배열의 약 59%가 CpG 섬을 가지고 있는 반면, 강화제 배열의 약 6%만이 CpG [16]섬을 가지고 있다.CpG섬은 유전자 프로모터에서 CpG섬이 메틸화되면 [17]유전자 발현을 감소시키거나 침묵시킬 수 있기 때문에 조절 순서를 구성합니다.

DNA 메틸화는 MeCP2, MBD1, MBD2와 같은 메틸결합 도메인(MBD) 단백질과의 상호작용을 통해 유전자 발현을 조절한다.이러한 MBD 단백질은 고도로 메틸화된 CpG [18]섬에 가장 강하게 결합한다.이러한 MBD 단백질은 메틸-CpG 결합 도메인과 전사 억제 [18]도메인을 모두 가지고 있다.이들은 메틸화 DNA에 결합하고 염색질 리모델링 및/또는 히스톤 수정 활성을 통해 단백질 복합체를 메틸화 CpG 섬으로 유도 또는 유도한다.MBD 단백질은 일반적으로 억제 히스톤 마크의 도입을 촉매하거나 뉴클레오솜 리모델링 및 염색질 재구성을 [18]통해 전체적인 억제 염색질 환경을 조성하는 등의 방법으로 국소 염색질을 억제한다.

전사인자는 주어진 유전자의 발현을 조절하기 위해 특정 DNA 배열에 결합하는 단백질이다.DNA의 전사 인자에 대한 결합 배열은 보통 10 또는 11 뉴클레오티드 길이입니다.인간 게놈에는 약 1,400개의 다른 전사인자가 있으며, 그것들은 모든 인간 단백질 코드 [19]유전자의 약 6%를 구성한다.신호 반응 유전자와 관련된 전사 인자 결합 부위의 약 94%는 촉진제에서 발생하는 반면, 그러한 부위의 약 6%만이 [9]촉진제에서 발생한다.

EGR1은 CpG섬의 메틸화 조절에 중요한 전사 인자이다.EGR1 전사인자 결합부위는 인핸서 또는 프로모터 [20]배열에 자주 위치한다.포유류의 게놈에는 약 1만2000개의 EGR1 결합 부위가 있으며 EGR1 결합 부위의 절반가량은 프로모터에, 절반은 인핸서에 [20]있다.표적 DNA 결합 부위에 대한 EGR1의 결합은 DNA의 [20]시토신 메틸화에 둔감하다.

무자극 세포에서는 소량의 EGR1 단백질이 검출되지만, 자극 후 1시간 만에 EGR1 단백질이 단백질로 변환되는 [21]것은 현저하다.다양한 종류의 세포에서 EGR1의 발현은 성장인자, 신경전달물질, 호르몬, 스트레스 및 [21]부상에 의해 자극될 수 있다.뇌에서는 뉴런이 활성화되면 EGR1 단백질이 상향조절돼 뉴런에서 많이 발현되는 기존 TET1 효소에 결합한다.TET 효소는 5-메틸시토신의 탈메틸화를 촉매할 수 있다.EGR1 전사인자가 프로모터의 EGR1 결합 부위에 TET1 효소를 가져오면 TET 효소는 프로모터에서 메틸화된 CpG 섬을 탈메틸화할 수 있습니다.탈메틸화되면, 이러한 촉진제는 그들의 표적 유전자의 전사를 시작할 수 있다.TET1의 EGR1 모집을 통해 뉴런 활성화 후 촉진제의 [20]메틸화 조절 배열을 통해 뉴런 내 수백 개의 유전자가 차등 발현된다.

이중 또는 단일 스트랜드 단절에 의한 활성화

촉진제의 약 600개의 조절 배열과 강화제의 약 800개의 조절 배열은 활성화를 [22][23]위해 토포이소머라아제 2β(TOP2B)에 의해 개시된 이중 가닥 절단에 의존하는 것으로 보인다.특정 이중 스트랜드 파단의 유도는 유도 신호에 따라 다릅니다.뉴런이 체외에서 활성화되면 TOP2B에 의해 유도되는 22개의 이중사슬 파손이 그들의 [24]게놈에서 발생한다.하지만, 쥐에서 상황별 공포 조절이 수행될 때, 이 조절은 학습과 [25]기억력에 중요한 중앙 전두엽 피질과 해마에서 수백 개의 유전자 관련 DSB를 유발합니다.

일시정지 RNA 중합효소 및 TOP2B 유도 이중사슬 절단을 가진 전사 시작 부위의 프로모터 조절 배열

이러한 TOP2B 유도 이중사슬 절단에는 비호몰로지 엔드 결합(NHEJ) DNA 복구 경로(DNA-PKCS, KU70, KU80 및 DNA LIGASE IV)의 적어도 4개의 효소가 수반된다(그림 참조).이 효소들은 약 15분에서 2시간 [24][26]이내에 이중 가닥을 복구합니다.따라서 프로모터의 이중 가닥 절단은 TOP2B 및 적어도 이 네 가지 복구 효소와 관련이 있다.이러한 단백질은 표적 [26]유전자의 전사 시작 부위 근처에 위치한 단일 프로모터 뉴클레오솜(단일 뉴클레오솜을 둘러싼 DNA 배열에 약 147개의 뉴클레오티드가 있음)에 동시에 존재한다.

TOP2B에 의해 도입된 이중 가닥 절단(double-strand break)은 RNA 중합효소 결합 전사 시작 부위에서 프로모터의 일부를 해방시켜 관련 증강제로 물리적으로 이동시킨다.이것은 결합된 전사 인자와 매개자 단백질을 가진 강화제가 [24][10]전사를 시작하기 위해 전사 시작 부위에서 일시 정지된 RNA 중합효소와 직접 상호작용할 수 있게 한다.

마찬가지로, 토포이소머라아제 I(TOP1) 효소는 많은 인핸서에 위치하는 것으로 보이며, TOP1이 단일 가닥 절단을 [27]도입할 때 이러한 인핸서가 활성화된다.TOP1은 특정 인핸서 결합 전사 [27]인자에 의해 시그널링될 때 특정 인핸서 DNA 조절 시퀀스에서 단일 가닥 절단을 일으킨다.토포이소머라아제 I 파괴는 TOP2B 파괴를 둘러싼 다른 DNA 복구 인자와 관련이 있습니다.TOP1의 경우, 파괴는 가장 즉시 DNA 복구 효소 MRE11, RAD50 및 [27]ATR과 관련이 있다.

예

게놈을 체계적으로 분석하여 규제 [28]영역을 식별할 수 있습니다.보존된 비부호화 시퀀스는 종종 규제 영역을 포함하기 때문에 이러한 분석의 대상이 되는 경우가 많다.

인슐린유전자

인슐린 유전자의 조절 시퀀스는 다음과 같습니다.[29]

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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