3개의 주요 미번역 영역

Three prime untranslated region
셀 내의 정보 흐름입니다.DNA는 먼저 RNA로 변환되고, 그 후에 단백질로 변환됩니다.(분자생물학의 중심 교의 참조).
mRNA 구조, 3µUTR의 중앙 길이가 700 뉴클레오티드인 인간 mRNA의 대략적인 규모이다.

분자 유전학에서, 3개의 주요 미번역 영역(3µ-UTR)은 번역 종료 코돈 바로 뒤에 오는 메신저 RNA(mRNA)의 부분이다.3'-UTR은 종종 전사 후 유전자 발현에 영향을 미치는 조절 영역을 포함한다.

유전자 발현 중에 mRNA 분자는 DNA 배열에서 전사되어 나중에 단백질로 변환된다.mRNA 분자의 몇몇 영역은 5' cap, 5' 미번역 영역, 3' 미번역 영역 및 폴리(A) 꼬리를 포함한 단백질로 변환되지 않는다.3'-미번역 영역 내의 조절 영역은 mRNA의 [1][2]폴리아데닐화, 번역 효율성, 국재성 및 안정성에 영향을 미칠 수 있습니다.3'-UTR은 마이크로RNA(miRNA)뿐만 아니라 조절 단백질에 대한 결합 부위를 모두 포함한다.miRNA는 3μ-UTR 내의 특정 부위에 결합함으로써 번역이 저해되거나 전사물의 분해를 직접 유발함으로써 다양한 mRNA의 유전자 발현을 감소시킬 수 있다.또한 3'-UTR은 억제 단백질에 결합하는 소음기 영역을 가지며 mRNA의 발현을 억제한다.

많은 3'-UTR에는 AU 리치 엘리먼트(ARE)도 포함되어 있습니다.단백질은 ARE와 결합하여 국소적으로 전사물의 안정성 또는 붕괴 속도에 영향을 미치거나 번역 개시에 영향을 미친다.또한 mRNA 전사 말단에 폴리(A) 테일이라고 불리는 수백 개의 아데닌 잔기를 첨가하도록 지시하는 AAUAAA 배열을 포함한다.폴리(A) 결합 단백질(PABP)은 이 꼬리에 결합하여 mRNA 번역, 안정성 및 수출 조절에 기여합니다.예를 들어 폴리(A) 꼬리에 결합된 PABP는 전사체의 5' 말단과 관련된 단백질과 상호작용하여 번역을 촉진하는 mRNA의 순환화를 일으킨다.

또한 3'-UTR은 단백질을 끌어당겨 mRNA를 세포골격과 연관시키거나 세포핵으로 운반하거나 다른 유형의 국재화를 수행하는 배열을 포함할 수 있다.3'-UTR 내의 배열과 더불어 길이와 2차 구조를 포함한 영역의 물리적 특성이 번역 조절에 기여한다.이러한 유전자 조절의 다양한 메커니즘은 올바른 유전자가 적절한 시기에 올바른 세포에서 발현되도록 보장합니다.

물리적 특성

mRNA의 3µ-UTR은 지역의 물리적 특성에 의해 제어되는 매우 다양한 조절 기능을 가지고 있다.이러한 특징 중 하나는 포유류의 게놈에서 상당한 변화를 보이는 3µ-UTR의 길이이다.mRNA 전사체의 이 영역은 60개의 뉴클레오티드에서 약 [3]4000개의 범위에 이를 수 있다.인간의 평균 3'-UTR 길이는 약 800 뉴클레오티드인 반면, 5'-UTR의 평균 길이는 약 200 뉴클레오티드이다.[4]3'-UTR의 길이는 긴 3'-UTR이 낮은 수준의 유전자 발현과 연관되기 때문에 유의하다.이 현상에 대한 하나의 가능한 설명은 긴 영역이 변환을 금지하는 기능을 가진 miRNA 결합 사이트를 더 많이 보유할 가능성이 높다는 것입니다.길이와 더불어 뉴클레오티드 조성도 5'와 3'-UTR 사이에서 유의하게 다르다.온혈 척추동물에서 5'-UTR의 평균 G+C 비율은 약 60%인데 비해 3'-UTR은 45%에 불과하다.이는 5'와 3'-UTR의 G+C%와 해당 길이 사이에 역상관관계가 관찰되었기 때문에 중요하다.GC가 부족한 UTR은 GC가 풍부한 게놈 [4]영역에 있는 UTR보다 긴 경향이 있습니다.

또한 3'-UTR 내의 시퀀스는 mRNA 전사물을 분해하거나 안정화시킬 수 있습니다.전사의 안정성을 조절하는 수정은 번역 속도를 바꾸지 않고 유전자의 발현을 빠르게 조절할 수 있게 한다.mRNA 트랜스크립트의 불안정화에 도움이 되는 3'-UTR의 요소 중 하나는 AU 리치 엘리먼트(ARE)입니다.이들 요소의 크기는 50~150개의 염기쌍으로 일반적으로 펜타뉴클레오티드 AUUA의 여러 복사본을 포함하고 있다. 초기 연구에 따르면 ARE는 순서에 따라 달라질 수 있으며 [1]모티브의 수와 배열이 다른 세 가지 주요 클래스로 분류된다.5'와 3'-UTR에 모두 존재하는 또 다른 요소 세트는 철 응답 요소(IRE)입니다.IRE는 세포 철 대사에 관여하는 단백질을 코드하는 mRNA의 미번역 영역 내의 스템 루프 구조이다.이 원소를 포함하는 mRNA 전사물은 특정 단백질의 결합과 세포 내 철 [3]농도에 따라 분해되거나 안정화된다.

RNA 분자의 스템 루프 구조

또한 3'-UTR에는 트랜스크립트 자체 또는 번역 산물에 추가되는 시그널링 시퀀스가 포함되어 있습니다.예를 들어, 폴리(A) 테일의 추가를 신호로 하는 2개의 다른 폴리아데닐화 신호가 3µ-UTR 내에 존재합니다.이러한 신호는 약 250개의 [1]염기쌍의 정의된 길이로 폴리(A) 꼬리의 합성을 시작합니다.사용된 1차 신호는 AAUAAA 시퀀스가 3µ-UTR의 [3]끝에 위치한 핵 폴리아데닐화 신호(PAS)이다.그러나 초기 발달 동안 세포질 폴리아데닐화가 대신 발생할 수 있으며 모성 mRNA의 번역 활성화를 조절할 수 있다.이 프로세스를 제어하는 요소는 CPE라고 불리며 AU가 풍부하고 3µ-UTR에도 위치합니다.CPE는 일반적으로 UUUUUUAU 구조를 가지며, 일반적으로 [3]핵 PAS의 100개 염기쌍 내에 있다.또한 셀레노프로틴을 코드하는 mRNA의 UGA 코돈에 셀레노시스테인이 함유된 것도 특이적이다.보통 UGA 코돈은 번역 중단을 부호화하지만, 이 경우 셀레노시스테인 삽입 시퀀스(SECIS)라고 불리는 보존된 스템 루프 구조가 [4]셀레노시스테인을 대신 삽입하는 원인이 됩니다.

유전자 발현에서의 역할

3'-미번역 영역은 mRNA의 국소화, 안정성, 수출 및 번역 효율에 영향을 미침으로써 유전자 발현에 중요한 역할을 한다.그것은 마이크로RNA 반응 요소(MRE), AU가 풍부한 요소(ARE), 폴리(A) 꼬리를 포함한 유전자 발현에 관여하는 다양한 배열을 포함한다.또한 3μ-UTR의 구조적 특성과 대체 폴리아데닐화의 사용이 유전자 발현에 영향을 미친다.

유전자 조절에서 miRNA의 역할

MicroRNA 응답 요소

3'-UTR은 종종 miRNA가 결합하는 배열인 microRNA 응답 요소(MRE)를 포함한다. miRNA는 mRNA 전사체에 결합하고 발현을 조절할 수 있는 짧은 비코드 RNA 분자이다.하나의 miRNA 메커니즘은 mRNA의 3µ-UTR 내에서 MRE에 대한 miRNA의 5' 시드 배열의 부분 염기쌍을 포함하며, 이 결합은 번역 억제를 일으킨다.

AU가 풍부한 원소

3'-UTR은 MRE를 포함할 뿐만 아니라 길이가 50~150bp이고 보통 AUUA 배열의 많은 복사본을 포함하는 AU 리치 요소(ARE)를 포함하는 경우가 많다.ARE 결합 단백질(ARE-BP)은 조직의 유형, 세포 유형, 타이밍 및 세포 환경에 따라 AU 리치 요소에 결합한다.서로 다른 세포내 및 세포외 신호에 반응하여, ARE-BP는 mRNA 붕괴를 촉진하고, mRNA 안정성에 영향을 미치거나, 번역을 활성화할 수 있다.유전자 조절의 이 메커니즘은 세포 성장, 세포 분화, 그리고 외부 자극에 대한 적응에 관여합니다.따라서 사이토카인, 성장인자, 종양억제제, 프로토온코겐, 사이클린, 효소, 전사인자, 수용체 및 막단백질을 [1]코드하는 전사에 작용한다.

폴리(A) 테일

mRNA 전사체의 원형화는 5' 캡 및 폴리(A) 꼬리와 상호작용하는 단백질에 의해 매개된다.

폴리(A) 꼬리는 폴리(A) 결합 단백질(PABP)의 결합 부위를 포함합니다.이러한 단백질은 mRNA의 수출, 안정성, 붕괴 및 번역에 영향을 미치기 위해 다른 인자와 협력한다. 폴리(A) 꼬리에 결합된 PABP는 또한 mRNA의 5' 캡에 결합된 번역 개시 인자와 같은 단백질과 상호작용할 수 있다.이 상호 작용에 의해, 텍스트가 순환화 되어, 그 후에 번역의 개시가 촉진됩니다.또한 리보솜의 [1][2]재활용을 유발하여 효율적인 번역을 가능하게 합니다.폴리(A) 꼬리의 존재는 보통 변환을 트리거하는 데 도움이 되지만, 폴리(A) 꼬리의 부재 또는 제거는 종종 mRNA의 엑소핵산가수분해효소 매개 분해를 초래한다.폴리아데닐화 자체는 전사체의 3µ-UTR 내의 배열에 의해 조절된다.이러한 배열에는 세포질 폴리아데닐화 요소(CPE)가 포함되며, 이는 폴리아데닐화 활성화 및 억제에 모두 기여하는 우리딘이 풍부한 배열이다.CPE결합단백질(CPEB)은 다른 [2]반응을 유도하기 위해 다양한 다른 단백질과 함께 CPE에 결합한다.

구조 특성

3'-UTR을 구성하는 배열은 유전자 발현에 크게 기여하지만, 3'-UTR의 구조적 특성 또한 큰 역할을 한다.일반적으로 3'-UTR이 길수록 번역 [1][2][5]억제에 관여하는 miRNA 및 단백질 결합 부위가 더 많이 포함되기 때문에 발현률이 낮다.인간의 기록물은 다른 포유류의 3µ-UTR보다 평균 2배 긴 3µ-UTR을 가지고 있다.이러한 경향은 인간의 유전자 조절에 관련된 높은 수준의 복잡성을 반영한다.길이와 더불어 3µ 미번역 영역의 2차 구조도 조절 기능을 가진다.단백질 인자는 영역을 다양한 2차 구조로 접는 것을 돕거나 방해할 수 있습니다.가장 일반적인 구조는 RNA 결합 단백질과 [1]전사체의 발현에 영향을 미치는 비코드 RNA를 위한 발판을 제공하는 스템 루프입니다.

대체 폴리아데닐화는 서로 다른 3'-UTR을 가진 전사물을 생성한다.

대체 폴리아데닐화

3'-UTR의 구조를 포함하는 또 다른 메커니즘은 대체 폴리아데닐화(APA)라고 불리며, 이는 3'-UTR에서만 다른 mRNA 동소 형태를 생성한다.이 메커니즘은 같은 단백질을 발현하는 수단을 제공하지만 다양한 양과 위치에 있기 때문에 복잡한 유기체에 특히 유용합니다.그것은 인간 유전자의 절반에 의해 이용된다.APA는 복수의 폴리아데닐화 부위 또는 상호 배타적인 말단 엑손이 존재하기 때문에 발생할 수 있습니다.단백질 및 miRNA 결합 부위의 존재에 영향을 미칠 수 있으므로 APA는 mRNA 전사물의 안정성, 세포질으로의 수출 및 번역 [1][5][6]효율에 영향을 미침으로써 mRNA 전사물의 차등 발현을 유발할 수 있다.

학습 방법

과학자들은 3µ UTR의 복잡한 구조와 기능을 연구하기 위해 여러 가지 방법을 사용한다. mRNA에서 주어진 3µ-UTR이 조직에 존재하는 것으로 보여지더라도, 3µ-UTR의 [7]전체 기능을 이해하기 위해서는 국소화, 기능적 반감기, 번역 효율성 및 전달 요소의 효과가 결정되어야 한다.주로 시퀀스 분석에 의한 계산 접근방식은 인간 3µ-UTR의 약 5~8%에 ARE가 존재하며 인간 3µ-UTR의 60% 이상에 하나 이상의 miRNA 표적이 존재함을 보여주었다.소프트웨어는 게놈 내의 다양한 3µ UTR 간의 유사성을 찾기 위해 한 번에 수백만 개의 염기서열을 빠르게 비교할 수 있습니다.특정 RNA 결합 단백질과 연관된 염기서열을 정의하기 위해 실험적인 접근법이 사용되었습니다. 특히, 염기서열 분석 및 가교 기술의 최근 개선으로 인해 [8]전사체 내에서 단백질 결합 부위의 미세한 매핑이 가능했습니다.예를 들어 종단 코돈, 폴리아데닐화 신호 또는 3µ-UTR의 2차 구조에 영향을 미치는 유도 부위 특이적 돌연변이는 변이 영역이 어떻게 번역 규제 완화 및 질병을 [9]야기할 수 있는지를 보여줄 수 있다.이러한 유형의 전사적 방법은 3µ-UTR 내의 알려진 cis 요소와 트랜스 레귤레이션 인자를 이해하는 데 도움이 될 것이다.

질병

3µ-UTR 내의 다른 돌연변이로 인한 질병

한 번의 변화가 많은 유전자의 발현 변화를 일으킬 수 있기 때문에 3µ-UTR 돌연변이는 매우 중요할 수 있다.전사적으로, 돌연변이는 물리적으로 연결된 대립 유전자와 유전자에만 영향을 미칠 수 있다.그러나 3μ-UTR 결합 단백질은 mRNA의 처리 및 핵 수출에서도 기능하기 때문에 돌연변이는 관련이 없는 다른 [9]유전자에도 영향을 미칠 수 있다.AU가 풍부한 영역의 돌연변이로 인한 ARE 결합 단백질(AUBP)의 조절 장애는 종양 발생(암), 조혈 악성 종양, 백혈병, 발달 지연/자율 스펙트럼 [10][11][12]장애를 포함한 질병을 초래할 수 있다.디스트로피아미오토니카단백질인산화효소(DMPK) 유전자의 3'-UTR에서 트리뉴클레오티드(CTG)의 수가 증가하면 근성디스트로피가 [7]발생한다.후쿠틴 단백질의 3μ-UTR 내에 탠덤 반복 배열을 역경변 3킬로베이스 삽입하는 것을 후쿠야마형 선천성 근위축증과 [7]관련짓는다.3'-UTR의 요소들은 또한 인간 급성 골수성 백혈병, 알파 시상혈증, 신경아세포종, 케라틴병증, 아니리디아, IPEX 증후군, 선천성 심장 [9]결손과 관련이 있다.확인된 몇 안 되는 UTR 매개 질병은 아직 발견되지 않은 수많은 연관성을 암시할 뿐이다.

장래의 발전

현재 3µ-UTR에 대한 이해에도 불구하고, 그것들은 여전히 상대적인 미스터리입니다.mRNA는 일반적으로 여러 개의 중복되는 제어 요소를 포함하므로, 이러한 현장에서 결합할 수 있는 규제 요인은 말할 것도 없고 각 3'-UTR 요소의 식별성과 기능을 지정하기가 어려운 경우가 많다.또한 각 3µ-UTR은 다수의 대체 AU 리치 요소 및 폴리아데닐화 신호를 포함한다.이러한 시스 및 전달 요소는 miRNA와 함께 단일 mRNA [7]내에서 사실상 무한한 제어 가능성을 제공한다.딥시퀀싱 기반의 리보솜 프로파일링 사용을 통한 향후 연구는 새로운 제어 요소 및 [1]OUBP뿐만 아니라 더 많은 규제 세부사항을 밝혀낼 것이다.게다가, 전사체의 궁극적인 운명은 그것이 관여하는 신호 전달 경로에 있기 때문에, 이 영역의 미래 연구는 유망해 보인다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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추가 정보

외부 링크