신경유전학

Neuroepigenetics

신경유전학은 유전자에 대한 후생유전학적 변화가 신경계에 어떤 영향을 미치는지에 대한 연구다. 이러한 변화는 중독, 인지, 신경 발달과 같은 근본적인 조건에 영향을 미칠 수 있다.

메커니즘

신경유전학적 메커니즘은 뉴런의 유전자 발현을 조절한다. 이런 변화는 반복적인 자극으로 인해 일어나는 경우가 많다. 신경유전학적 메커니즘은 메틸화나 아세틸화와 같은 후생유전학적 표시를 추가, 편집 또는 읽음으로써 유전자 발현을 조절하는 단백질이나 단백질 경로를 포함한다. 이러한 메커니즘으로는 ATP 의존성 크로마틴 리모델링, LINE1 및 프리온 단백질 기반 개조가 있다. 다른 소음 메커니즘에는 핵심 촉진 요소가 전사 인자와 RNA 중합효소에 접근할 수 없도록 메틸레이트 DNA를 사용하는 전문 단백질의 모집이 포함된다. 결과적으로, 더 이상 필사할 수 없다. 그러한 단백질 경로 중 하나는 REST 공동압축기 복합 경로다. 후생유전적 수준에서 신경 기능을 조절하는 비코딩 RNA도 여러 개 있다. 이러한 메커니즘은 신경 히스톤 메틸레이션과 함께 시냅스의 배열, 신경 재생성에 영향을 미치며 학습과 기억력에 핵심적인 역할을 한다.

메틸화

DNA메틸전달효소(DNMTs)는 CpGs의 메틸화를 통한 뇌의 전기생리학적 풍경의 규제에 관여한다. 신경 성숙기의 DNMT1 활성의 억제나 고갈은 세포의 염색체 내 메틸화 표시를 유지하는 능력을 제거함으로써 뉴런의 저산화를 초래한다는 것이 여러 연구에서 밝혀졌다. 이러한 메틸화 표시의 점진적인 상실은 복용량에 민감할 수 있는 중요한 발달 유전자의 발현에 변화를 가져오고 신경 퇴화를 초래한다. 이것은 DNMT1이 없을 때 신경 퇴화와 신경 신호의 양이 현저히 더 많은 생쥐 프로방스팔론의 등측 부분의 성숙한 뉴런에서 관찰되었다. DNMT1이 고갈된 뉴런들 사이의 낮은 생존율에도 불구하고, 몇몇 세포들은 유기체의 수명 동안 지속되었다. 살아남은 세포들은 DNMT1의 손실이 신경세포 게놈에 저메틸화를 초래했다는 것을 재확인했다. 이 세포들은 또한 신경 기능이 떨어지는 것을 보여주었다. 사실, 이러한 모델 유기체들에서도 신경 기능의 전지구적 손실이 관찰되었는데, 프로센스팔론에서 가장 많은 양의 신경 퇴화가 일어난다.[1]

다른 연구들은 DNMT3a와 DNMT3b의 추세를 보여주었다. 그러나 이러한 DNMT는 DNMT1과 달리 비메틸 DNA에 새로운 메틸마크를 추가했다.DNMT1과 마찬가지로 DNMT3a와 3b의 손실은 생후 2개월 후에 신경근육 퇴화를 초래했고, DNMT3a는 메틸화마크를 유지하는 규칙적인 기능을 하지 않지만 돌연변이 세포의 생성 중 생존율이 저하되었다. 이 난제는 DNMT3a가 유지 DNMT로 작용한 성숙한 뉴런에서 희귀한 위치를 기록한 다른 연구에 의해 다루어졌다. Gfap locus는 아스트로사이테스의 시토스켈레톤 형성 및 조절을 위한 코딩으로, 이 활동이 관찰되는 곳 중 하나이다. 그 유전자는 정기적으로 교모종 관련 암을 완화하기 위해 메틸화된다. DNMT 억제는 메틸화 감소와 시냅스 활동 증가로 이어진다.[2] 여러 연구에서 메틸화와 관련된 시냅스 활성의 증가 또는 감소는 신경 시냅스에서 수용기의 상향 조절 또는 하향 조절에 의해 발생한다는 것을 보여준다. 그러한 수용체 규제는 '전투나 비행' 반응과 같은 많은 중요한 메커니즘에서 중요한 역할을 한다. 이들 수용체 중 글루코코르티코이드 수용체(GR)가 가장 많이 연구된다. 스트레스가 심한 환경에서는 뇌하수체에서 시작해 부신에서 나오는 음성 피드백 루프로 인해 종료되는 신호 캐스케이드가 있다. 이 루프에서 스트레스 반응 호르몬의 수치가 증가하면 GR이 증가하게 된다. GR이 증가하면 호르몬 수준에 대한 세포 반응이 감소한다. GR locus 내에서 I7 exon의 메틸화가 마우스에서 기초 GR 발현 수준을 낮추는 것으로 나타났다. 이 생쥐들은 I7 엑손에서 메틸화 수준이 낮은 생쥐에 비해 높은 수준의 스트레스에 더 취약했다. 메틸화를 통한 수용체들의 상향 조절이나 하향 조절은 뉴런의 시냅스 활성의 변화를 이끈다.

하이퍼메틸화, CpG섬, 종양 억제 유전자

CpG Islands(CPG Islands, CPG Islands)는 전사 개시나 내한 활동을 허용하거나 간섭함으로써 유전자 발현에 영향을 줄 수 있는 규제 요소다. CGI는 일반적으로 그들이 영향을 미치는 유전자의 촉진자 영역과 교차하며 둘 이상의 촉진자 영역에도 영향을 미칠 수 있다. 또한 그것들은 또한 강화제 요소를 포함할 수 있으며 전사 시작 부위와 분리될 수 있다. 주요 CGI에서 하이퍼메틸화는 종양 억제 유전자의 발현을 효과적으로 침묵시킬 수 있으며, 글리오마에서 흔히 볼 수 있다. 종양 억제 유전자는 세포의 암 진행을 억제하는 유전자들이다. 이 유전자들은 일반적으로 세포 주기 사건을 조절하는 중요한 기능과 연관되어 있다.[3] 예를 들어 PI3K 및 p53 경로는 CGI 촉진자 하이퍼메틸화의 영향을 받는데, 여기에는 CDKN2/p16, RB, PTEN, TP53 및 p14ARF 유전자의 촉진자가 포함된다. 중요한 것은 교모세포는 CGI/프로모터 사이트에서 메틸화 빈도가 높은 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 상피막 단백질 3(EMP3)은 세포의 상호 작용뿐만 아니라 세포 증식에 관여하는 유전자다. 또한 종양 억제기의 기능을 하는 것으로 생각되며, 교모세포에서는 하이퍼메틸화를 통해 침묵하는 것으로 나타난다. 게다가 이 유전자를 EMP3 침묵 신경블라스트에 도입하면 종양 성장을 억제할 뿐만 아니라 군집 형성을 감소시킬 수 있다.[4] 이와는 대조적으로 프로모터 사이트의 하이퍼메틸화는 또한 온코겐의 활동을 억제하고 종양성(tomigenesis)을 예방할 수 있다. 변환 성장 인자(TGF)-베타 신호 경로와 같은 인공적인 경로는 세포 증식을 자극한다. 교모세포에서 이 경로의 과잉활동은 공격적인 형태의 종양 성장과 관련이 있다. TGF-베타 대상인 PDGF-B의 하이퍼메틸화는 통제되지 않는 증식을 억제한다.[5]

저메트릴레이션 및 일탈 히스톤 수정

전지구적인 메틸화 감소는 종양이네시스(Terminigenesis)와 관련이 있다. 구체적으로는 전지구적 저메틸화에 기여하는 광확산 CpG 디메틸화가 유전학적 불안정을 유발해 종양의 발달을 유발하는 것으로 알려져 있다.[3][6] 이 DNA 수정의 중요한 영향은 종양생물의 전사적 활성화다. 예를 들어, 저메틸레이션에 의해 강화된 MAGA1의 표현은 p53 기능을 방해한다.[7]

히스톤 수정의 일탈 패턴도 특정 위치에서 발생할 수 있으며 궁극적으로 유전자 활동을 조작할 수 있다. CGI 프로모터 사이트의 경우, H3K9에서 메틸화 및 아세틸화 손실이 자주 발생한다. 더욱이 H3K9 디메틸화 및 트리메틸화는 두발성 미분 메틸화 영역과 함께 종양 억제 유전자를 더욱 음소거에 취약하게 만들기 위해 가정된 억제 표시다. 교모세포에서 비정상적인 존재나 메틸화 부족은 세포사멸, DNA 회복, 세포증식, 종양 억제를 조절하는 유전자와 강하게 연관되어 있다. 교모세포종의 형성에 기여하는 이상 메틸화에 영향을 받는 유전자의 가장 잘 알려진 예로는 O6-메틸구아닌-DNA 메틸전달효소라는 단백질을 암호화하는 DNA 수리에 관여하는 유전자 MGMT가 있다. MGMT 프로모터의 메틸레이션은 교모플라스토마 표적에 대한 알킬링제의 효과에 대한 중요한 예측 변수다.[8] MGMT 프로모터의 하이퍼메틸화는 전사적 정숙을 유발하며, 교모종, 림프종, 유방암, 전립선암, 망막성형종을 포함한 여러 암종에서 발견된다.[9]

신경성플라스틱성

신경 재생성(Neuroplastity)은 반복되는 자극에 대한 반응으로 뇌가 시냅스 재분열을 겪을 수 있는 능력을 말한다. 신경트로핀 단백질은 시냅스 재배열에서 중요한 역할을 한다. 신경트로핀 BDNF나 BDNF 신호의 고갈은 알츠하이머병, 헌팅턴병, 우울증 등의 질병 발생의 주요 요인 중 하나이다.[10] 신경 재생성은 또한 메틸화와 아세틸화와 같은 표적 후생유전학적 변경의 결과로 발생할 수 있다. 특정 반복 자극에 노출되면 특정 자극에 대한 반응을 이끌어내는 패턴으로 특정 로키와 리메틸화가 디메틸화된다. 히스톤 독자처럼 지우개와 작가도 각각 수정 표시를 지우고 추가해 히스톤을 수정한다. 지우개 신경LSD1은 뉴런에만 존재하며 뉴런 성숙을 돕는 리신 데메틸아제 1(LSD1)의 변형판이다. LSD1의 두 버전 모두 동일한 대상을 공유하지만, 이들의 표현 패턴은 크게 다르고 신경LSD1은 LSD1의 잘린 버전이다.NeuroLSD1은 세포 성숙에 관여하는 즉각적인 초기 유전자(IEG)의 발현을 증가시킨다. 반복적인 자극은 신경LSD1의 상이한 발현으로 이어지며, loci의 재배열로 이어진다. 지우개는 또한 많은 복잡한 행동들을 배우는 데 중요한 역할을 한다고 생각되고 유전자들이 환경과 상호작용을 하는 방법이다.

신경퇴행성질환

주요기사 : 신경퇴행성질환 후생유전학

알츠하이머병

알츠하이머병(AD)은 기억력에 점진적으로 영향을 미치고 인지력 저하를 부추기는 것으로 알려진 신경퇴행성 질환이다. 후생유전자의 변경은 전 세계적으로 그리고 특정 후보 유전자에 모두 이 질병의 유전자에 기여하는 것으로 생각된다. 여러 연구에서 사후의 뇌조직에 대한 면역항진화학 분석 결과 대조군과 비교했을 때 AD 환자에서 5-메틸시토신(5mC)과 5-히드록시메틸시토신(5hmC) 모두 전지구적으로 감소하는 것으로 나타났다.[11] 그러나 상충되는 증거는 동일한 조직에서 이러한 후생유전학적 표지의 높은 수준을 보여주었다. 더욱이, 이러한 변경은 AD의 병태생리와 관련된 조직에서 초기에 영향을 받는 것으로 보인다.[12] 유전자의 발기인에서 5mC의 존재는 일반적으로 유전자 침묵과 관련이 있다. 5hmC는 10-Eleven translocase(TET)를 통해 5mC의 산화제품으로, 비록 이 활성화의 기초가 되는 메커니즘이 완전히 이해되지는 않았지만, 유전자 발현 활성화와 관련이 있는 것으로 생각된다.[13][14]

연구 전반에 걸친 메틸로믹 분석 결과의 변동과 관계없이 뇌 내 세포의 분화와 노화에 따라 5hmC의 존재가 증가하는 것으로 알려져 있다. 나아가 유병률이 5hmC인 유전자는 다른 연령과 관련된 신경퇴행성 질환의 병리학에도 관여하며, 이온수송, 신경발달, 세포사멸의 핵심 조절기관이다.[15][16] 예를 들어 AD 뇌에서 아라키돈산으로부터 프로-염증 매개체를 생성하는 효소인 5-Loxygenase(5-LOX)의 과다 발현은 5-LOX 유전자 프로모터 부위에서 5hmC의 높은 유병률과 관련이 있다.[17]

근위축성 측경화증

서로 다른 전사 부위의 DNA 수정은 신경퇴행성 질환에 기여하는 것으로 밝혀졌다. 여기에는 근위축성 측경화증(ALS)과 관련된 운동 뉴런 기능에서 발견되는 것과 같은 유해한 전사적 변화가 포함된다. ALS 환자의 근육 위축에 기여하는 상·하부 운동 신경세포의 퇴화는 핵심 유전자의 집단 중 염색체 변형과 연결된다. 후생유전학적 사건에 의해 규제되는 한 가지 중요한 부위는 9p21 염색체 내의 C9orf72에서 헥사뉴클레오티드 반복 팽창이다. C9orf72 관련 CpG Islands의 하이퍼메틸화는 ALS 영향을 받는 조직의 반복 확장과 관련이 있는 것으로 보인다.[18] 전체적으로 C9orf72 유전자의 음소거로 인해 하플로인나트륨이 발생할 수 있으며, 따라서 질병의 발현에 영향을 미칠 수 있다. 염색질 수식어의 활성도는 ALS의 유병률과도 관련이 있다. DNMT3A는 중요한 메틸화제로서 ALS를 가진 사람들의 중추신경계 전반에 걸쳐 존재하는 것으로 나타났다. 게다가, 이 데 노보 메틸 전달효소의 과다 발현도 모터-뉴론 아날로그의 세포 사망과 관련이 있다.[19]

RNA/DNA 결합 단백질을 암호화하는 FUS 유전자의 돌연변이는 ALS와 인과적으로 연결되어 있다. 그러한 돌연변이를 가진 ALS 환자들은 DNA 손상 정도를 증가시켰다.[20][21] FUS 유전자에 의해 암호화된 단백질은 DNA 손상 반응에 사용된다. DNA 이중 가닥 파손에 채용되어 그러한 균열의 재조합 수리를 촉진한다. DNA 손상에 대응하여, FUS 단백질은 히스톤의 후생적 변화에 사용되는 단백질인 히스톤 디아세틸라제 I과도 상호작용한다. 이 상호작용은 효율적인 DNA 수리를 위해 필요하다.[20] 이러한 결과는 후생유전 신호 전달과 DNA 수리의 결함이 ALS의 병원체 발생에 기여함을 시사한다.[20]

신경 종양학

뇌세포의 DNA 프로파일에서 다수의 유전적, 후생유전학적 변화는 종양유전증과 관련이 있는 것으로 생각된다. 이러한 변화는 단백질 기능의 변화와 함께 조절되지 않은 세포 증식, 팽창, 전이를 유발하는 것으로 나타난다. 삭제, 반역, 증폭 등의 유전적 사건은 온코겐의 활성화와 종양 억제 유전자의 비활성화를 초래하는 반면 후생유전학은 주요 염색체 수정을 통해 침묵을 바꾸거나 동일한 유전자를 상향 조절한다.

신경독성

신경독성(Neuro Toxicity)은 독소에 대한 화학적, 생물학적 또는 물리적 노출로 인해 중추신경계나 말초신경계에 생긴 손상을 말한다. 신경독성은 어느 연령대에나 발생할 수 있으며 그 효과는 신경독소의 작용 메커니즘과 노출 정도에 따라 단기적이거나 장기적일 수 있다.

일부 금속은 주요 생화학 및 생리학적 경로에서의 역할 때문에 필수적인 것으로 간주되는 반면, 나머지 금속은 비필수적인 것으로 특징지어진다. 비필수 금속은 어떤 생물학적 경로에서도 목적을 달성하지 못하며, 대부분의 뇌에 존재와 축적이 신경독성으로 이어질 수 있다. 이러한 비필수 금속은 체내에서 발견될 때 결합 부위를 위해 필수 금속과 경쟁하고 항산화 균형을 깨뜨리며 뇌에 축적되면 우울증이나 지적 장애와 같은 해로운 부작용을 초래할 수 있다.[22] 공기, 상수 및 식품 공급원, 가정용 제품의 비필수 중금속 농도가 증가함에 따라 만성 피폭 위험이 증가하였다.

아세틸화, 메틸화, 히스톤 수정은 가장 흔한 후생유전학 표지의 일부다. 이러한 변화는 DNA 서열에 직접적인 영향을 미치지는 않지만, 그들은 유전자 발현에 필요한 촉진제나 촉진제 영역과 같은 유전적 구성요소에 대한 접근성을 바꿀 수 있다. 연구 결과에 따르면 납(Pb)에 대한 장기 모성 피폭은 태아 후생유전자 영역의 메틸화 감소에 기여한다.[23] 예를 들어 간극 반복 시퀀스(IRS) Alu1과 LINE-1. 이러한 IRS의 저선량화는 말년에 암과 자가면역질환에 대한 위험 증가와 연관되어 있다.[24] 또한, 연구는 만성 태아 Pb 노출과 알츠하이머, 정신분열증 같은 신경학적 질병과 발달 문제 사이의 관계를 발견했다. 나아가 과도한 노출에 의해 유도된 아세틸화와 메틸화가 변화하여 신경생성 및 뉴런 분화 능력이 저하되고 결과적으로 초기 뇌 발달을 방해한다.[25]

필수 금속의 과다 노출은 후생유전자에도 해로운 결과를 가져올 수 있다. 예를 들어, 일반적으로 신체가 공작용제로 사용하는 금속인 망간이 혈액에 고농도로 존재할 경우 중추신경계에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 망간의 축적은 도파민성 세포사멸을 초래하고 결과적으로 파킨슨병(PD)의 발병에 영향을 미친다는 연구결과가 나왔다.파킨슨병의 특징은 뇌에 α-시뉴클레인이 축적된 것이다. 망간에 대한 노출이 증가하면 아세틸화 감소를 통해 단백질 키나아제 C 델타(PKCΔ)의 감소가 초래되고 도파민성 세포의 집적을 허용하고 세포사멸을 유발하는 α-시뉴클레인 단백질이 잘못 접히는 결과를 초래한다.[26][27]

리서치

이 분야는 DNA에 대한 미세한 수정을 더 잘 해결할 수 있는 기술 발전으로 인해 연구뿐 아니라 최근 들어서야 관심이 증가했다. 그러나, 기술의 현저한 진보에도 불구하고, 인지, 중독과 같은 신경학적 현상의 생물학을 연구하는 것은 그것 자체의 도전과 함께 온다. 인지 과정에 대한 생물학적 연구, 특히 인간과 관련된 생물학적 연구에는 윤리적 주의사항이 많다. 레트 증후군 환자의 뇌 생체검사와 같은 일부 시술은 보통 죽은 사람의 뇌에서만 추출할 수 있는 신선한 조직 샘플을 요구한다. 이 경우 연구자들은 뇌 조직 샘플의 연령을 통제할 수 없어 연구 선택권이 제한된다. 알코올과 같은 물질에 중독될 경우, 연구원들은 마우스 모델을 사용하여 인간 버전의 질병을 거울로 삼는다. 그러나 마우스 모델은 더 두드러진 표현형을 얻기 위해 인간이 일반적으로 소비하는 것보다 더 많은 양의 에탄올을 투여한다. 따라서 모델 유기체와 조직 샘플이 신경학적 현상의 생물학에 대한 정확한 근사치를 제공하지만, 이러한 접근법은 표현형이나 질병의 기초가 되는 정확한 과정에 대한 완전하고 정확한 그림을 제공하지 못한다.

성숙된 뉴런에서 유전적 변형을 후생유전 현상으로 분류하는 것을 둘러싼 논란으로 인해 신경유전학도 계속 저개발 상태였다. 이러한 논의는 뉴런이 성숙 후 체세포 분열을 겪지 않지만 후생유전 현상의 전통적인 정의는 부모에서 자손에게 전해지는 유전적 변화를 강조하기 때문에 발생한다. 그러나 뉴런의 DNA 메틸전달효소(DNMT)와 같은 후생유전 수식어에 의해 다양한 히스톤 수정이 배치되며 이러한 표시는 뉴런의 수명 전반에 걸쳐 유전자 발현을 조절한다. 그 변화는 유전자 발현과 뇌 내 시냅스의 배치에 큰 영향을 미친다. 마지막으로, 비록 유전되지는 않았지만, 이러한 표시의 대부분은 일단 염색질 위에 놓이면 세포의 수명 내내 유지된다.

참조

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