이소피실린 N 싱타아제
Isopenicillin N synthase| 이소페니실린 N 싱타아제 | |||||||||
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| 식별자 | |||||||||
| EC 번호 | 1.21.3.1 | ||||||||
| CAS 번호. | 78642-31-6 | ||||||||
| 데이터베이스 | |||||||||
| 인텐츠 | IntEnz 뷰 | ||||||||
| 브렌다 | 브렌다 입력 | ||||||||
| 엑스퍼시 | 나이스자이메 뷰 | ||||||||
| 케그 | KEG 입력 | ||||||||
| 메타사이크 | 대사통로 | ||||||||
| 프리암 | 프로필 | ||||||||
| PDB 구조 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 진 온톨로지 | 아미고 / 퀵고 | ||||||||
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이소피실린 N 싱타아제(IPNS)는 비heme 철단백질로서 2-oxglutarate(2OG) 의존성 이산화질소산화효소 계열에 속한다.이 효소는 Δ-(L-α-아미노아디포일)-L-시스테비닐-D-Valine(LLLD-ACV)에서 이소페니실린 N의 형성을 촉진한다.null
- N-[(5S)-5-아미노-5-카르복시펜타노일]-L-시스테비닐-D-발라인 + O2 isopen실린 N + 2 HO2
이 반응은 페니실린과 세팔로스포린 항생제의 생합성에 있어 중요한 단계다.[1]null
대부분의 이소페니실린 N 신시사이즈의 활성 부위는 철 이온을 함유하고 있다.[2]null
이 효소는 이소포니실린 N합성효소라고도 불린다.null
메커니즘
효소의 활성 부위의 Fe(II) 금속 이온은 적어도 두 개의 히스티딘 잔류물, 아스파테 잔여물, 글루타민 잔류물, 그리고 바운드 기질이 없을 때 두 개의 물 분자에 의해 조정된다.[2]히스티딘 잔류물 2개와 아스파르트산 잔류물 1개만 전량 보존된다.따라서 이 두 히스티딘 잔류물인 히스214와 히스270과 아스파르트산 잔류물인 아스프216이 정확히 활동에 필수적인 것이라는 점은 매우 중요하다.[3]ACV가 활성 부지를 결합하면 Gln330과 하나의 물 분자가 ACV 티올레이트(ACV tiolate)로 대체된다.[2]null
The linear tripeptide δ-(L-α-aminoadipoyl)-L-cysteinyl-D-valine (LLD-ACV) must first be assembled from its component amino acids by N-(5-amino-5-carboxypentanoyl)-L-cysteinyl-D-valine synthase (ACV synthase).[4]이를 통해 기질 ACV를 시스틴 잔류물의 감압된 티올 그룹에 결합할 수 있다.철 중심부에 대한 티올레이트 링은 활성 사이트 내에서 ACV를 고정한다.[2]null
ACV의 조임은 Fe의 감소를 초래한다.II/FeIII redox 전위성으로, 이산화지질을 과산화지질로 쉽게 감소시킨다.높은 공가 RS-Fe 형성III 결합은[5][6] 활성화 장벽을 디옥시겐 결합에 대해 낮추어 반응 주기를 시작한다.[2]시스틴 잔류물(BDE=93kcal/mol)의 C-3에서 원위 슈퍼옥소 산소로 분자 내 수소 원자가 전달되어 Fe가 변환된다.III 다시 페로II 산화 상태.이 과정에서 티오알데히드와 하이드로페록시 리간드(OOh)가 생산된다.하이드로페록시 리간드는 아미드를 디프로토톤화하여 티오알데히드 탄소에 대한 뉴클레오필릭 공격에 의해 β-락탐 링을 닫는다.[4]null
이로 인해 발린 잔여물의 C-3에 있는 수소 원자가 전기생성이 높은 철(IV) 옥소 리간드에 더 가까이 오게 된다.두 번째 수소 전달이 일어나는데, 아마도 티올레이트 황 원자를 공격하여 티아졸리딘 링을 닫는 이소프로필 라디칼을 생성했을 것이다.[4]null
항생제 형성의 역할
IPNS 경로에 이어 추가 효소가 이소페니실린 N에 대한 이소페니실린 N의 경구화, 다른 페니실린에 대한 유도화, 그리고 결국 다양한 세팔로스포린으로 이어지는 링 팽창에 대한 책임이 있다.[1]null
이는 IPNS가 β-락탐 항생제의 다른 종류인 모든 페니실린과 세팔로스포린의 생합성 경로에서 어떻게 초기적이고 핵심적인 역할을 차지하는지 보여준다.이런 종류의 항생제가 가장 널리 사용된다.그들은 박테리아 세포벽의 펩티도글리칸 층의 합성을 억제함으로써 작용하는데, 이것은 특히 그람 양성 유기체에서 중요하다.null
다양한 종류의 박테리아 감염을 치료하는 데 사용될 수 있는 페니실린에는 여러 종류가 있다.[7]그들은 감기나 독감과 같은 바이러스로 인한 감염에는 효과가 없을 것이다.[8]null
구조 연구
As of late 2007, 26 structures have been solved for this class of enzymes, with PDB accession codes 1ODM, 1UZW, 1W03, 1W04, 1W05, 1W06, 1W3V, 1W3X, 2BJS, 2BU9, 2IVI, 2IVJ, 2JB4, 1QJE, 1ODN, 1HB1, 1HB2, 1HB3, 1HB4, 1QIQ, 1QJF, 1BK0, 1BLZ, 1OBN, 1OC1, 1IPS
참조
- ^ a b Cohen G, Shiffman D, Mevarech M, Aharonowitz Y (April 1990). "Microbial isopenicillin N synthase genes: structure, function, diversity and evolution". Trends Biotechnol. 8 (4): 105–11. doi:10.1016/0167-7799(90)90148-Q. PMID 1366527.
- ^ a b c d e Roach PL, Clifton IJ, Hensgens CM, Shibata N, Schofield CJ, Hajdu J, Baldwin JE (June 1997). "Structure of isopenicillin N synthase complexed with substrate and the mechanism of penicillin formation". Nature. 387 (6635): 827–30. doi:10.1038/42990. PMID 9194566. S2CID 205032251.
- ^ Borovok I, Landman O, Kreisberg-Zakarin R, Aharonowitz Y, Cohen G (February 1996). "Ferrous active site of isopenicillin N synthase: genetic and sequence analysis of the endogenous ligands". Biochemistry. 35 (6): 1981–7. doi:10.1021/bi951534t. PMID 8639682.
- ^ a b c Schenk WA (October 2000). "Isopenicillin N Synthase: An Enzyme at Work". Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 39 (19): 3409–3411. doi:10.1002/1521-3773(20001002)39:19<3409::AID-ANIE3409>3.0.CO;2-T. PMID 11091371.
- ^ Kovacs JA, Brines, LM (July 2007). "Understanding How the Thiolate Sulfur Contributes to the Function of the Non-Heme Iron Enzyme Superoxide Reductase". Acc. Chem. Res. 40 (7): 501–509. doi:10.1021/ar600059h. PMC 3703784. PMID 17536780.
- ^ Kovacs JA, Brines, LM (May 2007). "VTVH-MCD and DFT Studies of Thiolate Bonding to {FeNO}7/{FeO2}8 Complexes of Isopenicillin N Synthase: Substrate Determination of Oxidase versus Oxygenase Activity in Nonheme Fe Enzymes". J. Am. Chem. Soc. 129 (23): 7427–7438. doi:10.1021/ja071364v. PMC 2536647. PMID 17506560.
- ^ Geddes AM, Williams JD (1976). Pharmacology of Antibiotics. Boston, MA: Springer US. ISBN 978-1-4684-3123-0.
- ^ Anderson L. "Why Don't Antibiotics Kill Viruses?". Drugs.com.
추가 읽기
- Miller FD, Chapman JL, Queener SW (1992). "Substrate specificity of isopenicillin N synthase". J. Med. Chem. 35 (10): 1897–914. doi:10.1021/jm00088a028. PMID 1588566.
- Andersson I, Schofield CJ, Baldwin JE (1995). "Crystal structure of isopenicillin N synthase is the first from a new structural family of enzymes". Nature. 375 (6533): 700–4. Bibcode:1995Natur.375..700R. doi:10.1038/375700a0. PMID 7791906. S2CID 22804064.
