GLRX2

GLRX2
GLRX2
Protein GLRX2 PDB 2cq9.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭GLRX2, CGI-133, GRX2, 글루타독신 2
외부 IDOMIM: 606820 MGI: 1916617 호몰로진: 41098 GeneCard: GLRX2
직교체
종인간마우스
엔트레스

51022

69367

앙상블

ENSG00000023572

ENSMUSG00000018196

유니프로트

Q9NS18

Q923X4

RefSeq(mRNA)

NM_001243399
NM_016066
NM_197962

NM_001038592
NM_001038593
NM_001038594
NM_023505

RefSeq(단백질)

NP_001230328
NP_057150
NP_932066

NP_001033681
NP_001033682
NP_001033683
NP_075994

위치(UCSC)Chr 1: 193.09 – 193.11MbChr 1: 143.59 – 143.63Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

글루타레드옥신2(GLRX2)는 인간에서 GLRX2 유전자에 의해 암호화된 효소다.GRX2로도 알려진 GLRX2는 글루타다독소 계열 단백질과 티올-이황화 산화효소로 세포 티올 홈스타시스를 유지한다.이 유전자는 4개의 엑손과 3개의 인트로 구성되어 있으며 10개의 킬로바아제 쌍에 걸쳐 있으며 1q31.2–31.3 염색체에 국부화되었다.[5]

GLRX2의 대체 스플라이싱은 Grx2의 세 가지 이소 형태로 이어진다.하나의 이소 형태인 Grx2a는 미토콘드리아에 국부화되며, 조직(예: 심장, 골격근, 신장, 간)으로 보편적으로 표현되며, 미토콘드리아 재독스 전이를 조절하고, 산화 스트레스로부터 세포를 보호한다.[5]이소폼 Grx2b와 Grx2c는 모두 핵과 세포질에 국부화되어 있으며, 고환과 암세포 라인에서만 표현되며 세포 분화와 변형을 촉진하여 종양 진행을 잠재적으로 유도한다.[6][7][8]

구조

유전자

미토콘드리아와 핵 Grx2 이소형식인 Grx2a와 Grx2b의 대본은 Grx2a의 그것의 상류에 위치한 Grx2b의 exon 1과 첫 번째 exon에서 다르다.[7]Grx2c는 Grx2b보다 짧은 exon 1을 가진 Grx2b 대본의 대체 스플라이싱에서 파생되었다.[6]

단백질

GRX 계열 단백질로서 Grx2는 보존된 프로라인 잔류물을 대체하는 세린 잔류물이 있는 CSYC40 활성 사이트 모티브를 가지고 있다.이 아미노산 치환법을 통해 Grx2의 메인 체인이 보다 유연해 질 수 있어 철-황반 군집의 조정을 촉진하고 글루타티온 결합 강화에 의한 디글루타티오닐화를 촉진할 수 있다.[9]사이스틴 쌍(Cys28, Cys113)은 활성 부위 외부에 떨어져 Grx2 단백질에는 완전히 보존되지만 다른 GRX 계열 단백질(즉, Grx1과 Grx5)에는 발견되지 않는다.이 사이스테인 쌍 사이의 이황화 결합은 구조 안정성을 증가시키고 과산화 유발 효소 불활성화에 대한 저항을 제공한다.[9]

함수

Grx2는 세포 재독스 신호 경로와 항산화 방어 메커니즘의 일부로서 기능한다.GRX 계열 단백질로서 Grx2는 디글루타티오닐산단백질의 전자 기증자 역할을 한다.또한 티오레독신 2와 티오레독신 1을 모두 줄이고 오라노핀과 4-히드록시논알에 의해 유도된 세포사멸로부터 세포를 보호하는 것으로 나타났다.[10]Grx2는 전자 수용기도 하다.그것은 미토콘드리아 막 티올 단백질의 가역성 산화 및 글루타티온화를 촉진시킬 수 있다.[11]또한 NADPH와 티오레독신 환원효소는 Grx2의 이황화 활성 사이트와 글루타티온화 기판 감소에서 형성된 GSH-Grx2 중간 사이트를 모두 효율적으로 감소시킨다.[12]

Grx2의 효소 활성은 redox 유도 사멸을 조절하는 역할로 이어진다.Grx2 과표현상은 HO에 의한22 손상으로부터 세포를 보호하는 반면 Grx2 녹다운은 반대의 효과를 나타냈다.HO에 의한22 사멸에 대한 Grx2의 보호 역할은 전자 트랜스포트 체인 복합체 I를 보존하는 그것의 능력과 관련이 있을 가능성이 있다.[13]Grx2a ooverxpression은 HO22 외에도 심볼리핀 산화 감소와 후속 시토크롬 c 방출로 인해 다른 산화 스트레스 시약(즉, 독소루비신(Doxorubicin, Dox)과 페닐라르신 산화물)에 의해 유도된 세포 사멸에 내성이 있다.[14]흥미롭게도, Grx2는 또한 미토콘드리아에 돌연변이 SOD1의 집적을 막고 그 독성을 폐지하는 것으로 밝혀졌다.[15]

레독스 센서인 Grx2 활성도는 철황 클러스터를 통해 환경의 산화 상태에 의해 엄격하게 규제된다.안정적인 상태에서 Grx2는 조광기를 형성하여 철-황 군집을 조정하며, 이는 활성 사이트 시스테인을 격리하여 Grx2의 활동을 비활성화한다.산화 응력 중 조광기는 철이 없는 활성 단모기로 분리되어 Grx2의 활동을 회복시킨다.[9]

임상적 유의성

비소세포 폐암 환자의 42건에서 Grx2의 발현 수준은 아데노카르시노마의 분화 정도와 유의미한 상관관계를 보였으며 증식과 분명한 역상관을 보였다.[16]종양세포에서 Grx2가 줄어든 세포는 항암제인 DOX에 의해 유도된 세포사멸에 극적으로 민감해진다.[17]

심혈관 질환의 경우 Grx2a 과다압박은 미토콘드리아 단백질 글루타티오닐 증대를 통해 잠재적으로 독스와 허혈에 의한 심장 손상으로부터 마우스 심장을 보호한다.[18]반대로 Grx2 녹아웃 심장은 좌심실비대증, 섬유증이 생겨 고혈압으로 이어졌다.기계론적 연구는 Grx2 녹아웃이 글루타티온화의 증가와 그에 따른 복합 I의 억제를 통해 미토콘드리아 ATP 생산을 감소시켰다는 것을 보여준다.[19]

상호작용

Grx2는 하나의 독립적인 고투과 단백질 분석에서 MDH2, PITPNB, GPX4, CYCS, BAG3, TXNRD1과 물리적으로 상호작용하는 것으로 나타났다.[20]

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG000023572 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000018196 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b Gladyshev VN, Liu A, Novoselov SV, Krysan K, Sun QA, Kryukov VM, Kryukov GV, Lou MF (August 2001). "Identification and characterization of a new mammalian glutaredoxin (thioltransferase), Grx2". The Journal of Biological Chemistry. 276 (32): 30374–80. doi:10.1074/jbc.M100020200. PMID 11397793.
  6. ^ a b Lönn ME, Hudemann C, Berndt C, Cherkasov V, Capani F, Holmgren A, Lillig CH (March 2008). "Expression pattern of human glutaredoxin 2 isoforms: identification and characterization of two testis/cancer cell-specific isoforms". Antioxidants & Redox Signaling. 10 (3): 547–57. doi:10.1089/ars.2007.1821. PMID 18092940.
  7. ^ a b Lundberg M, Johansson C, Chandra J, Enoksson M, Jacobsson G, Ljung J, Johansson M, Holmgren A (July 2001). "Cloning and expression of a novel human glutaredoxin (Grx2) with mitochondrial and nuclear isoforms". The Journal of Biological Chemistry. 276 (28): 26269–75. doi:10.1074/jbc.M011605200. PMID 11297543.
  8. ^ "GLRX2 glutaredoxin 2 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 2016-07-21.
  9. ^ a b c Johansson C, Kavanagh KL, Gileadi O, Oppermann U (February 2007). "Reversible sequestration of active site cysteines in a 2Fe-2S-bridged dimer provides a mechanism for glutaredoxin 2 regulation in human mitochondria". The Journal of Biological Chemistry. 282 (5): 3077–82. doi:10.1074/jbc.M608179200. PMID 17121859.
  10. ^ Zhang H, Du Y, Zhang X, Lu J, Holmgren A (August 2014). "Glutaredoxin 2 reduces both thioredoxin 2 and thioredoxin 1 and protects cells from apoptosis induced by auranofin and 4-hydroxynonenal". Antioxidants & Redox Signaling. 21 (5): 669–81. doi:10.1089/ars.2013.5499. PMC 4098818. PMID 24295294.
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  15. ^ Ferri A, Fiorenzo P, Nencini M, Cozzolino M, Pesaresi MG, Valle C, Sepe S, Moreno S, Carrì MT (November 2010). "Glutaredoxin 2 prevents aggregation of mutant SOD1 in mitochondria and abolishes its toxicity". Human Molecular Genetics. 19 (22): 4529–42. doi:10.1093/hmg/ddq383. PMC 3298854. PMID 20829229.
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  20. ^ Tyers M. "GLRX2 (RP11-101E13.4) Result Summary". BioGRID. Retrieved 2016-07-21.

추가 읽기