SKQ

SkQ

SkQ는 블라디미르 스쿨라체프 교수팀이 개발한 미토콘드리아 표적 항산화물질이다.넓은 의미에서, SkQ는 포화 탄화수소 사슬을 통해 항산화제와 연결된 친유성 양이온이다.SkQ는 친유성이 있어 다양한 세포막을 통해 효과적으로 침투할 수 있다.양전하는 산화방지제 부분을 포함한 전체 분자의 음전하를 띤 미토콘드리아 기질로 직접 운반합니다.이러한 종류의 물질, 이를 기반으로 하는 다양한 의약품 및 그 사용방법은 러시아 및 미국, EU, 중국,[1][2][3][4] 일본 등에서 특허를 취득하고 있다.때때로 SkQ라는 용어는 식물 항산화제 플라스토키논의 양이온성 유도체를 나타내는 좁은 의미로 사용된다.

역사

1969년 트리페닐포스핀(TPP, 대전 트리페닐포스핀)이 처음으로 [5]사용되도록 제안되었다.저분자량의 이 화합물은 양전하를 띤 인 원자로 구성되며 미토콘드리아에 축적되는 세 개의 소수성 페닐로 둘러싸여 있다.1970년에 미토콘드리아 기질에 대한 화합물 전달을 목표로 하는 TPP의 사용이 제안되었다.1974년, TPP와 그 유도체 및 다른 침투 이온은 미국의 유명한 생화학자인 데이비드 E에 의해 "스쿨라초프의 이온"으로 명명되었다. 초록색.[6]

1999년 탄화수소 사슬에 의해 TPP에 연결된 항산화제 알파-토코페롤의 미토콘드리아에 대한 직접적인 전달에 대한 첫 연구가 발표되었다.화합물은 TPPB 또는 MitoVitE로 [7]명명되었다.몇 년 후, 미토콘드리아 표적 화합물의 더 나은 버전이 합성되었다.항산화 부분은 유비퀴논으로 나타나며,[8] 유비퀴논은 TPP에 10개의 탄소 지방족 사슬과 연결되어 있다.

2000년대 초, 모스크바 주립 대학의 V. P. 스쿨라체프 교수가 이끄는 연구팀은 미토콘드리아 표적 항산화 물질인 SkQ의 개발을 시작했는데, 미토콘드리아 표적 항산화 물질과 유사하지만 유비퀴논은 플라스토퀴논으로 [9]대체되었다.2005년 이후 여러 변형된 SkQ 화합물을 합성하여 [10][11]시험관내에서 시험하였으며, 시험된 화합물의 효율과 항산화효과는 기존 유사물질보다 수백배 더 높았다.이들 화합물은 모두 스쿨라체프(Sk)의 이름, 퀴논(Q)의 문자에서 파생된 약칭으로 변형(예를 들어 로다민 및 플라스토키논의 유도체 R1)을 나타낸다.SkQ1과 SkQR1에 [12][13]대해 가장 많은 데이터를 확보했다.

이후 SkQ 특성은 섬유아세포와 다른 유기체(마우스, 드로소필리드, 효모 등)[14]에서 시험했다.SKQ는 산화 스트레스로부터 세포를 죽음으로부터 보호할 수 있고 동물의 [15][16]노화 관련 질병 치료에도 효과적인 것으로 밝혀졌다.

2008년부터 SKQ를 기반으로 한 의약품 개발이 시작되었습니다.2012년 러시아 보건부는 안구건조증 치료와 [17]백내장 초기 치료에 SkQ1을 기반으로 한 안약 '비소미틴'의 사용을 승인했다.러시아와 미국에서 SKQ-의약품의 효능 테스트는 현재 [18][19]진행 중이다.

2016년에는 러시아에서 [20]SKQ1 함유 경구약 임상시험 1상이 실시되었다.2017년에는 SkQ에서 2019년 이후로 Skulachev 프로젝트 분야의 새로운 SkQ 화합물의 종합과 시험, 모델의 다양한 시스템과 diffe에 미치는 영향을 시험하는 미토콘드리아의 산화 방지제를 개발하고 있는 것은 약제 내성들의 bacteria[21][22]의 활동을 억제할 수 있는 강한 항균 효과 밝혀졌다.임대료 디seases.[23]

분류

SkQ 화합물은 항산화제, C-지방족 링커, 친유성 양이온의 3가지 부분으로 구성되어 있다.

SKQ 컴파운트

SkQ 및 유사한 구조의 물질 목록:

SKQ1 위도 10-(6'-플라스토키노닐)데실트리페닐포스포늄
SKQR1 lat. 10-(6'-플라스토키노닐)데실로다민-19
SKQ2 위도 10-(6'-플라스토키노닐) 데실카르니틴
SKQ2M lat. 10-(6'-플라스토키노닐)데실메틸카르니틴
SKQ3 위도 10-(6μ-메틸플라스토키노닐) 데실트리페닐포스포늄
SKQ4 위도 10-(6'-플라스토키노닐)데실트리부틸암모늄
SKQ5 위도 5-(6'-플라스토키노닐)아밀트리페닐포스포늄
SkQBerb lat. 13µ9-(6-플라스토퀴노닐) 비옥시카르보닐메틸] 베르베린
SkQPalm lat. 13µ9-(6-플라스토퀴노닐) 비옥시카르보닐메틸] 팔마틴
C12TPP 위도데실트리페닐포스포늄
미토큐 lat. 10-(6-글루시노일)데실트리페닐-글루시노늄

양이온 유형별

친유성 양이온은 막을 통해 미토콘드리아 기질로 침투하는 효율성을 결정한다.최적의 성질은 TPP(Tripenylphosphonium Ion)를 포함한 SkQ 컴파운드에 의해 나타납니다.MitoQ, SkQ1 및 기타.SkQR1과 같은 로다민 19가 포함된 화합물에서도 유사한 침투 효율이 나타났다.로다민은 형광 특성을 가지고 있기 때문에 그 유도체는 미토콘드리아의 [24]시각화에 사용된다.아세틸카르니틴(SkQ2M) 트리부틸암모늄(SkQ4)을 친유성 양이온으로 하는 SkQ 유도체는 침투성이 [25]약하다.

잘 알려진 의학적 특성인 베르베린과 팔마틴의 양이온도 검사했다.SkQBerb 및 SkQPalm – SkQ 파생상품은 SkQ1 [26]및 SkQR1과 속성이 크게 다르지 않습니다.

링커의 길이

SkQ화합물은 데카메틸렌 링커(10개의 탄소원자로 이루어진 지방족 사슬)를 사용한다.체인의 길이가 감소하면 이온의 투과성이 저하된다.이러한 펜타메틸렌 링커를 가진 화합물은 SkQ5에서 [27]입증된다.컴퓨터로 계산한 막의 분자역학에서 10의 링커의 길이가 SkQ1의 항산화 특성 발현에 최적인 것으로 나타났다.퀴논 잔기는 산화 [28]손상으로부터 보호해야 하는 막 지방산의 C9 또는 C13 원자 바로 옆에 있습니다.

항산화제의 종류

SkQ화합물의 효과를 조절하기 위해 항산화부위가 없는 화합물을 사용한다.예를 들어 C-TPP와12 CR1은12 미토콘드리아에 침투하지만 산화를 억제하지는 않는다.흥미롭게도 이들 화합물은 부분적으로 SKQ의 긍정적인 효과를 보여준다.이것은 미토콘드리아 막의 부드러운 탈분극 현상으로 인해 발생한다.역사적 이유로 토코페롤과 유비퀴논을 가진 화합물은 MitoVitE와 MitoQ라고 불리지만, 공식적으로는 SkQ-성분들의 종류에 기인할 수 있다.MitoQ는 전통적으로 SkQ 화합물과의 비교에 사용됩니다.

티모퀴논(SkQT1, SkQTк1)이 포함된 화합물에 대하여 항산화 활성이 가장 높은 것으로 나타났다.티모퀴논은 플라스토키논의 유도체이지만 방향족 고리에 메틸 치환기가 하나 있다.다음으로 항산화 활성 연결 순서는 플라스토키논(SkQ1 및 SkQR1)이며, 2개의 메틸 치환기가 있다.SkQ3는 세 가지 메틸 치환기를 가진 덜 활성 화합물이다.메틸 치환기가 없는 SkQB는 가장 약한 항산화 특성을 보인다.

일반적으로 SkQ 유사 화합물은 항산화 활성에 의해 다음과 같이 배열될 수 있다.SkQB < MitoQ < DMMQ > SkQ3 < SkQ1 < SkQT [29]>

작용 메커니즘

SkQ의 긍정적인 효과는 다음 속성과 관련이 있습니다.

  • 미토콘드리아로의 침투 - 세포의 활성산소종(ROS)의 주요 공급원
  • 두 가지 다른 방법으로 형성 부위의 ROS 억제:
  • 플라스토키논의 산화로 인한 ROS의 직접 중화
  • 미토콘드리아막전위저하

미토콘드리아 침투

SkQ-substance는 친유성 특성으로 인해 지질 이중층에 침투할 수 있다.수송은 SkQ에 양전하가 존재하기 때문에 전위에 의해 발생합니다.미토콘드리아는 음전하를 가진 유일한 세포내 세포소기관이다.따라서 SKQ가 효과적으로 침투하여 축적됩니다.

축적 계수는 네른스트 방정식을 사용하여 추정할 수 있습니다.이를 위해서는 세포 플라즈마막의 전위가 약 60mV(세포질의 전위는 음전하), 미토콘드리아막의 전위는 약 180mV(매트릭스의 전위는 음전하)라는 점을 고려해야 한다.그 결과 세포외 매체와 미토콘드리아 매트릭스 사이의 전기구배 SkQ가 10이4 된다.

또한 SkQ는 지질과 물 사이의 분포 계수가 약4 10으로 높다는 점도 고려해야 한다.이를 고려하여 미토콘드리아 내막 내 SkQ의 총 농도 구배는 10까지8 [30]가능하다.

ROS의 직접 억제

유기물의 ROS에 의한 산화는 연쇄 과정이다.과산화물(RO2*), 알콕실(RO*), 알킬(R*) 및 ROS(슈퍼옥시드 음이온, 싱글트 산소) 등 여러 유형의 활성 활성 활성산소가 이러한 연쇄 반응에 참여합니다.

ROS의 주요 표적 중 하나 - 카르디올리핀, 미토콘드리아 내막의 다불포화 인지질, 과산화 작용에 특히 민감합니다.리놀산의 C 원자에11 대한 래디칼 공격 후 카르디올리핀은 페르옥실 래디칼을 형성하고, 인접한 이중 결합에 의해 C 및13 C 위치에서9 안정화된다.

미토콘드리아 막에서 SkQ1의 위치는 플라스토퀴논 잔기가 (SkQ 구조에 따라) 카르디올리핀의 C 또는13 C에 정확히9 가깝다는 것이다.따라서,[31] 그것은 빠르고 효과적으로 카르디올리핀의 퍼옥실 래디칼을 억제할 수 있다.

SKQ의 또 다른 중요한 특성은 재활용성이다.ROS 중화 후 SkQ 산화방지제 부분은 산화형(플라스토퀴논 또는 세미퀴논)으로 전환된다.그러면 호흡 사슬의 복합체 III에 의해 빠르게 회복될 수 있습니다.따라서 호흡 체인의 기능 때문에 SKQ는 주로 복원된 활성 형태로 존재한다.

속성 연결 해제 중

경우에 따라서는 (예를 들어 드로소필라 또는 식물모델의 수명에 관한 실험에서) 화합물 C-TPP가12 SkQ1을 [32]성공적으로 대체할 수 있다.

이러한 현상은 탈국소화된 양전하를 가진 소수성 화합물이 지방산의 음이온을 막의 한 쪽에서 다른 쪽으로 전달하여 막 통과 [33]전위를 낮출 수 있다는 사실로 설명된다.이 현상은 미토콘드리아 막에서 호흡과 ATP 합성의 분리라고 불립니다.세포에서 이 기능은 보통 단백질(또는 갈색지방지방세포로부터의 서모게닌을 포함한 UCP)과 ATP/ADP 대향물질에 의해 이루어진다.

막의 약한 탈분극은 미토콘드리아에 [34]의해 생성되는 ROS의 양을 여러 번 감소시킨다.

산화 방지 효과

고농도(마이크로몰라 등)에서 SkQ-성분은 ROS 생산을 자극하는 산화방지 특성을 보인다.

SKQ1의 장점은 항산화 활성과 항산화 활성의 농도 차이가 약 1000배라는 것이다.미토콘드리아에 대한 실험은 SkQ1이 이미 1nM 농도에서 항산화 특성을 보이기 시작하고 약 1μM 농도에서 산화 방지 특성을 나타내기 시작한다는 것을 보여주었다.참고로 이 MitoQ의 "집중창"은 약 2-5배밖에 되지 않는다.MitoQ의 항산화 활성의 발현은 0.3μM 농도에서 시작되며, 0.6~1.0μM에서 [35]산화방지 효과가 나타나기 시작한다.

항염증 효과

여러 실험 모델(실험동물에 대한 실험 포함)에서 SkQ1과 SkQR1은 뚜렷한 항염증 [36]효과를 보였다.

다중 약물 내성 억제

SkQ1 및 C-TPP는12 ABC 트랜스포터의 기판이다.이 효소들의 주된 기능은 이생균제로부터 세포를 보호하는 것이다.친유성 양이온은 이러한 운반체의 다른 기질과 경쟁하여 외부 [37]영향으로부터 세포의 보호를 약화시킨다.

사용하다

약

SKQ는 노화의 몇 가지 특성들의 발달을 지연시키고 다양한 동물들의 수명을 늘릴 수 있다.SkQ 분자의 종류에 따라, 이 물질은 조기 사망을 줄이고, 수명을 증가시키며, 실험 [38]동물의 최대 연령을 연장할 수 있다.또한 다양한 실험에서 SKQ는 몇 가지 연령 의존 병리와 [39][40]노화의 징후의 발달을 늦췄다.

SKQ는 골다공증, 백내장, 망막증 등 [42]노화 관련 질환을 치료할 뿐만 아니라 상처 치유를 [41]촉진하는 것으로 나타났다.

2008년 말 러시아 내 SKQ 소재 의약품의 공식 승인 준비가 시작됐다."건성 안구 증후군"에 대한 안약의 효율은 또한 (a) 러시아와 우크라이나의 [43]국제 다단계 연구, 미국의 [44]2단계 연구에서도 확인되었다.2019년 미국에서는 [45]동일한 적응증에 대한 3상 임상시험이 완료되었다.노화 관련 백내장 환자에 대한 임상 연구도 성공적으로 이루어졌다.

2019년 러시아에서 SKQ1 기반 안약의 개선된 버전인 Visomitin Forte(노화 관련 황반변성 [46]환자에 대한 II상 연구)와 Visomitin Ultra(I상 임상 연구)[47]에 대한 임상 연구가 진행 중이다.

미용학

SKQ1은 미토비탄 액티브, 미토비탄, 엑소미틴 [48][49]등의 화장품 조성에 포함되어 있다.

수의학

반려동물의 안과 질환 치료를 위해 수의학에서 사용되는 SkQ1을 기반으로 하는 약 "Visomitin".특히 개나 고양이,[50] 말의 망막증 치료에 효과가 있는 것으로 나타났다.

또 다른

실험 결과 식물에 대한 SkQ의 예상치 못한 효과가 나타났다.이 물질은 분화(콜러스 처리 시)와 종자 발아(특허 US 8,557,733)를 자극하여 다양한 작물의 수확량을 증가시켰다(A 박사 논문).I. Uskov)[51]

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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