Second-harmonic 영상 현미경

Second-harmonic imaging microscopy
Two-photon 여자 현미경에 혼란스러워 하기로 했다.

Second-harmonic 영상 현미경(SHIM)는 비선형 광학 효과second-harmonic 세대(SHG)라고 알려진 것에 바탕을 두고 있다.SHIM 세포와 조직 구조와 기능의 시각화를 위해 실행 가능한 현미경 영상 대조적 기제로서 확립되어 있다.[1]반면 전통적인 광학 현미경 광학 밀도, 경로 길이 또는 시편의 굴절률의 변화를 감지해 그 반면을 득한second-harmonic 현미경 등을 절인 표본의 능력은 입사 광선에서second-harmonic 빛을 생성하는 데의 변화에서 대조된다.방어 호스트 게이트 웨이 강렬한 레이저 빛이 전기 분야로 예를 들어noncentrosymmetric 분자 구조나, 유도 외부적으로 고유의를 가진 재료를 통해에 합격해야 한다.[2]

빛이 물질에 들어가는Second-harmonic 빛이 제2고조파 재료에서 벗어나고 있정확히 절반의 파장(주파수가 2배 이상 증가).반면two-photon-excited 형광(TPEF)은 또한 2광자 과정는 동안 방어 호스트 게이트 웨이는 에너지 절약, TPEF 여기 상태의 완화에는 어떤 에너지를 잃고.일반적으로 무기 결정 리튬 니오븀 결합체와(LiNbO3), 칼륨 titanyl 인산(한국 종단 송유관)KTiOPO4), 리튬triborate(LBO)LiB3O5) 같은 제2고조파 빛 생산에 사용된다.비록 SHG는 물질이 입사 광선에 주파수 2배로 늘었는데 약간의 생물학적 재료고,으로 조립하 편광 시킬 수 있는. 수 있는 공정하게 발주한 큰noncentrosymmetric 구조를 위한 특정 분자 배향하도록 하고 있다.반면 콜라겐을 가지고 미소관, 그리고 근육 myosin[3]와 같은 몇몇 생물학적 물질 방어 호스트 게이트 웨이 신호를 만들 수 있고, 심지어 물과 SH현미경 어떤 표지 분자 없이 표면 전위 촬영할 수 있게 해 주는 조건에서second-harmonic 신호를 생산하라고 지시해 질 수 있다.[2]SHG 패턴은 주로 위상 일치 조건에 의해 결정됩니다.SHG 이미징 시스템의 일반적인 설정에는 여자 소스로서 티타늄 사파이어 모드 잠금 레이저를 사용하는 레이저 주사 현미경이 있습니다.SHG 신호는 순방향으로 전파됩니다.그러나 일부 실험에서는 SHG가 생성하는 신호의 파장의 약 10분의 1 정도의 물체에서 순방향 및 역방향 신호가 거의 동일하게 생성되는 것으로 나타났습니다.

간에서 콜라겐(흰색으로 표시)의 두 번째 조화 이미지

이점

SIM은 살아있는 세포와 조직 이미징에 몇 가지 이점을 제공합니다.SHG는 형광 현미경 검사와 같은 다른 기술들처럼 분자의 들뜸을 수반하지 않기 때문에, 분자는 광독성이나 광표백의 영향을 받지 않아야 한다.또한 많은 생물학적 구조가 강한 SHG 신호를 생성하기 때문에 외인성 프로브에 의한 분자의 라벨 부착은 불필요하며, 이는 생물학적 시스템의 기능 방식도 바꿀 수 있다.SIM은 입사광에 근적외선 파장을 이용함으로써 두꺼운 조직 깊숙이 촬영하여 시료의 3차원 이미지를 생성할 수 있다.

2광자 형광(2PEF)과의 차이와 상보성

2광자 형광(2PEF)은 SHG와는 매우 다른 과정이다. SHG는 높은 에너지 수준으로 전자를 들뜨게 하고 광자 방출에 의한 후속 탈 들뜨게 한다(SHG와 달리 2광자 과정이기도 하지만).따라서 2PEF는 공간적으로(등방적으로) 및 시간적으로(넓고 표본 의존적인 스펙트럼) 비간섭성 과정이다.또한 SHG와 [4]달리 특정 구조에만 한정되지 않습니다.

따라서 다광자 이미지에서 SHG와 결합되어 조직의 엘라스틴과 같이 자가 형광을 생성하는 일부 분자를 나타낼 수 있습니다(예를 들어 [4]SHG는 콜라겐이나 미오신을 나타냅니다).

역사

SHG가 이미징에 사용되기 전, 1961년 미국 미시간 대학 앤아버의 P. A. Franken, G. Weinreich, C. W. Peters 및 A. E. Hill에 의해 [5]석영 표본을 사용하여 SHG의 첫 번째 데모가 수행되었습니다.1968년 Bloembergen에 의해 인터페이스의 SHG가 발견되었으며, 그 이후 표면을 특성화하고 인터페이스 역학을 탐색하는 도구로 사용되고 있습니다.1971년, Fine과 Hansen은 생물학적 조직 [7]샘플에서 SHG의 첫 번째 관찰을 보고했다.1974년 Hellwarth와 Christensen은 다결정 ZnSe의 [8]SHG 신호를 촬영하여 SHG와 현미경의 통합을 최초로 보고했다.1977년 콜린 셰퍼드는 주사 광학 현미경으로 다양한 SHG 결정을 촬영했다.1986년 Freund와 Deutsch가 쥐꼬리 [9]힘줄의 콜라겐 섬유 방향을 연구하기 위해 최초의 생물학적 이미징 실험을 수행했다.1993년에 루이스는 전기장에서 스티릴 염료의 2차 고조파 반응을 조사했다.그는 또한 살아있는 세포를 촬영하는 작업도 보여주었다.2006년에 고로 미즈타니 그룹은, 2 포토 광시야 현미경이 1996년에 출판되어 SHG 검출에 사용되었을지라도, 큰 샘플의 관찰에 필요한 시간을 큰폭으로 단축하는 비스캔 SHG 현미경을 개발했다.비스캔 SHG 현미경은 식물 전분,[11][12] 거분자,[13] 거미줄[14][15] 등의 관찰에 사용되었습니다.2010년에는 SHG가 전체 동물 생체 내 [16][17]영상으로 확대되었다.2019년에는 SHG를 잎 표면에 직접 선별적으로 영상화하는 방식으로 적용하면서 살충제 [18]효과를 평가할 수 있는 방법이 마련되었습니다.

정량적 측정

방향 이방성

SHG 신호는 명확한 편광성을 가지기 때문에 SHG 편광 이방성은 조직 내 단백질의 방향과 조직 정도를 결정하는 데 사용될 수 있다.이방성 [19]방정식을 사용하여:

그리고 평행 및 수직 방향의 편광 강도를 획득한다.이 비등방성 방향을 r값이 낮으면 등방성 구조를 나타냅니다.Campagnola와 Loew가 [19]수행한 연구에서 콜라겐 섬유는 r 0(\.7의 으로 잘 정렬된 구조를 형성한 것으로 확인되었습니다.

역방향 SHG를 통한 전송

다음 항목도 참조하십시오.제2의 고조파_세대 ation Radiation_pattern

SHG는 (공간적 및 시간적으로) 간섭성 프로세스로서 들뜸 방향에 대한 정보를 유지하고 동위원소적으로 방출되지 않습니다.주로 순방향(여기와 동일)으로 방출되지만 위상 정합 상태에 따라 역방향으로 방출될 수도 있다.실제로 신호의 변환이 감소하는 일관성의 길이는 다음과 같습니다.

으로Δ k∝ 1/(n2ω − nω){\displaystyle \Delta k\propto 1(n_{2\omega}-n_{\omega})}에 발전하는데Δ kbwd∝ 1/(n2ω+nω){\displaystyle\Delta k_{bwd}\propto 1(n_{2\omega}+n_{\omega})}을 뒤로 그런 내가 c{\displaystyle l_{c}}>>나는 c, b및 wd{\displays.나는tyle따라서 더 두꺼운 구조는 앞으로, 더 얇은 구조는 뒤로 우선하여 나타납니다. SHG 변환은 처음에는 비선형 변환기 수의 제곱에 따라 달라지기 때문에 두꺼운 구조에서 방출되는 경우 신호가 더 높아지므로 전방 방향의 신호는 후방보다 더 높아집니다.단, 생성된 빛을 조직에 산란시킬 수 있으며 SHG의 전방 일부를 후방으로 [20]역반사시킬 수 있다.다음으로 전방-후방 비율 F/[20]B를 계산할 수 있으며, SHG 변환기(보통 콜라겐 섬유)의 전역 크기 및 배열 메트릭입니다.또한 산란기의 면외 각도가 클수록 F/B 비율이 높다는 것을 알 수 있습니다(의 그림 2.14 참조).

편파 분해 SHG

편광 측정의 장점은 스톨러 [22]등에 의해 2002년 SHG와 결합되었다.편광 측정은 분자 수준에서 방향과 순서를 측정할 수 있으며, SHG와 결합하면 콜라겐과 같은 특정 구조에 대한 특이성으로 측정할 수 있습니다. 편광 분해 SHG 현미경법([23]p-SHG)은 따라서 SHG 현미경의 확장입니다. p-SHG는 다음과 같이 [24]또 다른 이방성 매개변수를 정의합니다.

r과 같이, 촬영되는 구조의 주요 방향과 무질서의 척도입니다.종종 긴 원통형 필라멘트(콜라겐과 같은)에서 수행되므로 이 이방성은 종종 XX (2 ) Y( 2 )（ \ \=frac { _ { {\_ { }[25] 여기서 ( ) ^{(는 비선형 감수성 텐서이고 X는 필라멘트(또는 구조물의 주방향)의 방향이며, Y는 X, Z와 직교하는 들뜸광의 전파이다.또한 FFT 분석에 의해 p-SHG에서 화상의 평면 XY 내의 필라멘트의 방향θ를 추출하여 [25][26]지도에 표시할 수 있다.

섬유화 양자화

콜라겐(특히 SHG 현미경 검사에서 널리 연구된 경우)은 다양한 형태로 존재할 수 있습니다: 28가지 다른 유형, 그 중 5가지가 섬유질입니다.과제 중 하나는 조직 내 섬유질 콜라겐의 양을 결정하고 정량화하는 것으로, 그 진화와 다른 비콜라겐 [27]물질과의 관계를 확인할 수 있습니다.

이를 위해 SHG 파장에 존재하는 소량의 잔류 형광이나 노이즈를 제거하기 위해 SHG 현미경 이미지를 보정해야 한다.그 후 마스크를 사용하여 화상 [27]내의 콜라겐을 정량화할 수 있다.다른 양자화 기술 중에서, 그것은 [27]매우 복잡하지만, 아마도 가장 높은 특이성, 재현성, 적용성을 가진 기술일 것이다.

다른이들

또한 역전파 활동 전위가 전압 감쇠 없이 수지상 척추에 침입한다는 것을 증명하기 위해 사용되어 장기 증강 연구에 대한 건전한 기반을 확립했다.표준 2광자 현미경으로는 [28]얻을 수 없는 정밀도로 작은 수상돌기의 전압을 정확하게 측정할 수 있는 방법을 제공했기 때문입니다.한편, SHG는 근적외선을 가시광선으로 효율적으로 변환하여 투과 깊이의 [29]한계를 극복하고 영상 유도 광역학 치료를 가능하게 한다.

이미지화할 수 있는 소재

2차 고조파 생성(SHG) 현미경으로 촬영한 생체 조직. (a) 사람 각막의 횡단 절단. (b) 제브라피시(myosin)의 골격근.(c) 성체 쥐꼬리 힘줄 (d) 성체 말의 무릎 표면 연골

SHG 현미경 검사와 그 확장을 사용하여 다양한 조직을 연구할 수 있습니다. 몇 가지 예는 아래 그림에 보고됩니다. 세포 외 매트릭스 내의 콜라겐은 여전히 주요 응용 분야입니다.힘줄, 피부, 뼈, 각막, 대동맥, 근막, 연골, 반월판, 추간판...

미오신은 골격근이나 심근에서도 촬영할 수 있다.

표 1: SHG를 효율적으로 생성하거나 가시화하는 재료.
유형 재료. 발견 장소: SHG 신호 특이성
탄수화물 셀룰로오스 나무, 녹색 식물, 조류. 일반 [18]셀룰로오스에는 상당히 약하지만 결정성 또는 나노 결정성 셀룰로오스에는 상당합니다. -
탄수화물 주식, 녹색 식물 꽤 강한 신호 키랄리티는 마이크로 레벨과 매크로 레벨이며, SHG는 오른쪽 또는 왼쪽 원형 편광에서 다르다.
고분자 다당류 사크란 시아노박테리아 사크란 면상 덩어리, 섬유, 주물 필름으로부터 필름의 신호가 약하다
단백질 피브로인과 세리신 거미줄 꽤 약하다 [14]
콜라겐[9] 힘줄, 피부, 뼈, 각막, 대동맥, 근막, 연골, 반월판, 추간판; 결합 조직 콜라겐의 종류에 따라 상당히 강합니다(섬유, 섬유질을 형성합니까?) 비선형 감수성 텐서 컴포넌트는 311 입니다.대부분의 경우
묘신 골격근 또는 심장근[3] 꽤 강하다 비선형 자화율 텐서 구성 요소들은 d33{\displaystyle d_{33}}, d 31일{\displaystyle d_{31}}, d31{\displaystyle d_{31}과 d15{\displaystyle d_{15}}}일 d15{\displaystyle d_{15}}지만 d 33{\displaystyle d_{33}}/d15{\displaystyle d_{15}}까지는 0.6<>.1콜라겐과는 반대로
튜불린 유사분열 또는 감수분열 [31]또는 수상돌기의[32] 미소관 꽤 약하다 마이크로튜브는 효율적으로 생성하기 위해 정렬되어야 합니다.
광물 압전 결정 비선형 결정이라고도 합니다. 위상 일치 시 강함 다양한 유형의 위상 매칭(비중요도)

THG 현미경을 이용한 결합

3차 고조파 생성(THG) 현미경은 가로 인터페이스에 민감하기 때문에 SHG 현미경과 3차 비선형 감수성을 보완할 수 .» ( )\ (3[33] ·

적용들

암 진행, 종양 특성 분석

유방 촬영 밀도는 콜라겐 밀도와 상관관계가 있기 때문에 SHG를 사용하여 유방암을 [35]특정할 수 있습니다.SHG는 일반적으로 암을 [36]유발할 수 있는 생체 검사의 비침습적이고 신속한 생체 내 조직학을 제공하는 멀티호톤 현미경(또는 단층 촬영)이라 불리는 루틴의 일부로 간섭성 항스토크스 라만 산란 또는 투광자 들뜸 현미경과 같은 다른 비선형 기술과 결합된다.

유방암

전방과 후방 SHG 영상의 비교는 종양의 등급과 단계와 관련된 콜라겐의 미세 구조와 유방 [37]진행에 대한 통찰력을 제공합니다.SHG와 2PEF를 비교해도 [38]종양에서 콜라겐 방향의 변화를 알 수 있습니다.SHG 현미경은 유방암 연구에 많은 기여를 했지만 병원이나 이 [37]병리학적 진단에는 아직 신뢰할 수 있는 기술로 확립되지 않았다.

난소암

건강한 난소는 SHG에 균일한 상피층과 스트로마 내에 잘 조직된 콜라겐이 존재하는 반면, 비정상 난소는 큰 세포와 변화된 콜라겐 [37]구조를 가진 상피이다.r 비율(#동향 이방성 참조) 또한 정상 조직보다 암의 경우 섬유소의 정렬이 약간 더 높다는 것을 보여주기 위해 사용된다.

피부암

SHG는 다시 2PEF로 조합되어 비율을 계산합니다.

여기서 shg(resp. tpef)는 SHG(resp. 2PEF) [40]영상의 임계값 픽셀 수이며, 높은 MFSI는 순수 SHG 영상(형광 없음)을 의미합니다.가장 높은 MFSI는 정상 조직과 구별하기 위한 조영 모드를 제공하는 암 [37]조직에서 발견됩니다.

또한 SHG를 Third-Harmonic Generation(THG; 제3 고조파 생성)에 결합하여 종양에서 [41]후방(#후진 SHG에 비해 전방) THG가 더 높다는 것을 보여주었다.

췌장암

췌장암의 콜라겐 초미세구조 변화는 다광자 형광 및 분극 분해 [42]SIM으로 조사할 수 있다.

기타 암

SHG 현미경 검사는 폐암,[37] 대장암, 식도 간질암 및 자궁경부암 연구를 위해 보고되었다.

병리 검출

콜라겐 섬유의 조직이나 극성의 변화는 [43][44]병리의 징후일 수 있다.

특히 콜라겐 섬유 배열의 이방성은 건강한 진피와 [45]피부의 병적 흉터를 구별할 수 있게 했다.또, 분극 분해 SHG [46][47]현미경으로 골관절염등의 연골의 병리를 조사할 수 있다.SIM은 나중에 섬유 카르틸라지(메니스커스)[48]로 확장되었습니다.

조직공학

특정 분자를 이미지화하는 SHG의 능력은 현미경을 사용하여 한 번에 한 물질씩, 그리고 다양한 척도로 특정 조직의 구조를 드러낼 수 있습니다.예를 들어 콜라겐(타입 I)은 세포의 세포외매트릭스(ECM)로부터, 또는 조직의 [49]발판 또는 결합물질로서 기능하는 경우에 특히 촬영된다.SHG는 또한 실크의 피브로인, 근육의 미오신, 그리고 생합성 셀룰로오스를 나타냅니다.이 모든 이미징 기능은 조직의 특정 지점을 목표로 하여 인공조직을 설계하는 데 사용될 수 있습니다. SHG는 실제로 몇 가지 방향, 재료의 양과 [49]배치를 정량적으로 측정할 수 있습니다.또한 다른 멀티호톤 기술과 결합된 SHG는 [50]샘플이 상대적으로 얇을 때 공학적 조직의 발달을 모니터링하는 역할을 할 수 있다.물론, 그것들은 최종적으로 가공된 조직의 [50]품질 관리로 사용될 수 있다.

눈의 구조

눈의 표면에 있는 각막은 충분히 조밀한 [51]콜라겐의 자기 조직화 특성 때문에 합판 같은 콜라겐 구조로 되어 있는 것으로 여겨진다.그러나, [52]이 조직에서는, 라멜라에 있어서의 콜라겐의 배향에 대해서는 아직 논의되고 있다.각막은 또한 [53]콜라겐의 형태학적 변화를 나타내기 위해 SHG에 의해 촬영될 수 있다.제3의 고조파 생성(THG) 현미경은 또한 각막 촬영에 사용되며, 이 조직의 THG와 SHG 최대값은 종종 다른 [54]위치에 있기 때문에 SHG 신호를 보완한다.

「 」를 참조해 주세요.

원천

레퍼런스

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