PCSK9

PCSK9
PCSK9
사용가능 구조물
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭PCSK9, 프로단백질 변환효소 서브틸리신/케신 타입 9, FH3, HCHOLA3, LDLCQ1, NARC-1, NARC1, PC9, FHCL3
외부 IDOMIM : 607786 MGI : 2140260 호몰로진 : 17790 유전자 카드 : PCSK9
오솔로지스
종.인간을마우스
엔트레즈
앙상블
유니프로트
RefSeq(mRNA)

NM_174936

NM_153565

RefSeq (단백질)

NP_777596

NP_705793

위치(UCSC)Chr 1: 55.04 – 55.06 MbChr 4: 106.3 – 106.32 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
사용자 보기/편집마우스 보기/편집

프로단백질 변환효소 서브틸리신/케신 타입 9 (PCSK9)는 [5]1번 염색체의 인간에서 PCSK9 유전자에 의해 암호화되는 효소입니다.다른 [6]단백질을 활성화시키는 프로단백질 변환효소 계열의 9번째 멤버입니다.비슷한 유전자들이 많은 종에 걸쳐 발견됩니다.많은 단백질과 마찬가지로, PCSK9는 펩타이드 사슬의 부분이 그들의 활동을 차단하기 때문에 처음 합성될 때 비활성화됩니다. 프로단백질 변환효소는 [7]효소를 활성화시키기 위해 그 부분을 제거합니다.PCSK9 유전자는 관상동맥 [8]질환의 위험성 증가와 관련된 27개의 위치 중 하나를 포함하고 있습니다.

PCSK9은 다양한 조직과 세포 [9]유형에서 보편적으로 발현됩니다.PCSK9는 일반적으로 세포 외 유체 내에서 입자당 3,000 내지 6,000개의 지방 분자(콜레스테롤 포함)를 운반하는 저밀도 지단백 입자(LDL)에 대한 수용체에 결합 및 분해합니다.기타 세포막에 있는 LDL 수용체(LDLR)는 세포 외 유체의 LDL-입자를 세포 내로 결합 및 섭취를 개시하고 복합체를 리소좀에 표적화하여 파괴합니다.PCSK9가 차단되면 LDL-LDLR 복합체가 거래 중 분리되어 LDL이 리소좀에서 소화되지만 LDLR은 대신 세포 표면으로 재활용되어 세포 외 [10][11]유체에서 추가 LDL-입자를 제거할 수 있습니다.따라서 PCSK9를 차단하면 혈중 LDL-입자 [12][13]농도를 낮출 수 있습니다.

PCSK9은 지단백 항상성에 작용하기 때문에 의학적으로 중요합니다.PCSK9 차단제는 LDL 입자 농도를 낮출 수 있습니다.스타틴과 다른 약물이 충분히 효과적이지 않거나 잘 견디지 못할 때 LDL-입자 농도를 낮추어 2015년 미국 식품의약국에 의해 처음 두 PCSK9 억제제인 알리로쿠맙에볼로쿠맙이 2주에 한 번씩 주사로 승인되었습니다.2015년 기준으로 이 새로운 약의 비용은 전체 소매에서 연간 14,000달러였습니다.[14] 일부에서는 비용 효과가 불분명하다고 판단했습니다.이러한 약들은 많은 의사들에 의해 처방되지만, 종종 보험 [15][16][17]제공자들에 의해 처방에 대한 지불이 거부됩니다.그 결과 제약회사들은 이 [18]약들의 가격을 낮췄습니다.

역사

2003년 2월, 캐나다 몬트리올 임상연구소의 과학자인 Nabil Seidah와 Jae Byun은 [19]1번 염색체의 짧은 팔에 위치한 유전자인 새로운 인간 프로단백질 전환효소를 발견했습니다.한편, 파리의 Necker-Enfants Malades Hospital의 Catherine Boileau가 이끄는 연구소는 가족성 고콜레스테롤혈증을 가진 가족들을 추적하였는데, 이 고콜레스테롤혈증은 사례의 90%에서 관상동맥질환을 유발하고, 60%에서 조기 [20]사망에 이를 수 있는 유전적 질환입니다. 그들은 1번 염색체의 돌연변이를 확인했습니다.이 가족들 중 일부는 d를 발견했지만, 관련 유전자를 확인할 수 없었습니다.연구소들은 모여서 연말까지 현재 PCSK9로 확인된 유전자의 돌연변이를 [21][19]상태와 연결하는 연구를 발표했습니다.그들의 논문에서, 그들은 돌연변이가 유전자를 과도하게 활성화 시킬지도 모른다고 추측했습니다.같은 해, 록펠러 대학교와 텍사스 대학교 사우스웨스턴의 연구원들은 쥐들에게서 같은 단백질을 발견했고, PCSK9가 포함된 LDL 콜레스테롤을 조절하는 새로운 경로를 고안해 냈고, 프랑스에서 확인된 돌연변이들이 PCSK9의 활성을 과다하게 만들어서 과도하게 한다는 것이 곧 명백해졌습니다.LDL 수용체의 제거, 돌연변이를 가지고 있는 사람들에게 LDL 콜레스테롤이 [19]너무 많이 남게 합니다.한편, UT-사우스웨스턴의 Helen H. Hobbs 박사와 Jonathan Cohen 박사는 콜레스테롤이 매우 높고 낮은 사람들을 연구해왔고, DNA [22]샘플을 수집해왔습니다.PCSK9의 역할과 게놈에서의 위치에 대한 새로운 지식으로, 그들은 콜레스테롤이 매우 낮은 사람들의 1번 염색체의 관련 영역을 배열했고, 그들은 유전자에서 도 안 되는 돌연변이를 발견했고, 따라서 PCSK9을 약물 [19][23]발견을 위한 생물학적 표적으로 검증했습니다.

2015년 7월 FDA는 의료용으로 최초의 PCSK9 억제제를 [24]승인했습니다.

구조.

유전자

PCSK9 유전자는 1p32.3[25] 밴드의 1번 염색체에 존재하며 15개[26]엑손을 포함합니다.이 유전자는 대체 [27]: Sequence & Isoform 스플라이싱을 통해의 아이소폼을 생성합니다.

단백질

PCSK9의 결정구조 (PDB: 2P4E)[28]

PCSK9는 펩티다제 S8 [27]: Family & Domains 계열의 하나입니다.

PCSK9의 해결된 구조는 전처리된 단백질에서 신호 펩타이드(잔기 1-30), N-말단 프로도메인(잔기 31-152), 촉매 도메인(잔기 153-425), C-말단 도메인(잔기 426-692)의 네 가지 주요 구성 요소를 보여주며, 이는 다시 세 개의 [29]모듈로 나누어집니다.N 말단 프로도메인은 유연한 결정 구조를 가지며, 그렇지 않으면 LDLR의 [29][30][31]표피 성장인자 유사 반복 A(EGF-A) 도메인을 결합시키는 촉매 도메인과 상호작용하고 차단함으로써 PCSK9 기능을 조절하는 역할을 합니다.이전의 연구들은 C-말단 도메인이 LDLR을 [32][33]결합하는데 관여하지 않는다는 것을 보여주었지만, Du 등의 최근 연구는 C-말단 도메인이 LDLR을 [29]결합한다는 것을 보여주었습니다.PCSK9의 분비는 신호 펩타이드 및 N 말단 프로도메인의 자가 절단에 크게 의존하지만, N 말단 프로도메인은 촉매 도메인과의 연관성을 유지합니다.특히, N-말단 프로도메인의 잔기 61-70은 그의 자동 [29]처리에 매우 중요합니다.

기능.

합성

PCSK9는 소포체에서 [7]자가촉매 분자 내 처리를 수행하는 용해성 지모겐으로 합성됩니다.주로 간, 장, 신장, 피부,[34] 중추신경계에서 발현됩니다.ER에서 처리된 후, PCSK9은 골지와 트랜스골지 복합체를 통과하는 과정에서 단백질 소틀린과 함께 공국적화됩니다.PCSK9의 [35]세포 분비에 필요한 PCSK9-소르틴 상호작용이 제안됩니다.건강한 인간에서 혈장 PCSK9 수준은 콜레스테롤 [36][37]합성과 유사한 일주 리듬을 따라 혈장 소트린 수준과 직접적으로 상관관계가 있습니다.혈장 PCSK9 농도는 남성에 비해 여성에서 높고 PCSK9 농도는 남성에서 연령이 증가할수록 감소하지만 여성에서 증가하는 [38][39]것으로 나타나 에스트로겐 수치가 작용할 가능성이 가장 높음을 시사합니다.PCSK9 유전자 발현은 LDLR [36]발현도 조절하는 스테롤-반응 요소 결합 단백질(SREBP-1/2)에 의해 조절될 수 있습니다.

콜레스테롤 항상성

PCSK9는 저밀도 지단백 수용체(LDLR)의 음의 번역 후 조절제로서 콜레스테롤 항상성에 주요한 역할을 합니다.저밀도 지단백(LDL) 콜레스테롤이 수용체에 결합하면 LDLR-LDL 복합체가 내부화됩니다.결과적인 엔도솜 LDLR [40]내의 산성 환경에 노출될 경우 헤어핀 형상을 채택합니다.이 형상 변화는 차례로 LDL-LDLR 복합체의 해리를 유도하여 LDLR이 플라즈마 막으로 재활용될 수 있게 합니다.PCSK9의 결합은 (LDLR EGF-A 도메인을 통해) 세포 표면 LDLR에 결합하는 것 또한 LDLR 내부화를 유도합니다.그러나 LDL 바인딩과 달리 PCSK9은 LDLR이 적합성 변경을 겪지 않도록 합니다.이 억제는 LDLR을 [40]분해된 리소좀으로 리디렉션합니다.따라서 PCSK9는 LDLR의 세포 표면 발현을 감소시켜 LDL-입자의 대사를 감소시켜 고콜레스테롤혈증을 유발할 [41]수 있습니다.PCSK9는 또한 소장 및 식후 [42][43][44]지방혈증에서 중성지방이 풍부한 ApoB 지단백 생성에 중요한 역할을 합니다.

피부 및 염증

ApoB 지단백, PCSK9, 콜레스테롤 합성에 관여하는 유전자들은 [45][46]표피에서 많이 발현됩니다.세라마이드, 유리지방산, 콜레스테롤이 표피 지질장벽의 [47]세 가지 주요 성분이기 때문에 PCSK9의 피부발현은 적절한 피부장벽 형성에 중요할 것으로 보입니다.콜레스테롤 항상성에서 그 기능에 걸맞게 표피에는 PCSK9 발현의 구배가 있습니다.PCSK9는 과립층 [45]각질세포에서 거의 또는 전혀 발현되지 않는 기저층 및 스핀층 각질세포에서 선택적으로 발현됩니다.기저층 케라틴 세포와는 대조적으로, 과립층 케라틴 세포는 많은 양의 콜레스테롤과 다른 지질을 방출하여 케라틴 [47]세포 사이의 세포 내 공간에서 지질이 풍부한 "모르타르"를 형성합니다.표피 지질 장벽 형성에 있어서의 그것의 가능한 역할 이외에도, PCSK9는 또한 피부 염증과 연관되어 있습니다.예를 들어, PCSK9의 유전적 변이체는 [45]건선과 연관되어 있으며, 각질세포에서 PCSK9의 녹다운 발현은 IL-36G 및 기타 각질세포 유래 [45]염증 매개체의 증가된 발현을 초래합니다.

PCSK9의 다른 기능

피질 신경세포의 분화에 [5]있어서도 PCSK9가 역할을 할 수 있습니다.

임상적 의의

PCSK9의 변종은 순환 콜레스테롤을 감소시키거나 증가시킬 수 있습니다.LDL-입자는 간세포를 포함한 세포 표면의 LDLR과 결합할 때 혈액에서 제거되어 세포 내부로 흡수됩니다.PCSK9가 LDLR에 결합하면 LDL 입자와 함께 수용체가 파괴됩니다.PCSK9는 LDLR의 [48]헤어핀 형상 변화를 방지하여 LDLR을 저하시킵니다.PCSK9가 결합하지 않으면 수용체가 세포 표면으로 되돌아와 혈류에서 [49]LDL 입자를 계속 제거할 수 있습니다.

다른 변종들은 희귀한 상염색체 우성 가족 고콜레스테롤혈증(HCHOLA3)[50][21][51]과 관련이 있습니다.그 돌연변이는 단백질 분해 효소의 활성을 증가시켜 LDLR 수준을 감소시키고 [21]세포로 콜레스테롤의 흡수를 막습니다.

인간의 경우,[52][53] PCSK9는 처음에 뇌에서 발현되는 단백질로 발견되었습니다.그러나 신장, 췌장, 간과 [53]소장에도 기술되어 있습니다.최근의 증거는 PCSK9가 혈관 항상성과 [54][55][56]죽상경화증을 조절할 수 있는 국소적인 효과와 함께 내피, 평활근 세포, 대식세포와 같은 동맥벽에서 높게 발현된다는 것을 보여줍니다.따라서, 이제 PCSK9이 프로-아테롬성 경화 효과 및 리포단백질 [57]합성을 조절하는 것이 매우 명백해졌습니다.

PCSK9가 혈장에서 LDL-입자의 제거를 방지하는 LDLR에 결합함에 따라 여러 연구에서 고지질단백질혈증([14][53][58][59][60][61][62][63]흔히 고콜레스테롤혈증이라고 함) 치료에 PCSK9 억제제의 잠재적인 사용이 밝혀졌습니다.또한, PCSK9 유전자의 기능 상실 돌연변이는 LDL의 감소와 심혈관 [57][64][65]질환에 대한 보호를 야기합니다.

PCSK9는 지단백 합성 및 프로-아테롬성 경화 효과 외에도 포도당 대사 비만,[66] [67][68]고혈압과 관련된 신장 나트륨 재흡수 조절에 관여합니다.또한, PCSK9는 세균 또는 바이러스 감염 [69][70]및 패혈증에 관여할 수 있습니다.뇌에서 PCSK9의 역할은 여전히 논란의 여지가 있으며 신경계 [5]발달에 있어서 친아포타틱 또는 보호적일 수 있습니다.뇌척수액에서 PCSK9 수치가 [71]혈청보다 50~60배 낮은 수치로 검출됐습니다.

임상 마커

PCSK9 유전자를 포함한 27개의 로키 조합을 기반으로 한 다중 국소 유전 위험 점수 연구는 스타틴 치료의 개선된 임상적 이점뿐만 아니라 사건 및 재발 관상동맥 질환 사건에 대한 증가된 위험에 있는 사람들을 확인했습니다.이 연구는 지역사회 코호트 연구(Malmo Diet and Cancer 연구)와 1차 예방 코호트(JUPITER 및 ASCOT) 및 2차 예방 코호트(CARE 및 PROVE IT-TIMI 22)[8]의 4가지 추가 무작위 대조군 실험을 기반으로 했습니다.

억제제

정상 조건에서, PCSK9는 LDL-LDLR-복합체에 결합하고 둘 다 분해를 [72]위해 리소좀으로 유도합니다.
PCSK9와 LDLR 사이의 연관성을 방지하는 PCSK9 억제제는 LDLR이 내부화되면 리소좀에 도달하기 전에 LDL을 방출하고 대신 세포 표면으로 재활용되어 다시 [73]결합할 수 있음을 의미합니다.

여러 연구에서 고지질단백질혈증([14][53]흔히 고콜레스테롤혈증이라고 함) 치료에 PCSK9 억제제의 잠재적 사용을 밝혀냈습니다.또한, PCSK9 유전자의 기능 상실 돌연변이는 LDL의 감소와 심혈관 [57]질환에 대한 보호를 야기합니다.

PCSK9 억제제는 가족성 고콜레스테롤혈증 [15]치료를 위해 FDA 승인을 받았습니다.

마약 표적으로

약물은 PCSK9를 억제하여 순환 LDL 입자 농도를 낮출 수 있습니다.LDL 입자 농도는 많은 전문가들에 의해 심장마비와 같은 심혈관 질환의 원인으로 생각되기 때문에, 이러한 약물들이 그러한 질병의 위험을 감소시킬 수도 있다는 것은 그럴듯합니다.PCSK9 억제가 심혈관 질환에 미치는 영향과 [74][75][76][77][78]약물의 안전성 및 효능 프로파일을 설명하기 위해 현재 임상 3상을 포함한 임상 연구가 진행 중입니다.2013년 12월에 개발 중인 억제제 중에는 항체 알리로쿠맙, 에볼로쿠맙, 1D05-IgG2 (Merck), RG-7652 및 LY3015014가 포함되어 있습니다.[79]PCSK9 억제제는 스타틴 불내증을 보이는 사람들의 치료를 위한 유망한 치료법 또는 더 높은 LDL 농도 [80][81]감소를 위한 스타틴의 빈번한 투여를 우회하는 방법입니다.

2015년에 출판된 리뷰는 LDL-입자 농도가 높은 환자에게 사용될 때(따라서 심혈관 질환의 위험이 매우 높은) 이러한 제제가 모든 원인의 사망률, 심혈관 사망률 및 심장마비[82]줄이는데 안전하고 효과적인 것으로 보인다는 결론을 내렸습니다.그러나 2020년 리뷰는 PCSK9 억제제 치료가 고위험군 [83]개인에서 최대로 용인되는 스타틴 치료 이상의 추가적인 이점을 제공하는 반면, PCSK9 억제제 사용은 [84]사망률에 거의 또는 전혀 차이가 없다고 결론 내렸습니다.

리제네론 파마슈티컬스(Sanofi와 협력)는 PCSK9 억제제를 처음으로 시장에 내놓았고, 경쟁사인 Amgen은 약간 늦게 시장에 진출했습니다.가격이 매우 높아 [15]입양을 방해했습니다.이 약은 고콜레스테롤혈증, 특히 어린 [20]나이에 높은 콜레스테롤 수치와 심장마비를 일으키는 유전적 상태인 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었습니다.이 약들은 나중에 모든 원인에 의한 [85]사망률의 감소를 포함한 심혈관 사건의 감소를 위해 FDA에 의해 승인되었습니다.

경고문

2014년 3월 FDA가 PCSK9 억제로 인해 발생할 수 있는 인지적 부작용에 대한 경고로 인해 우려를 자아냈는데, FDA가 기업들에게 3상 임상 [86]시험에 신경인지 검사를 포함할 것을 요청했기 때문입니다.

단클론항체

2014년 현재, 촉매 도메인 근처에서 PCSK9에 결합 및 억제하는 다수의 단일클론 항체가 임상 시험 중에 있습니다.에볼로쿠맙(암젠), 보코시주맙(화이자), 알리로쿠맙(사노피/레제네론 제약)[87] 등이 여기에 해당합니다.메드스케이프 통신 보도에 따르면 2015년 7월 기준으로 EU는 에볼로쿠맙/암젠을 포함한 이들 약물을 승인했습니다.24개의 임상 시험에 대한 메타 분석 결과 PCSK9에 대한 단일 클론 항체가 콜레스테롤, 심장 사건 및 모든 원인의 [82]사망률을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났습니다.미국 심장 협회와 미국 심장 대학의 콜레스테롤 관리에 대한 가장 최근의 지침은 PCSK9 억제제를 고려해야 할 때에 대한 지침을 제공하며, 특히 최대로 용인되는 스타틴과 에제티미브가 목표 LDL [88]감소를 달성하지 못하는 경우에 초점을 맞추고 있습니다.

단일클론항체의 부작용으로 주사 부위에 자극이 있을 수 있습니다.주입 전에, 참가자들은 경구 코르티코스테로이드, 히스타민 수용체 차단제, 그리고 아세트아미노펜을 투여하여, 그 자체로 여러 가지 부작용을 일으킬 [89]수 있는 주입 관련 반응의 위험을 감소시켰습니다.

펩티드 모조품

PCSK9에 결합하는 LDLR의 EGFA 도메인을 모방한 펩타이드가 개발되어 [90]PCSK9를 억제하고 있습니다.

유전자 침묵

PCSK9 안티센스 올리고뉴클레오티드[91]LDLR의 발현을 증가시키고 마우스의 순환 총 콜레스테롤 수치를 감소시킵니다.잠긴 핵산은 [92][93]쥐의 PCSK9 mRNA 수치를 감소시켰습니다.초기 임상 시험에서 RNA [78][94][95]간섭에 의해 작용하는 ALN-PCS의 양성 결과를 나타냈습니다.

2021년, 과학자들은 CRISPR 유전자 편집이 [96][97]간에서 PCSK9의 녹다운을 통해 마카카근막원숭이생체 내 LDL 콜레스테롤의 혈중 수치를 60%까지 감소시킬 수 있음을 증명했습니다.

예방접종

PCSK9 표적 백신은 고LDL-입자를 치료하기 위해 개발되었습니다.백신은 항원성 PCSK9 펩타이드의 면역원성 전달체로 VLP(바이러스 유사 입자)를 사용합니다.VLP는 항원 표시를 위해 외부 구조를 유지하지만 복제할 수 없도록 DNA를 제거한 바이러스입니다. 감염을 일으키지 않고 면역 반응을 유도할 수 있습니다.PCSK9 유래 펩타이드를 나타내는 박테리오파지 VLP를 접종한 마우스와 마카크는 순환하는 PCSK9에 결합하는 고역성 IgG 항체를 개발했습니다.백신 접종은 총 콜레스테롤, 유리 콜레스테롤, 인지질,[98] 중성지방의 상당한 감소와 관련이 있었습니다.

자연발생억제제

식물 알칼로이드 베르베린은 [99]시험관 내 불멸화된 인간 간세포에서 PCSK9 유전자의 전사를 억제하고,[100] 생체 에서 마우스와 햄스터의 혈청 PCSK9를 감소시킵니다.이 작용은 베르베린이 혈청 [101]콜레스테롤을 낮추는 능력에 기여하는 것으로 추측되고[100] 있습니다.내인성 단백질인 아넥신 A2는 PCSK9 [102]활성의 천연 억제제입니다.

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추가열람

외부 링크

  • UniProt용 PDB에서 사용 가능한 모든 구조 정보 개요: PDBe-KB에서 Q8NBP7(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9).