모포겐

Morphogen
드로소필라 초파리의 형태생식을 실험실에서 집중적으로 연구한다.

모포겐(morphogen)은 균일하지 않은 분포가 모포겐시스(morphogenesis) 또는 패턴형성 과정에서 조직 발달의 패턴을 지배하는 물질로, 발달생물학의 핵심 과정 중 하나로서 조직 내에서 다양한 전문 세포 유형의 위치를 확립한다. 구체적으로는, 모포겐은 세포에 직접 작용하여 국소 농도에 따라 특정한 세포 반응을 만들어 내는 신호 분자다.

전형적으로 형태균은 발생원 세포에 의해 생성되며 초기 발달 동안 배아에서 주변 조직을 통해 확산되어 농도 구배가 설정된다. 이러한 구배는 비특이화된 줄기세포의 분화 과정을 다른 세포 유형으로 유도하여 궁극적으로 신체의 모든 조직과 기관을 형성한다. 형태생식에 대한 통제는 진화적 발달 생물학(evo-devo)의 중심 요소다.

역사

이 용어는 앨런 튜링이 '모포제네시스의 화학적 기반'이라는 논문에서 만들어졌는데, 그가 생물학적 패턴 형성을 위한 화학적 메커니즘을 예측한 것은 그러한 패턴 형성이 입증되기 수십 년 [1]전이다.[2]

모포겐의 개념은 20세기 초 선구자 드로필라(과일파리) 유전학자 토머스 헌트 모건의 연구로 거슬러 올라가 발달생물학에서 오랜 역사를 가지고 있다. 루이스 울퍼트는 1960년대에 프랑스 국기 모델로 형태겐 개념을 다듬었는데, 이 모델에서는 어떻게 형태겐이 다른 표적 유전자 발현(프랑스 국기의 색깔에 대응)의 영역으로 조직을 세분화할 수 있는지를 기술했다. 이 모델은 대표적인 드로실라 생물학자 피터 로렌스가 옹호했다. 크리스티안 누슬린-볼하드는 드로소필라 동기 배아의 경사로에 존재하는 전사 인자 중 하나인 모포겐인 비코이드를 최초로 식별했다. 그녀는 일반 초파리의 형태 발생학을 설명한 공로로 1995년 노벨 생리의학상을 받았다.[3][4][5][6] 게리 슈트루흘과 스테판 코헨이 이끄는 그룹은 그 후 분비 신호 단백질인 디카펜타플렉틱(성장인자 베타 변환의 드로필라 호몰로뉴)이 드로필라 개발 후기 단계에서 모포겐 역할을 한다는 것을 입증했다.

메커니즘

추가 정보: 드로소필라 발생

초기 개발 동안, 모포겐 그라데이션은 뚜렷한 공간적 순서에서 특정 세포 유형의 분화를 초래한다. 모포겐은 서로 다른 표적 유전자의 발현을 구별되는 농도 임계치로 유도하거나 유지함으로써 세포의 영역을 세분화하는 농도 구배를 형성하여 공간 정보를 제공한다. 따라서 모포겐의 근원에서 멀리 떨어진 세포는 낮은 수준의 모포겐을 공급받고 저임계 표적 유전자만 표현하게 된다. 이와는 대조적으로, 모포겐의 근원에 가까운 세포는 높은 수준의 모포겐을 받게 되며, 저임계 및 고임계 표적 유전자를 모두 표현하게 된다. 뚜렷한 세포 유형은 표적 유전자 발현의 다른 조합의 결과로 나타난다. 이렇게 해서 세포의 장은 형태생물의 근원에 상대적인 위치에 따라 다른 종류로 세분된다. 이 모델은 동물의 배아 발달에서 세포 형태의 다양성이 생성될 수 있는 일반적인 메커니즘으로 가정된다.

가장 초기 및 가장 잘 연구된 형태균 중에는 초기 드로필라 멜라노가스터(과일파리) 배아 내에서 확산되는 전사인자가 있다. 그러나 대부분의 형태균은 세포 사이에 신호를 보내는 분비 단백질이다.

유전자와 신호

모포겐은 국부적인 원천으로부터 퍼지며 발전하는 조직 전체에 걸쳐 농도 구배를 형성한다.[7] 발달 생물학에서 '모르포겐'은 모포겐 농도에 의존하는 특정 세포 반응을 생성하기 위해 세포에 직접 작용하는 신호 분자를 의미하는 데 엄격하게 사용된다. 이 정의는 특정 화학식이 아닌 메커니즘에 관한 것이므로 레티노산(레티놀 또는 비타민 A의 활성대사물)과 같은 단순한 화합물도 형태균의 역할을 할 수 있다. 이 모델은 프랑스 국기 모델에[8] 설명된 조직의 구배 설정과 관련된 특정한 문제 때문에 보편적으로 받아들여지지 않으며, 드로소필라 배아의 형태소 구배가 단순한 구배 모델이 나타낼 수 있는 것보다 더 복잡하다는 것을 보여주는 후속 작업으로 인해 받아들여지지 않는다.[9]

예

제안된 포유류 형태균에는 레티노산, 소닉 고슴도치(SH), 변환성장인자 베타(TGF-β)/뼈모형유전자단백질(BMP), Wnt/베타-카테닌 등이 포함된다.[10][11] 드로소필라의 형태균은 디카페인(decapentaplegic)과 고슴도치를 포함한다.[10]

발달 과정에서 비타민 A의 대사물인 레티노산(retinoic acid)을 사용하여 생물의 후단 성장을 자극한다.[12] 레티노산은 전사인자 역할을 하는 레티노산 수용체에 결합해 홉스 유전자의 발현을 조절한다. 배아가 외생성 레티노이드에 노출되면 특히 첫 3개월에서 선천적 결함으로 이어진다.[11]

TGF-β 가족 구성원은 도르소벤트럴 패터닝과 일부 장기 형성에 관여한다. 타입 II TGF 베타 수용체에 대한 TGF-β에 대한 결합은 타입 I 수용체를 모집하여 후자가 트랜스인산화되도록 한다. I형 수용체는 스마드 단백질을 활성화시켜 유전자 전사를 조절하는 전사 인자로 작용한다.[11]

소닉 고슴도치(SH)는 발육하는 배아에서 조기 패터닝에 필수적인 형태균이다. SHI는 SHI가 없을 때 스무드 수용체를 억제하는 패치 수용체에 결합한다. 차례로 평활화되면 Gli1, Gli2, Gli3가 핵으로 변환되어 PTCH1과 Engrailed에서 표적 유전자를 활성화하게 된다.[11]

초파리

드로소필라 멜라노가스터는 특이하게 발달된 시스템을 가지고 있는데, 배아의 첫 13개 세포분열이 세포화 이전에 시시티움 안에서 일어난다. 본질적으로 배아는 8,000개 이상의 핵이 균등하게 세포막 근처에 있는 단일 세포로 남아 있는데, 이때 독립된 세포가 핵 사이에 고르게 퍼져 독립된 세포로 분리된다. 그 결과, 비코이드나 훈시백과 같은 플라이 배아 전사 인자는 특수한 세포간 신호 전달 메커니즘에 의존하지 않고 핵 사이에 자유롭게 확산되어 매끄러운 농도 구배를 생성할 수 있기 때문에 형태균의 역할을 할 수 있다. 이와 유사한 홈박스 전사 인자가 세포막을 직접 통과할 수 있다는 증거가 있지만,[13] 이 메커니즘은 세포화된[clarification needed] 시스템에서 형태생식에 크게 기여하지 않는다고 믿어진다.

인간 배아나 이후의 드로소필라 발달과 같은 대부분의 발달 시스템에서는 (골격근과 같은) 시니티아가 드물게 발생하며, 형태균은 일반적으로 신호전달 단백질을 분비한다. 이 단백질들은 세포외 영역의 투과성 수용체 단백질과 결합하는데, 이것은 모포겐의 수준을 핵에 전달하기 위해 정교한 신호 전달 과정을 이용한다. 신호 전달 경로의 핵 목표는 대개 전사 인자로, 이들의 활동은 세포 표면에서 수신되는 형태겐의 수준을 반영하는 방식으로 규제된다. 따라서, 분비된 형태균은 동기성 드로필라 배아에서 생성되는 것과 마찬가지로 전사 인자 활성의 구배를 생성하기 위해 작용한다.

이산 표적 유전자는 모포겐 활동의 다른 임계값에 반응한다. 표적 유전자의 표현은 전사 인자가 직접 결합하는 '엔핸서'라고 불리는 DNA의 조각에 의해 제어된다. 일단 구속되면 전사 인자는 유전자의 전사를 자극하거나 억제하여 유전자 생산물(대개 단백질)의 발현 정도를 조절한다. '저임계' 표적 유전자는 낮은 수준의 모포겐 활성만 조절하면 되며, 전사 인자에 대한 많은 고선위 결합 부위가 포함된 엔핸서(enhancer)를 특징으로 한다. '고임계' 대상 유전자는 훨씬 더 높은 수준의 전사 인자 활동을 규제해야 하는 결합 부위나 저선임 결합 부위가 상대적으로 적다.

모포겐 모델이 작용하는 일반적인 메커니즘은 조직을 구별되는 세포 유형의 패턴으로 세분화하여 구배를 생성하고 유지하는 것이 가능하다고 가정할 수 있다. 그러나 모포겐 모델은 흔히 그 조직 내의 성장을 조절하거나 세포의 극성(예를 들어 팔뚝의 털은 한 방향으로 가리킴)을 방향화하는 등의 추가적인 활동에 대해 호출되는데, 이는 모델로는 설명할 수 없다.

에포넴스

동물 개발 중에 형태균이 하는 조직적 역할은 2014년 새로운 딱정벌레속인 모포게니아(Morphogenia)의 명칭에서 인정받았다. 모포게니아 슈트루흘리는 데카펜타플렉틱과 날개가 없는 유전자가 드로필라 개발 과정에서 모포균으로 기능하는 단백질을 암호화하는 것을 입증하는 데 중요한 역할을 한 미국의 발달생물학자 게리 슈트루흘의 이름을 따서 명명되었다.[14]

참조

  1. ^ Turing, A. M. (1952). "The chemical basis of morphogenesis". Philosophical Transactions of the Royal Society of London B. 237 (641): 37–72. doi:10.1098/rstb.1952.0012.
  2. ^ Hiscock, Tom W.; Megason, Sean G. (2015). "Orientation of Turing-like Patterns by Morphogen Gradients and Tissue Anisotropies". Cell Systems. 1 (6): 408–416. doi:10.1016/j.cels.2015.12.001. PMC 4707970. PMID 26771020.
  3. ^ Nüsslein-Volhard, C.; Wieschaus, E. (October 1980). "Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila". Nature. 287 (5785): 795–801. doi:10.1038/287795a0. PMID 6776413. S2CID 4337658.{{cite journal}}: CS1 maint: 작성자 매개변수 사용(링크)
  4. ^ Arthur, Wallace (14 February 2002). "The emerging conceptual framework of evolutionary developmental biology". Nature. 415 (6873): 757–764. doi:10.1038/415757a. PMID 11845200. S2CID 4432164.
  5. ^ Winchester, Guil (2004). "Edward B. Lewis 1918-2004" (PDF). Current Biology (published Sep 21, 2004). 14 (18): R740–742. doi:10.1016/j.cub.2004.09.007. PMID 15380080. S2CID 32648995.
  6. ^ "Eric Wieschaus and Christiane Nüsslein-Volhard: Collaborating to Find Developmental Genes". iBiology. Archived from the original on 13 October 2016. Retrieved 13 October 2016.
  7. ^ Russell, Peter (2010). iGenetics : a molecular approach. San Francisco, CA: Pearson Benjamin Cummings. p. 566. ISBN 978-0-321-56976-9.
  8. ^ Gordon, Natalie K.; Gordon, Richard (2016). "The organelle of differentiation in embryos: The cell state splitter". Theoretical Biology and Medical Modelling. 13: 11. doi:10.1186/s12976-016-0037-2. PMC 4785624. PMID 26965444.
  9. ^ Roth S, Lynch J 바이코이드 그라데이션이 중요한가? 셀, 제149권, 제3호, p511–512, 2012년 4월 27일.
  10. ^ a b Kam RK, Deng Y, Chen Y, Zhao H (2012). "Retinoic acid synthesis and functions in early embryonic development". Cell & Bioscience. 2 (1): 11. doi:10.1186/2045-3701-2-11. PMC 3325842. PMID 22439772.
  11. ^ a b c d Moore KL, Persaud TV, Torchia MG (2013). "Common signaling pathways used during development: morphogens". The developing human: clinically oriented embryology (9th ed.). Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier. pp. 506–509. ISBN 978-1437720020.
  12. ^ Cunningham, T.J.; Duester, G. (2015). "Mechanisms of retinoic acid signalling and its roles in organ and limb development". Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 16 (2): 110–123. doi:10.1038/nrm3932. PMC 4636111. PMID 25560970.
  13. ^ Derossi D, Joliot AH, Chassaing G, Prochiantz A (April 1994). "The third helix of the Antennapedia homeodomain translocates through biological membranes". J. Biol. Chem. 269 (14): 10444–50. PMID 8144628.
  14. ^ Parker J (23 January 2014). "Morphogenia: a new genus of the Neotropical tribe Jubini (Coleoptera, Staphylinidae, Pselaphinae) from the Brazilian Amazon". ZooKeys (373): 57–66. doi:10.3897/zookeys.373.6788. PMC 3909807. PMID 24493960.

추가 읽기