근위축성 측경화증 유전학

Genetics of amyotrophic lateral sclerosis

2018년 6월 현재 근위축성 측경화증(ALS)과 관련된 것으로 알려진 유전자는 25개 이상이며,[1] 가족성 ALS(Familial ALS) 환자의 약 70%와 산발성 ALS(SALS)의 약 10%를 종합적으로 차지한다.[2]ALS 사례의 약 5~10%는 개인의 부모로부터 직접 물려받는다.[3]전반적으로 ALS에 걸린 개인의 1급 친인척은 ALS에 걸릴 위험이 1%이다.[4][5]ALS는 두 개 이상의 유전자의 돌연변이가 질병을 일으키기 위해 요구된다는 것을 의미하는 과두유전 모드를 가지고 있다.[6]

C9orf72는 ALS와 관련된 가장 흔한 유전자로, 가족성 ALS 환자의 40%와 산발성 ALS의 적은 비율을 야기한다.[7] 또한 가족성 치매의 약 25%를 유발한다.[6]병원성 돌연변이는 헥사뉴클레오티드 재확장 (6개의 뉴클레오티드가 연속적으로 반복적으로 반복됨)이며, C9orf72에서 반복될수록 병원성 돌연변이가 더 많다.ALS가 없는 사람은 25개 미만의 반복단위를 갖는 경향이 있는 반면 C9orf72의 돌연변이로 인해 ALS가 있는 사람은 수백, 수천 개의 반복단위를 갖는 경향이 있다.질병을 일으키기 위해 얼마나 많은 반복 단위가 필요한지는 정확히 알 수 없다.[1]

과산화지질소 분해효소 1을 암호화하는 SOD1은 ALS와 연관된 두 번째로 흔한 유전자로 가족성 환자의 약 12%, 산발성 환자의 약 2%를 유발한다.[6]SOD1에서 150개 이상의 돌연변이가 설명되었으며, 거의 모든 돌연변이는 자가 지배적 상속 방식을 가지고 있다.[8]

TAR DNA 결합 단백질(TDP-43)을 코딩하는 TARDBP는 가족성 ALS의 1~5%와 산발성 ALS의 1% 미만과 관련이 있다.[6]TARDBP 돌연변이는 ALS에서 다소 드물지만, TDP-43의 병리학적 집계는 ALS 환자의 최대 97%와 FTD 환자의 최대 50%에서 나타난다.[1]TDP-43은 DNA 이중 가닥의 수리에 관여하고 있다.DNA 손상 부위에 포섭되어 비호몰로코성 엔드 결합의 수리 과정에 관여하는 단백질과 상호작용한다.[9]

Fused in sarchma 단백질을 뜻하는 FUS는 가족성 ALS의 1~5%와 산발성 ALS의 1% 미만과 관련이 있다.FUS는 TDP-43과 유사한 기능을 가진 RNA 결합 단백질이다.[6]

어떤 사람들은 ALS와 전두엽 치매 둘 다 앓고 있다.FTD와 관련된 네 가지 주요 유전자ALS는 C9orf72, CHHD10, SQSTM1, TBK1이다.[8]C9orf72 반복 확장은 가족성 ALS의 약 40%, 가족성 FTD의 약 25%를 설명하므로, C9orf72는 두 질병 사이의 대부분의 중복에 대해 유전적 설명을 제공한다.[6]ALS에 걸린 사람의 약 절반은 인지장애가 어느 정도 있는 반면, 단지 10-15%만이 전방위 치매(FTD) 기준을 충족할 만큼 심각한 인지장애를 가지고 있다.게다가, FTD를 앓고 있는 사람들의 약 15%는 ALS와 유사한 운동 신경 장애 증상을 가지고 있다.[10]TARDBP, FUS, C9orf72 및 기타 유전자의 돌연변이는 ALS뿐만 아니라 관련 형태의 전측두엽 치매(FTD-ALS)를 유발할 수 있다. 이러한 유전자에 의해 만들어진 단백질은 프리온성 활성을 보이는 것으로 보이며 ALS의 일부 사례에서 포함체를 형성한다.[11][12]

유전자

2017년 5월 현재 20개 이상의 유전자가 다양한 종류의 ALS와 연관되어 있다.[8]2016년 현재 이 유전자들은 가족성 ALS의 약 70%, 산발성 ALS의 약 15%를 설명했다.[2][13]이러한 연관성에는 다음이 포함된다.

유형[8] OMIM(OMIM 링크의 참조) 유전자[8] 로커스[8] 상속[8] 식별된[2] 연도 언급
ALS1 105400 SOD1 21Q22.1 자가 우성, 자가 열성 1993 ALS, SOD1과 관련된 첫 번째 유전자는 약 fALS의 12%와 sALS의 1~2%를 차지한다.[2]
ALS2 205100 ALS2 2Q33.1 자가 열성성의 2001 유소년-온셋
ALS3 606640 알 수 없음 18Q21년 자가 우성 해당 없음
ALS4 602433 SETX 9Q34.13 자가 우성 1998
ALS5 602099 SPG11 15Q21.1 자가 열성성의 2010 소아 발병
ALS6 608030 FUS 16p11.2 자가 우성/자극성 2009 손상된 DNA 손상 반응.[14]가족 중 약 5%, 산발적인 ALS 환자 중 1%에서 발생한다.
ALS7 608031 알 수 없음 20p13 자가 우성 해당 없음
ALS8 608627 증기 20Q13.3 자가 우성 2004
ALS9 611895 AG 14Q11.2 자가 우성 2006
ALS10 612069 TARDBP 1p36.2 자가 우성 2008 ALS는 전두엽 치매의 유무에 관계없다.손상된 DNA 손상 수리.[9]
ALS11 612577 FIG4 6Q21 자가 우성 2009
ALS12 613435 OPTN 10p13 자가 우성/자극성 2010
ALS13 183090 ATXN2 12Q24.12 자가 우성 2010 예비 연구에 따르면 ATXN2 유전자에서 중간 길이 CAG 트리뉴클레오티드 반복이 ALS 위험 증가와 관련될 수 있는 반면, 긴 반복이 지속되면 스피노세레벨라 아탁시아 타입 2가[15][16] 발생한다.
ALS14 613954 VCP 9p13.3 자가 우성 2010 예비 조사 결과 ALS 메커니즘의[17][18] 연결 가능성
ALS15 300857 UBQLN2 XP11.21 X-연계 우성 2011 한 패밀리로[19] 설명됨
ALS16 614373 SIGMAR1 9p13.3 자가 열성성의 2011 청소년 발병은 매우 드물지만 한 가족에서만[20] 묘사된다.
ALS17 614696 CHMP2B 3p11.2 자가 우성 2006 매우 드문 경우로, 소수의 사람들에게만 보고됨
ALS18 614808 PFN1 17p13.2 자가 우성 2012 극히 드물지만 소수의 중국 가족에서만[21] 묘사됨
ALS19 615515 ERB4 2분기34 자가 우성 2013 매우 드문 경우로, 2013년 말 현재 4명에게만[22] 설명됨
ALS20 615426 HNRNPA1 12Q13.13 자가 우성 2013 매우 드문 경우로, 2013년 말 현재 두 사람에게만[23] 설명됨
ALS21 606070 MATR3 5Q31.2 자가 우성 2014 ALS 사례의 0.5-2.0%와 연관됨.[1]
ALS22 616208 투바4A 2Q35 자가 우성 2014 FALS 사례의 1% 및 SALS 사례의 0.4%와 연관됨; 2018년 현재 ALS 또는 FTD를 유발한다고 결론을 내릴 충분한 증거가 없음.[1]
ALS23[24] 617839 ANSA11 10Q22.3 자가 우성 2017 1%의 fALS 및 1.7%의 SALS 사례와 연관됨. 인과 유전자로 간주됨.[1]
ALS24[25] 617892 NEK1 4Q33년 알[1] 수 없음 2016 ALS 사례의 3-5%와 연관됨; 2018년 현재 원인 유전자가 아닌 ALS 위험 유전자로 간주됨.[1]
ALS25[26] 617921 KIF5A 12Q13.3 자가 우성 2018
FTD-ALS1 105550 C9orf72 9p21.2 자가 우성 2011 ALS, C9orf72와 가장 일반적으로 관련된 유전자는 fALS 사례의 40%, sALS 사례의 7%를 차지한다.[2]
FTD-ALS2 615911 CHHD10 22Q11.23 자가 우성 2014 ALS-FTD 사례의 1% 미만 및 FALS 사례의 약 2%와 관련이 있다.[1]
FTD-ALS3 616437 SQSTM1 5Q35.3 자가 우성 2011
FTD-ALS4 616439 TBK1 12Q14.2 자가 우성 2015 ALS 사례의 1.3%, ALS-FTD 사례의 3~4%와 관련이 있다.[1]
IBMPFD2 615422 HNRNPA2B1 7p15.2 자가 우성 2013 제안된 이름:전방위 치매 2(IBMPFD2)가 있거나 없는 초기 온셋 Paget 질병에 대한 포함 신체 근병증, 다계단 단백질병증 2(MSP2)매우 드문 경우로, 2013년 말 현재 두 사람에게만[23] 설명됨

기타유전자

ALS와 관련된 다음의 유전자는 2018년 6월 문헌 리뷰에서 논의되었지만,[1] 아직 Online Mendelian Usistry in Man 데이터베이스에 추가되지는 않았다.

유형 오밈 유전자 로커스 상속 식별된 연도 언급
해당 없음 해당 없음 C21orf2 21Q22.3 알 수 없음 2016 ALS 사례의 1% 미만과 연관됨.[1]
해당 없음 해당 없음 CCNF 16p13.3 자가 우성 2016 FALS-FTD 사례의 0.6%-3.3%와 연관됨.[1]
해당 없음 해당 없음 TIA1 2p13.3 자가 우성 2017 FALS 사례의 2% 및 SALS 사례의 0.5% 미만과 연관됨.[1]

SOD1

1993년, 과학자들은 Cu-Zn 과산화수소 분해효소(SOD1) 효소를 생산하는 유전자(SOD1)의 돌연변이가 가족성 ALS의 약 20%, 산발성 ALS의 5%와 관련이 있다는 것을 발견했다.이 효소는 미토콘드리아에서 생성되는 독성 프리라디칼인 과산화수소로 인한 손상으로부터 몸을 보호하는 강력한 항산화제다.활성산소는 정상 신진대사 중에 세포에 의해 생성되는 고반응성 분자다.활성산소는 세포 내의 DNA와 단백질에 손상을 줄 수 있다.현재까지 SOD1의 110개 이상의 다른 돌연변이는 이 장애와 연관되어 있으며, 그 중 일부는 (H46R과 같은) 매우 긴 임상 과정을 가지고 있는 반면, A4V와 같은 다른 돌연변이는 예외적으로 공격적이다.산화스트레스에 대한 방어가 실패하면 프로그램된 세포사멸(사멸)이 상향 조정된다.현재까지 SOD1 유전자의 180가지 돌연변이는 가족성 ALS를 유발하는 것으로 알려져 있다.[27]

SOD1의 결함은 기능상실 또는 이득일 수 있다.SOD1 기능의 상실은 DNA 손상의 축적을 초래할 수 있다.SOD1 기능의 이득은 다른 면에서 독성이 있을 수 있다.[28][29]

돌연변이 SOD1의 총축적은 미토콘드리아, 프로테아솜, 단백질 접이식 보호판 또는 다른 단백질을 손상시켜 세포 기능을 교란시키는 역할을 하는 것으로 의심된다.[30]돌연변이 SOD1의 잘못된 접힘을 유발하는 구조적 불안정성을 설명함에 있어 제안된 가설로는 (1) 아스트롤글루탐산염 운반체 EATH2 감소에 의한 글루탐산염 흥분성, (2) 잘못 접힌 SOD1 증가가 척수 미토콘드리아에 침전되어 미토콘드리아의 결함으로 이어지는 미토콘드리아의 이상 등이 있다.rt 에너지 고갈, Ca2+ 버퍼링의 붕괴, 시냅스 기능 장애 및 뉴런 손실, (3) 신경퇴행성 신호가 손실되는 손상된 축 구조 또는 이송 결함, 초기 병생성 시 관찰된 결함 안테로그라드 및 역행 축 이송, 그리고 (4) 자유 급진 매개 산화 응력 원인세포독성[31]

2016년 논문은 SOD1 성숙과 세포내 구리 수준을 조절하는 단백질이 SOD1-ALS의 잠재적 치료 대상이라고 제안했다.[27]

DNA 산화 제품 8-oxoG는 산화 DNA 손상의 잘 확립된 표식이다.8-oxoG는 ALS를 가진 사람들의 척수 운동 뉴런의 미토콘드리아에 축적된다.[32]돌연변이 SOD1 유전자를 가진 유전자변형 ALS 생쥐에서는 척수 운동 뉴런의 미토콘드리아 DNA에 8-oxoG가 축적된다.[33]따라서 SOD1 변경으로 인한 운동 뉴런의 미토콘드리아 DNA의 산화적 손상은 ALS의 식이학에서 중요한 요인이 될 수 있다.[citation needed]

UBQLN2, TRADBP

UBQLN2 유전자는 유비퀴린 계열의 구성원인 세포의 유비퀴린 2 단백질의 생성을 암호화하고 유비퀴티드 단백질의 분해 작용을 제어한다.UBQ의 돌연변이LN2는 단백질 저하를 방해하여 신경분열을 유발하고 X-연계 ALS 및 ALS/dementia라는 염색체를 지배적으로 유전시킨다.[19]

TADBP 유전자에 의해 코딩된 TDP-43 단백질은 RNA 발현 조절을 담당한다.[34]ALS와 관련하여 TADDBP 유전자에서 돌연변이가 발견된 것은 RNA 처리 결함으로 인해 RNA에서 전형적으로 단백질이 포함된 것으로 이어져 질병의 병원생성에 기여한다는 첫 번째 증거였다.[34]GWAS의 ALS와 연관된 것으로 보이는 다른 돌연변이는 ATXN2, [35]Nek1, TBK1이다.[34]

TBK1, SQSTM1, OPTN

TBK1, [36]SQSTM1, [37]OPTN[38] 유전자는 자가포식 중 성숙하는 자가포착체를 생성하는 데 관여한다.2016년에는 TBK1 단백질의 돌연변이가 질병 형성에 기여하는 것으로 관찰됐다.[39]TBK1 단백질은 happloinufficient이기 때문에 유전자의 돌연변이는 단백질을 생성하지 않는다.[36]이것은 p62와 옵티뉴린 단백질의 인산화를 유발하지 않는다.그 결과, 운동 뉴런은 더 이상 자동포자기의 억제로 이어지는 기능적인 자가포자극을 만들어낼 수 없다.[citation needed]

C9orf72

C9orf72 유전자는 자가포식 중 자가포착제의 밀거래에 관여하는 단백질을 생산한다.[36]C9orf72 단백질은 SMCR8 및 WDR41 단백질과 연관될 것이며, 이는 자가포식 중 배관 운송에서 Rab GDP-GTP 교환 인자로 작용한다.[36]C9orf72 유전자의 돌연변이는 C9orf72 단백질의 형성을 억제하여 자가포식물의 능동적 이동을 방해하여 자가포식 억제로 이어진다.

미토콘드리아

자유 급진적 생산의 증가와 ATP 생산의 손상과 같은 미토콘드리아 이상은 관찰되었지만 이러한 메커니즘은 ALS의 입증되지 않은 원인이다.[40] SOD1과 TDP-43 돌연변이는 미토콘드리아 기능 장애를 일으키는 역할을 할 수 있다.[41]

8-Oxo-2'-deoxyguanosine과 4-Hydroxynenal을 포함한 산발적인 ALS 사례에서 산화 스트레스 표지가 증가하였다.이 가설은 산화 스트레스를 증가시키는 역할을 할 수 있는 특정 화학물질에 대한 외상 및 노출과 같이 ALS에 대해 관찰된 다양한 위험 요인에 의해 더욱 뒷받침된다.그러나 항산화제와 방법론적 한계로 실패한 실험은 가설을 제한한다.[42]RNA 결합 단백질의 유전적 돌연변이와 산화적 스트레스를 모두 통합한 ALS의 한 제안 메커니즘은 연령 세포와 함께 민감한 세포의 죽음으로 이어지는 산화적 스트레스 증가로 인해 유전적 변화에 대한 완충 능력을 상실한다는 것을 암시한다.[43]글루타민성 신경전달의 조절을 잘못하기 위한 가능한 메커니즘은 아스트로사이테스의 과도한 산화 스트레스를 통해서일 수 있다.[42]

전치매와 동반 발생 및 증상 중첩을 고려할 때, 그들은 이질구화된 미세RNA 활동과 같은 근본적인 병태생리학(TDP-43 돌연변이에서 비롯되었을 가능성이 있음)을 공유할 수 있다.그러나 저자들은 마이크로RNA의 인과적 역할을 가정하지 말라고 경고했다.[44]

역사

ALS와 연관된 첫 번째 유전자는 1993년에 확인된 SOD1이다.희귀 신경퇴행장애의 유전적 원인을 규명하는 데 연계 분석이 성공한 것은 이번이 처음이다.[6]SOD1은 ALS와 관련된 가장 흔한 유전자 중 하나로, FALS의 약 12%, SALS의 1~2%를 차지한다.두 번째 유전자 NEFH는 1994년에 확인되었고, 그 뒤를 이어 1998년 SETX, 2001년 ALS2, 2003년 DCTN1, 2006년 CHMP2B가 확인되었다.이 모든 유전자들은 상당히 드물다; 다음 주요 ALS 유전자인 TADBP는 2008년에 확인되었고 fALS의 4%, sALS의 1%를 차지한다.FUS는 2009년에 식별되었으며 fALS의 4%, sALS의 1%에서 확인된다.2010년에 VCP가 식별되었으며, 팔레트의 1%와 ATXN2, OPTN, UBQ를 차지한다.LN2는 같은 해에 ALS와 연관되었다.[2]

또 다른 중요한 이정표는 2011년 ALS와 관련된 가장 흔한 유전자인 C9orf72가 발견되어 FALS 사례의 약 40%, SALS 사례의 7%를 차지했다.C9orf72 was also found to contribute significantly to frontotemporal dementia (FTD). SQSTM1 was also identified in 2011, but accounts for 1% of fALS and less than 1% of sALS. PFN1 was identified in 2012, HNRNPA1 and HNRNPA2B1 in 2013, CHCHD10, MATR3, and TUBA4A in 2014, and TBK1 in 2015.C21orf2, CCNF, NEK1은 2016년에 ALS와 연관되었다.[2]

ALS의 제1차 게놈 와이드 연관 연구(GWAS)는 2007년에 발표되었으며, 2013년까지 총 14개의 GWAS가 발표되었다.그들은 우리가 ALS 유전학을 이해하는 데 크게 기여했다. 예를 들어, 핀란드에서 ALS를 연구하는 2010 GWAS는 ALS의 C9orf72 로커스에서 돌연변이의 역할을 발견하게 했다.그러나 단일 GWAS로 식별된 유전자는 특히 코호트 크기가 작은 경우 실제로 ALS와 연관되지 않을 수 있다.다른 모집단에서는 GWAS가 ALS와의 유전자의 연관성을 자신 있게 식별할 수 있는 충분한 통계적 능력을 갖기 위해서는 수천 개의 사례(ALS를 가진 사람)와 대조군(ALS를 사용하지 않은 사람)이 필요하다.[6]

참조

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