SETX

SETX
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SETX
식별자
별칭SETX, ALS4, AOA2, SCAR1, bA479K20.2, Senataxin, Sen1, SCAN2
외부 IDOMIM: 608465 MGI: 2443480 호몰로진: 41003 GeneCard: SETX
직교체
종인간마우스
엔트레스

23064

269254

앙상블

ENSG00000107290

ENSMUSG000000435

유니프로트

Q7Z333

A2AKX3

RefSeq(mRNA)

NM_015046
NM_001351527
NM_001351528

NM_198033
NM_177365

RefSeq(단백질)

NP_055861
NP_001338456
NP_001338457

NP_932150

위치(UCSC)Cr 9: 132.26 – 132.35MbChr 2: 29.01 – 29.07Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

가능성이 있는 헬리코아제 세나탁신은 인간에게 SETX 유전자에 의해 암호화된 효소다.[5][6][7]

이 유전자는 302kDa 단백질인[8] 세나탁신이라는 단백질을 암호화한다.

순서 및 구조

인간 SETX와 효모 Sen1 사이에는 높은 동음이의어가 있다.효모 속의 Sen1은 RNA/DNA 헬리코아제로서 특히 헬리코아제 영역에서 이들 유전자 사이의 보존성이 높은 시퀀스는 인간의 SETX가 유전자 발현과 게놈 안정성 유지에 있어 유사한 역할을 할 수 있음을 나타낸다.Sen1에서 N-terminus는 RNA 중합효소 II, 리보누클리스 III, NER 인자 Rad2/XPG의 C-단자 영역과의 상호작용을 보였다.한편, C-terminus는 DNA/RNA 헬리코아제 활동을 암호화한다.[9]마찬가지로 SETX는 다른 단백질과의 상호작용에 관여할 가능성이 높은 N단자를 가진 세나탁신 단백질을 암호화한다.세나탁신은 RNA 중합효소 II와 폴리(A) 결합 단백질과 상호작용한다.C-단자에서는 세나탁신(senataxin)이 DEAD 박스 헬리코아제 영역을 가지고 있다.[10]

함수

체내 많은 조직에서 세나탁신이 널리 표현되지만, 세나탁신의 세포 역할은 완전히 이해되지는 않는다.그러나, 현재 SETX의 연구와 조사 호몰로그램에 근거해, 세나탁신은 DNA 손상 대응(DDR)의 필수적인 요소로서, R-루프 해결, 전사 종료, 게놈 안정성 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다.[11]

SETX는 DNA 손상 반응에서 다른 단백질과 함께 작업해 DNA 손상 복구와 게놈 안정성 유지에 관여하는 것으로 의심받고 있다.R 루프는 특정 로키에서 전사 및 복제가 동시에 발생하는 경우와 같이 복제 스트레스로 인해 발생할 수 있다.이것은 긴 유전자를 기록할 때 종종 발생한다. 왜냐하면 그 유전자의 전사에는 한 번의 복제보다 더 오랜 시간이 걸릴 수 있기 때문이다.복사와 전사 기계가 충돌하면 R 루프가 형성되고 이중으로 좌초된 균열이 형성될 수 있다.[12]이들 충돌 현장에서는 SETX가 DNA 손상 표식인 53BP1과 공동 국산화되는 것으로 나타났다.[13]또한, SETX는 균질 재조합 수리를 촉진하고 번역을 방지하기 위해 관찰되었다.[14]DNA 손상 수리에 있어 SETX의 역할을 더욱 지원하기 위해, SETX는 다른 많은 DDR 요소들과 공동 국산화한다.예를 들어, BRCA1은 R-루프 구조의 일부인 취약한 단일 좌초 DNA로 인해 발생하는 DNA 변이를 방지하는 R-루프를 제거하기 위해 SETX를 모집하는 것도 보였다.[15]SETX는 RAD51 로딩에 관여하여 이중 Strand Break 수리에 관여할 수 있으며, 이는 동질 재조합을 통한 이중 Strand Break 수리에 있어 중요한 단백질이다.[16]

게다가, 세나탁신은 전사종료에 관여할지도 모른다.일부 포유류 유전자의 3 끝에서 다량의 R-루프가 발견된다.R-루프는 RNA 중합효소 II를 정지시켜 전사 종단에 관여하는 것으로 생각된다.RNA-DNA 헬리코아제 활성이 있는 세나탁신 단백질과 DHX9 인간 헬리코아제는 R-루프를 해결할 수 있다.이것은 엑소누클리스인 XRN2가 3의 갈라진 폴리아데닐화 사이트에 접속하여 3의 대본을 저하시킬 수 있게 한다.이것은 궁극적으로 전사 종료를 초래한다.[17]

임상적 유의성

SETX는 오쿨로모터 아프락시아 2형(AOA2)과 소아형 근위축성 측경화증(ALS4)에서 변이된 것으로 확인됐다.[18]ALS4 세포에서 SETX는 헬리코아제 기능을 더 많이 갖도록 변이되어 R-루프 수치가 평상시보다 낮아져 이상 TGF-β 신호를 유발하고 뉴런 사망을 일으킨다.[19]AOA2 세포는 세나탁신 기능 상실과 비정상적으로 높은 R루프 수준을 보여준다.[20]AOA2나 ALS4와 같은 신경질환은 단백질 골재가 비정상적으로 축적되는 경우가 많으며, 연구결과 SETX가 단백질 골재를 맑게 하는 데 관여하는 유전자를 조절함으로써 자가포화에 필수적인 역할을 할 수 있다는 것이 밝혀졌다.[21]

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000107290 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000043535 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Chance PF, Rabin BA, Ryan SG, Ding Y, Scavina M, Crain B, et al. (March 1998). "Linkage of the gene for an autosomal dominant form of juvenile amyotrophic lateral sclerosis to chromosome 9q34". American Journal of Human Genetics. 62 (3): 633–40. doi:10.1086/301769. PMC 1376963. PMID 9497266.
  6. ^ Németh AH, Bochukova E, Dunne E, Huson SM, Elston J, Hannan MA, et al. (November 2000). "Autosomal recessive cerebellar ataxia with oculomotor apraxia (ataxia-telangiectasia-like syndrome) is linked to chromosome 9q34". American Journal of Human Genetics. 67 (5): 1320–6. doi:10.1016/S0002-9297(07)62962-0. PMC 1288574. PMID 11022012.
  7. ^ "Entrez Gene: SETX senataxin".
  8. ^ Groh M, Albulescu LO, Cristini A, Gromak N (October 2017). "Senataxin: Genome Guardian at the Interface of Transcription and Neurodegeneration". Journal of Molecular Biology. 429 (21): 3181–3195. doi:10.1016/j.jmb.2016.10.021. PMID 27771483.
  9. ^ Hamperl S, Cimprich KA (July 2014). "The contribution of co-transcriptional RNA:DNA hybrid structures to DNA damage and genome instability". DNA Repair. 19: 84–94. doi:10.1016/j.dnarep.2014.03.023. PMC 4051866. PMID 24746923.
  10. ^ Skourti-Stathaki K, Proudfoot NJ (July 2014). "A double-edged sword: R loops as threats to genome integrity and powerful regulators of gene expression". Genes & Development. 28 (13): 1384–96. doi:10.1101/gad.242990.114. PMC 4083084. PMID 24990962.
  11. ^ Yüce Ö, West SC (January 2013). "Senataxin, defective in the neurodegenerative disorder ataxia with oculomotor apraxia 2, lies at the interface of transcription and the DNA damage response". Molecular and Cellular Biology. 33 (2): 406–17. doi:10.1128/MCB.01195-12. PMC 3554130. PMID 23149945.
  12. ^ Richard P, Manley JL (October 2017). "R Loops and Links to Human Disease". Journal of Molecular Biology. 429 (21): 3168–3180. doi:10.1016/j.jmb.2016.08.031. PMC 5478472. PMID 27600412.
  13. ^ Hamperl S, Cimprich KA (July 2014). "The contribution of co-transcriptional RNA:DNA hybrid structures to DNA damage and genome instability". DNA Repair. 19: 84–94. doi:10.1016/j.dnarep.2014.03.023. PMC 4051866. PMID 24746923.
  14. ^ Cohen S, Puget N, Lin YL, Clouaire T, Aguirrebengoa M, Rocher V, et al. (February 2018). "Senataxin resolves RNA:DNA hybrids forming at DNA double-strand breaks to prevent translocations". Nature Communications. 9 (1): 533. Bibcode:2018NatCo...9..533C. doi:10.1038/s41467-018-02894-w. PMC 5803260. PMID 29416069.
  15. ^ Crossley MP, Bocek M, Cimprich KA (February 2019). "R-Loops as Cellular Regulators and Genomic Threats". Molecular Cell. 73 (3): 398–411. doi:10.1016/j.molcel.2019.01.024. PMC 6402819. PMID 30735654.
  16. ^ Cohen S, Puget N, Lin YL, Clouaire T, Aguirrebengoa M, Rocher V, et al. (February 2018). "Senataxin resolves RNA:DNA hybrids forming at DNA double-strand breaks to prevent translocations". Nature Communications. 9 (1): 533. Bibcode:2018NatCo...9..533C. doi:10.1038/s41467-018-02894-w. PMC 5803260. PMID 29416069.
  17. ^ Skourti-Stathaki K, Proudfoot NJ, Gromak N (June 2011). "Human senataxin resolves RNA/DNA hybrids formed at transcriptional pause sites to promote Xrn2-dependent termination". Molecular Cell. 42 (6): 794–805. doi:10.1016/j.molcel.2011.04.026. PMC 3145960. PMID 21700224.
  18. ^ Richard P, Feng S, Tsai YL, Li W, Rinchetti P, Muhith U, et al. (August 2020). "SETX (senataxin), the helicase mutated in AOA2 and ALS4, functions in autophagy regulation" (PDF). Autophagy: 1–18. doi:10.1080/15548627.2020.1796292. PMC 8386630. PMID 32686621.
  19. ^ Grunseich C, Wang IX, Watts JA, Burdick JT, Guber RD, Zhu Z, et al. (February 2018). "Senataxin Mutation Reveals How R-Loops Promote Transcription by Blocking DNA Methylation at Gene Promoters". Molecular Cell. 69 (3): 426–437.e7. doi:10.1016/j.molcel.2017.12.030. PMC 5815878. PMID 29395064.
  20. ^ Crossley MP, Bocek M, Cimprich KA (February 2019). "R-Loops as Cellular Regulators and Genomic Threats". Molecular Cell. 73 (3): 398–411. doi:10.1016/j.molcel.2019.01.024. PMC 6402819. PMID 30735654.
  21. ^ Richard P, Rosonina E (October 2021). "Regulating autophagy: a novel role for SETX (Senataxin)". Neural Regeneration Research. 16 (10): 2008–2009. doi:10.4103/1673-5374.308091. PMC 8343329. PMID 33642381.

추가 읽기

외부 링크

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