펜플루라민/펜터민

Fenfluramine/phentermine
펜플루라민/펜터민
Fenfluramine and phentermine.svg
Fenphen3D.png
의 조합
펜플루라민세로토닌성
펜터민아드레날린성, 도파민성, 세로토닌성
임상자료
경로:
행정		구강
ATC 코드
  • 없는
법적현황
법적현황
  • 인출됨
식별자
CAS 번호
(iii)

보통 펜펜(fen-pen-pen)으로 불리는 약물 조합인 펜플루라민/펜터민(pen-themerine)은 두 가지 항균제를 이용한 항비만 치료제였다.펜플루라민은 미국 홈프로덕츠(Wyeth)가 폰디민으로 시판했지만 치명적인 폐고혈압과 심장판막 문제를 일으킬 가능성이 있는 것으로 나타나 결국 철수하고 130억 달러 이상의 법적 피해를 입었다.[1]Pentermine은 해로운 영향을 끼치지 않았다.[1]

펜플루라민은 세로토닌 방출제,[2] 펜터민은 주로 노레피네프린 방출제 역할을 한다.펜터민은 또한 세로토닌과 도파민의 방출을 유도하지만, 노레피네프린 방출을 유도한다.[3]

역사

펜플루라민은 단일 약물로 1970년대에 처음 도입됐지만 일시적으로 체중만 줄여 인기를 끌지 못했다.[1]1984년의 한 연구는 위약 아래 4.4 kg에 비해 24주 동안 평균 7.5 kg의 체중 감소를 발견했다.[4]1990년대까지만 해도 완만히 팔렸는데, 이때는 페테르민과 결합해 시판율이 높았다.[1]비슷한 약인 아미노렉스는 심각한 폐 손상을 유발했으며 "비슷한 약물이 희귀하지만 종종 치명적인 폐질환인 폐고혈압의 위험을 증가시킬 수 있다는 우려를 할만한 이유를 제공했다"[1]고 말했다.1994년 Wyeth의 공무원 Fred Wilson은 총 41건의 폐고혈압이 관찰되었을 때 4건의 환자만 포함된 펜플루라민의 라벨 부착에 대해 우려를 표명했지만 1996년까지 아무런 조치가 취해지지 않았다.[1]Wyeth는 1995년에 덱스펜플루라민(덱스트로 이소머, Redex로 시판)을 도입했는데, 이 때문에 부작용이 줄어들 것으로 기대했다.그러나 식품의약품안전청(FDA)의 레오 러트왁(Leo Lutwak) 의료관은 폐고혈압 위험에 대한 블랙박스 경고를 주장했다.러트왁이 이 약의 승인을 거부하자 FDA 경영진은 제임스 밀턴 빈스마드 FDA 선임의약품평가사(Senior Drug Evaluator)에게 서명하게 하고 1996년 마케팅을 위해 블랙박스 경고 없이 이 약물을 승인했다.[1]유럽 규제당국은 폐고혈압 위험에 대한 중대한 경고를 요구했다.[1]

1996년, 30세의 한 여성이 펜플루라민/펜터민을 한 달 동안 사용한 후 심장 질환이 생겼고, 1997년 2월 그녀가 사망했을 때, 보스턴 헤럴드는 그녀에게 1면 기사를 썼다.[5]그 해 말, 1997년 8월, 마요 클리닉의 뉴잉글랜드 의학 저널(NEJM)에 실린 논문에서 펜펜을 복용한 24명의 임상 연구 결과를 논의하였다.저자들은 그들의 연구결과가 승모판 기능장애와 이러한 식욕부진제의 사용 사이에 가능한 상관관계가 있음을 시사했다고 지적했다.[6]FDA는 의사들에게 동일한 유형의 9건의 추가 보고를 받았다고 경고하고, 모든 의료전문가들이 해당 기관의 MedWatch 프로그램 또는 각 제약회사에 이러한 사례를 보고할 것을 요청했다.FDA는 그 후 펜펜, 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민만을 복용하는 사람들에게서 혈전성 심장질환에 대한 100건 이상의 추가 보고를 받았다.[7]FDA는 펜플루라민과 덱스펜플루라민 제조사가 의약품 라벨링과 포장 삽입물에서 심장에 대한 잠재적 위험을 강조할 것을 요청했다.[8]1997년 현재, FDA는 이러한 약을 복용한 사람들에게 심장혈관 질환에 대한 보고를 계속 받고 있다.이 질병은 전형적으로 대동맥과 승모판막을 포함한다.

주로 펜펜이나 (덱스)펜플루라민으로 치료를 받아온 여성들을 대상으로 발판성 심장질환과 폐고혈압에 대한 보고가 있은 후, FDA는 1997년 9월 시장 철수를 요청했다.[7][9]

이 조치는 심장 판막의 기능을 테스트할 수 있는 절차인 심장 초음파 검사로 이 두 가지 약을 복용하는 사람들을 평가한 의사들의 연구 결과에 근거한 것이었다.조사 결과 24개월까지 이 조합을 복용한 사람 중 약 30%가 증상이 없었음에도 비정상적인 심장 초음파 검사를 받은 것으로 나타났다.이 비정상적인 테스트 결과의 비율은 펜플루라민이나 덱스펜플루라민에 노출되지 않은 모집단의 비교적 큰 표본에서 예상한 것보다 훨씬 높았다.[6][10]후속 연구 결과 3개월 이하 복용자의 경우 심장판막 합병증 비율이 3%[10] 미만이었다.

여파

펜펜의 심장질환에 대한 정보가 공개되자 미국재판변호사협회는 대형 재판 변호사 그룹을 구성해 펜플루라민과 덱스펜플루라민의 유통사인 아메리칸 홈 프로덕츠에 손해배상을 청구했다.[11]

펜펀은 더 이상 널리 보급되지 않는다.2005년 4월, 미국 변호사 잡지는 펜펀 소송의 물결에 대한 커버스토리를 실었는데, 펜펀 피해자로 추정되는 5만 건 이상의 제품 책임 소송이 제기되었다고 보도했다.총부채 추정치는 140억 달러에 달했다.Wyeth는 2005년 2월 현재 여전히 부상자들과 협상 중에 있으며, 소송을 당한 사람들 중 일부에게 5천 달러에서 20만 달러의 합의금을 제공하고 있으며, 가장 중상을 입은 사람들에게 더 많은 금액을 제공할 수도 있다고 말했다.[12]한 원고의 변호사는 "의료비를 충당할 만큼 지불액이 크지 않을 것"[13]이라고 주장했다.수천 명의 부상자들이 이 제안을 거절했다.[12]당시 와이츠는 소송 비용을 충당하기 위해 211억 달러(미국)를 적립했다고 발표했다.[12]

가능한 용도

비만

1984년 로체스터 대학 의학 센터의 연구원들은 인간의 체중 감소를 위해 페테르민 단독, 펜플루라민 단독, 페테르민과 펜플루라민의 조합, 플라시보를 비교하는 이중 맹목적이고 통제된 임상 실험을 실시했다고 보고했다.펜-펜 조합을 받은 사람의 체중 감소는 위약(4.4±0.9kg)을 받은 사람(8.4±1.1kg)보다 유의하게 컸으며 펜플루라민(7.5±1.2kg) 또는 펜터민(10.0±1.2kg)을 받은 사람보다 동등했다.이는 24주 동안 4±2kg의 추가 체중 감량에 해당한다.다른 활성(비 플라시보) 치료법보다 조합 식사요법의 부작용 빈도가 낮았다.저자들은 펜플루라민과 펜터민의 결합은 약리학적 차이를 자본화하여 체중 감량 등가, 부작용 감소, 식욕 조절 개선 등을 초래한다고 느꼈다.[4]

중독

펜펜이라는 용어는 피에트르 히치히와 리처드 B가 1994년에 만들어 졌다.Rothman은 이 조합이 아마도 알코올과 코카인 갈망을 송금할 수 있을 것이라고 보고했다.저자들은 다른 복합 도파민과 세로토닌 작용제나 전구체가 이러한 치료 잠재력을 공유할 수 있다고 제안했다.[14][15]쥐에 대한 후속 실험은 이러한 예비 보고서를 뒷받침했다.[16][17]2006년에는 펜플루라민 대신 펜테민(Pentermine)과 세로토닌 전구체 5-히드록시립토판(5-HTP)의 조합으로 쥐의 알코올 금단 발작이 현저히 감소했다는 것이 확인되었다.[18]

알코올과 코카인 중독에서 펜펜의 효능을 입증하기 위한 NIH(National Institute of Health, NIH) 쌍블라인드 프로토콜이 설계되었지만,[19] 결코 실행되지 않았다.

역효과

펜펜, 특히 펜플루라민에 대한 연구결과는 혈전성 심장질환과 폐고혈압을 유발하며 전신 세로토닌의 유해한 영향에 대한 새로운 관심을 불러일으켰다.과도한 세로토닌이 내생적으로 생성되는 발암성 증후군의 주요 부작용 중 두 가지가 발판성 질환과 폐고혈압이라는 사실은 이미 수십 년 전부터 알려져 있었다.몇몇 센터들은 세로토닌 수용체 하위 타입 5-HT의2B 과도한 활성화에 대한 관계를 주목할 수 있었다.[20][21]

참조

  1. ^ a b c d e f g h 아본 J. (2004)강력한 약, 페이지 71-84.알프레드 A.크노프.
  2. ^ 네슬러, 에릭 J. "분자 신경세포학:임상 신경과학을 위한 재단" 맥그로우 힐, 2001.
  3. ^ Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI, Partilla JS (January 2001). "Amphetamine-type central nervous system stimulants release norepinephrine more potently than they release dopamine and serotonin". Synapse. 39 (1): 32–41. doi:10.1002/1098-2396(20010101)39:1<32::AID-SYN5>3.0.CO;2-3. PMID 11071707.
  4. ^ a b Weintraub M, Hasday JD, Mushlin AI, Lockwood DH (June 1984). "A double-blind clinical trial in weight control. Use of fenfluramine and phentermine alone and in combination". Archives of Internal Medicine. 144 (6): 1143–8. doi:10.1001/archinte.144.6.1143. PMID 6375610.
  5. ^ Hayward E (6 May 1997). "Diet to Death". Boston Herald. p. 1. Retrieved 3 September 2009.
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  7. ^ a b Centers for Disease Control Prevention (CDC) (November 1997). "Cardiac valvulopathy associated with exposure to fenfluramine or dexfenfluramine: U.S. Department of Health and Human Services interim public health recommendations, November 1997". MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report. 46 (45): 1061–6. PMID 9385873.
  8. ^ ""Fen-Phen" Update (Fenfluramine, Phentermine, Dexfenfluramine)". Food and Drug Administration. 2009-11-04. Archived from the original on 2009-11-04. Retrieved 2019-04-19.
  9. ^ "Press release: FDA Announces Withdrawal Fenfluramine and Dexfenfluramine (Fen-Phen)". FDA. September 15, 1997. Archived from the original on 4 November 2009.
  10. ^ a b Weigle DS (June 2003). "Pharmacological therapy of obesity: past, present, and future". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 88 (6): 2462–9. doi:10.1210/jc.2003-030151. PMID 12788841.
  11. ^ 1997년 9월 29일 뉴스위크 "펜후" 카렌 스프링언과 제프리 콜리
  12. ^ a b c 뉴욕 타임즈: 펜-펜 사건 변호사들은 2005년 2월 17일 Wyeth 제안을 거절할 것이라고 말한다.
  13. ^ Morrow DJ (8 October 1999). "Fen-Phen Maker to Pay Billions In Settlement of Diet-Injury Cases". The New York Times.
  14. ^ Hitzig P (1994). "Combined serotonin and dopamine indirect agonists correct alcohol craving and alcohol-associated neuroses" (PDF). Journal of Substance Abuse Treatment. 11 (5): 489–90. doi:10.1016/0740-5472(94)90103-1. PMID 7869471.
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  16. ^ Yu YL, Fisher H, Sekowski A, Wagner GC (1997). "Amphetamine and fenfluramine suppress ethanol intake in ethanol-dependent rats". Alcohol. 14 (1): 45–8. doi:10.1016/s0741-8329(96)00110-3. PMID 9014023.
  17. ^ Glatz AC, Ehrlich M, Bae RS, Clarke MJ, Quinlan PA, Brown EC, et al. (2002). "Inhibition of cocaine self-administration by fluoxetine or D-fenfluramine combined with phentermine". Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. 71 (1–2): 197–204. doi:10.1016/S0091-3057(01)00657-8. PMID 11812523. S2CID 188983.
  18. ^ Halladay AK, Wagner GC, Sekowski A, Rothman RB, Baumann MH, Fisher H (April 2006). "Alterations in alcohol consumption, withdrawal seizures, and monoamine transmission in rats treated with phentermine and 5-hydroxy-L-tryptophan". Synapse. 59 (5): 277–89. doi:10.1002/syn.20239. PMID 16416445. S2CID 30453212.
  19. ^ https://sites.google.com/site/pietrhitzig/Home/reference-manager/reference-manager/NIDA_DIR_266.pdf?attredirects=0
  20. ^ Rothman RB, Baumann MH, Savage JE, Rauser L, McBride A, Hufeisen SJ, Roth BL (December 2000). "Evidence for possible involvement of 5-HT(2B) receptors in the cardiac valvulopathy associated with fenfluramine and other serotonergic medications". Circulation. 102 (23): 2836–41. doi:10.1161/01.CIR.102.23.2836. PMID 11104741.
  21. ^ Hutcheson JD, Setola V, Roth BL, Merryman WD (November 2011). "Serotonin receptors and heart valve disease--it was meant 2B". Pharmacology & Therapeutics. 132 (2): 146–57. doi:10.1016/j.pharmthera.2011.03.008. PMC 3179857. PMID 21440001.

외부 링크

  • 최전방:위험한 처방 – Leo Lutwak과 인터뷰하여 펜플루라민(폰디민)의 부작용, 후임 덱스펜플루라민(Redex), 펜펜 조합에 대해 논의한다.
  • 미국 FDA 펜펜 정보
  • Tellier P (November 2001). "Fenfluramines, idiopathic pulmonary primary hypertension and cardiac valve disorders: facts and artifacts". Annales de Médecine Interne. 152 (7): 429–36. PMID 11965083.