콘발라톡신

Convallatoxin
콘발라톡신
Convallatoxin.svg
이름
IUPAC 이름
5,14-디히드로xy-19-oxo-3β-(α-L-rhamnopyranosyloxy)--5β-card-20(22)-에놀리드
선호 IUPAC 이름
(1R,3aS,3bR,5aS,7S,9aS,9bS,11aR)-3a,5a-Dihydroxy-11a-methyl-1-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-7-{[(2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy}hexadecahydro-9aH-cyclopenta[a]phenanthrene-9a-carbaldehyde
기타 이름
Strophanthin 3alpha-1-rhamnoside ; Strophanthidin alpha-l-rhamnopyranoside; Strophanthidin a-l-rhamnopyranoside; Corglykon;20(22),5beta-cardenolid-19-al-3beta,5beta,14beta-triol-3beta-d-[a-1-rhamnopyranoside] ; 5Beta,20[22]-cardenolide-19-one-3beta,5alpha,14-triol-3-[6-deoxy-alpha-l-mannopyranosyl] ; 3Beta,5alpha,14-trihydroxy-19-oxo-5beta,20[22]-c아르데놀리드-3-[6-deoxy-l-manopyranosyl]
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
켐벨
켐스파이더
ECHA InfoCard 100.007.352 Edit this at Wikidata
EC 번호
  • 208-086-3
펍켐 CID
유니
  • InChI=1S/C29H42O10/c1-15-22(32)23(33)24(34)25(38-15)39-17-3-8-27(14-30)19-4-7-26(2)18(16-11-21(31)37-13-16)6-10-29(26,36)20(19)5-9-28(27,35)12-17/h11,14-15,17-20,22-25,32-36H,3-10,12-13H2,1-2H3/t15-,17-,18+,19-,20+,22-,23+,24+,25-,26+,27-,28-,29-/m0/s1 ☒N
    키: HULMNSIAKWANQO-JQKSAQOA-N ☒N
  • InChI=1/C29H42O10/c1-15-22(32)23(33)24(34)25(38-15)39-17-3-8-27(14-30)19-4-7-26(2)18(16-11-21(31)37-13-16)6-10-29(26,36)20(19)5-9-28(27,35)12-17/h11,14-15,17-20,22-25,32-36H,3-10,12-13H2,1-2H3/t15-,17-,18+,19-,20+,22-,23+,24+,25-,26+,27-,28-,29-/m0/s1
    키: HULMNSIAKWANQO-JQKSAQOKBT
  • O=C\1OC/C(=C/1)[C@H]2CC[C@@]6(O)[C@]2(C)CC[C@H]4[C@H]6CC[C@]5(O)C[C@H](O[C@H])3O[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)C)CC[C@]45C=o
특성.
C29H42O10
어금질량 550.645 g·190−1
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
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Infobox 참조 자료

콘발라톡신은 콘발라리아 마지알리스에서 추출한 글리코사이드다.

역사

콘발라톡신은 천연 심장 글리코사이드로, 그 중에서도 계곡의 식물 백합(Convallaria majalis)에서 발견될 수 있다.전설에 따르면 아폴로가 이 식물을 그리스의 치유신 아스클레피오스에게 주었다고 한다.[1]계곡의 릴리는 정말로 병을 치료하기 위해 약용으로 사용되어 왔으며,[2] 모두 중세시대로 거슬러 올라간다.콘발라톡신은 디지탈리스와 치료 대상과 효과가 비슷해 중세 약초학자들이 치료 시 폭스글로브를 대체해 사용하기도 했다.[3][4]심장박동을 강화시키는 동시에 심박수를 늦추고 조절하기 때문에 대부분 투여한다.[3]2011년, 이 계곡의 백합은 미국의 텔레비전 쇼 Breaking Bad에서 사용되었다.이것은 그 식물과 그 화합물인 콘발라톡신을 치명적으로 만들었고, 일반 대중들에게는 꽤 잘 알려져 있다.[5]

구조 및 반응도

The systematic name of the organic compound convallatoxin is as follows: (1R,3aS,3bR,5aS,7S,9aS,9bS,11aR)-3a,5a-dihydroxy-11a-methyl-1-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-7-{[(2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy}hexadecahydro-9aH-cyclopenta[a]phenanthrene-9a-carbaldehyde.더 짧은 반시스템적 IUPAC 이름은 5,14-dihydroxy-19-oxo-3β-(α-L-rhamnopyranosyloxy)-5β-card-20(22)-enolide이다.콘발라톡신의 구조는 스트로판티딘으로 구성되며 위치 3에 6데옥시-α-L-만노피라노실 그룹이 부착되어 있다.[6]

콘발라톡신은 5곳에서 수소 본드를 기부할 수 있으며 10개 계좌에서 수소 본드를 받을 수 있다.[6]그것의 녹는점은 섭씨 235도에서 242도 사이에 있고 화합물은 알코올, 아세톤 그리고 클로로포름, 에틸 아세테이트 그리고 물에 약간 녹는다.[7]

콘발라톡신은 구조적으로 디그옥신과 유사하기 때문에 혈청 내 콘발라톡신이 LOCI 디그옥신 검사로 검출될 수 있는지 여부를 규명하기 위한 연구가 진행돼 왔다.[4]이것은 이 화합물이 사용된 항체와 상당한 교차반응성을 가지고 있고 디곡신 검사에 양방향 간섭을 유발한다는 것을 보여주었다.그래서, 콘발라톡신은 LOCI digoxin assay로 검출될 수 있다.또한, 콘발라톡신이 다른 상업적으로 이용 가능한 디지옥신 측정에서 사용되는 항디지옥신 항체와 교차 작용하는 경우도 있을 수 있지만, 이것은 더 자세히 조사되어야 한다.게다가, 항원 디지빈드는 또한 체외에서 콘발라톡신을 결합시킨다.이것은 아마도 콘발라톡신 중독 치료에 사용될 수 있을 것이다.[4]

합성

자연에서 콘발라톡신을 발견할 수 있지만 제조사에서도 합성된다.이는 스트로판티딘을 2,3,4-트리오 아세틸-α-L-rhamnopyronosyl Bromide로 글리코실화시키는 Koenigs-Knorr 방법을 통해 이루어질 수 있다.[8][9][10]이 두 화합물은 콘발라톡신의 전구체다.알칼리성 가수분해, 스트로판티딘 잔류물에서 추출, 이소프로판올 결정화 후 반응 제품이 해방된다.이 반응성 제품은 경련성 독소다.스트로판티딘 10g을 사용하면 콘발라톡신 13.6g을 생산할 수 있다.[9]

작용과 능률의 메커니즘

콘발라톡신은 DLC(Digitalis like compound, DLC)로 다른 많은 디지탈리스와 마찬가지로 [11][12][13][14][15][14][16]울혈성 심부전이나 비등방성 효과를 유발하는 아르히트미아에 Na+, K-ATPase를+ 억제할 수 있어 주로 심장 글리코사이드로 사용된다.Na+,K-ATPase는+ 셀의 세포내 영역과 세포외 영역 사이에 이온 구배를 생성한다.이것은 세 개의 나트륨 이온과 두 개의 칼륨 이온을 세포 안으로 운반함으로써 이것을 한다.[17]Na+, K-ATPase가+ 억제되면 칼륨이 세포에 축적되어 고칼륨혈증과 심장의 신경근육 기능장애로 이어진다.칼륨 축적은 칼슘이 세포 밖으로 빠져나가는 것을 억제하여 칼슘 축적을 유발하기도 한다.심장근육세포에 칼슘이 축적되면 사코플라즘망막(SR)에 칼슘을 흡수하는 효과가 높아진다.따라서 심장근육의 자극이 일어나면 SR은 더 높은 수준의 칼슘을 방출하여 근세포의 수축성을 증가시킨다.[17]칼슘의 방출이 증가하면 심실(AV) 노드의 내화기간도 증가해 적혈구 환자의 심장박동 주기를 조절한다.

폐, 대장, 유방암 세포에서, 콘발라톡신은 나노 용량에서 큰 효과를 보인다.[15][19][20][21]그것은 암세포의 증식, 침입, 이주를 억제하는 것으로 나타났다.이것의 근본적인 메커니즘은 완전히 알려져 있지 않다.단, 3일 당 10nM의 용량으로 경구마톡신이 사멸과 자가포진을 유도한다는 것이 입증되었다.[13]또한 2-4nM 농도의 자가포진과 사멸을 통해 혈관신생을 억제하는 것으로 나타났다.[13]자가포진은 인간 자궁경부암 세포, 즉 경추세포에서 mTOR 신호 전달 경로를 차단하는 콘발라톡신에 의해 유도된다.이 신호 전달 경로는 보통 세포의 자기소개를 억제한다.콘발라톡신은 Caspase-3와 PARP 갈라짐을 증가시켜 사멸을 유도한다.이 단백질들은 분열에 의해 활성화되었을 때 프로그램된 세포 사멸을 유발한다.[13]세포사멸과 자가포장의 유도가 Na+, K-ATPase+ 펌프에 대한 콘발라톡신의 억제 효과와 관련이 있는지는 완전히 명확하지 않다.그러나 10nM 콘발라톡신을 투여하면 Na+, K-ATPase를+ 억제하여 A549의 비소세포 폐암세포를 감소시킬 수 있다.[15][20]실험마다 숫자가 다르다.대장암에서는 LD50이 50nM으로 나타난다.[19]MCF-7 유도 유방암 세포에서 장기간에 걸쳐(노출 24시간) 10nM의 IC50 선량은 27.65 ± 8.5 또는 훨씬 긴 시간(노출 72시간)에 걸쳐 5.32 ± 0.15가 관찰된다.[21]

예를 들어 낭포성 섬유증과 신경퇴행성 질환을 예방하는 등, 경련성 독소에 대한 더 많은 잠재적 치료 용도가 있다.[22]그것은 또한 바이러스 감염과 복제를 억제하는 것으로 증명되었다.[23]예를 들어, 콘발라톡신은 인간 사이토메갈로바이러스 치료제로 사용될 수 있다.세포 밖의 나트륨 농도를 낮추는 Na-K-ATPase++ 펌프를 억제해 메티오닌과 나트륨의 코트랜스포트를 세포 내로 제한해 단백질 합성을 무력화시킨다.[24]0.01μM의 복용량은 이미 시토메갈로바이러스에 대해 큰 효능을 가지고 있지만, 50nM 이하의 복용량에서는 최대 4시간까지 지속할 수 있는 큰 효력 또한 나타난다.[24]

따라서 콘발라톡신은 여러 가지 질병을 치료하는 데 소량의 복용량으로 효과를 나타내는 꽤 효율적인 약물이다.P-glycoprotein에 의해 배설되며 1.07 ± 0.24 mM의 친화력과 5.2 ± 0.4 mmol mg/단백질/min의max V가 결정되었다.콘발라톡신의 배설은 주로 신장(약 -0.7의 막힘P)에 의해 이루어진다.[25][26]

신진대사

콘발라톡신은 주로 간에서 콘발라톡신이 콘발라톡솔로 전환되어 대사된다.[27]이를 위해 C¬10에 부착된 알데히드(-CHO) 그룹은 사이토크롬 P450 환원효소(CYP450)에 의해 알코올 그룹(-CH2OH)으로 감소한다.[28]이것은 1단계 신진대사 반응이다.그러나, 2상 경련독소의 반응을 통한 추가 수정은 발견되지 않았다.[29]콘발라톡신의 감소는 극성을 증가시켜 화합물이 더 쉽게 배설될 수 있게 한다.이런 형태의 콘발라톡신 신진대사는 쥐에서 발견될 수 있지만 기니피그에서는 발견되지 않고 고양이에서는 콘발라톡솔의 흔적만 발견된다.[30]

독성

콘발라톡신은 치료 지수(40-50nM)가 매우 작다. 즉, 치료 용량과 과다 복용 사이에 간격이 좁아 중독 증상을 일으킨다.그렇더라도 경구개독소의 세포독성은 주로 시간에 의존한다.

혈장 수치가 증가하면 DLC(콘발라톡신 포함) 독성 증상은 어지럼증, 피로, 메스꺼움, 식욕 상실, 시력 교란, 구토, 고혈압, 적혈구, 심정지, 혼수상태, 복통 및 경련, 심부전 또는 사망을 포함한다.[11][12][25]

동물에 미치는 영향

특정 동물들에게 있어서, 콘발라톡신은 꽤 흥미로운 효과를 가지고 있다.네마토드인 씨엘레건의 수명은 콘발라톡신에 의해 확대될 수 있다.[31]약 20μM의 콘발라톡신은 독성이 없으며, 인두 펌핑 개선, 운동, 리포푸신 축적 감소, ROS 등 특정 메커니즘으로 인해 웜의 수명을 16.3%까지 늘릴 수 있다.[31]

콘발라톡신이 네마토드에 상당히 긍정적인 영향을 미치는 곳에서는 고양이에게 특별히 독성이 있다.[32]그것은 신독성과 급성 신부전을 유발하지만 정확히 어떤 용량인지는 알려져 있지 않다.증상은 침, 구토, 거식증, 우울증이다.급성신부전 전 이뇨가 시작되면 투석으로 치료할 수 있다.[32]

참조

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