TOPBP1

TOPBP1
TOPBP1
사용가능 구조물
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭TOPBP1, TOP2BP1, topoisomerase (DNA) II 결합단백질 1, DNA topoisomerase II 결합단백질 1, Dpb11
외부 IDOMIM : 607760 MGI : 1920018 호몰로 유전자 : 38262 유전자 카드 : TOPBP1
오솔로지스
종.인간을마우스
엔트레즈

11073

235559

앙상블

ENSG00000163781

ENSMUSG00000032555

유니프로트

Q92547

Q6ZQF0

RefSeq(mRNA)

NM_007027
NM_001363889

NM_176979

RefSeq (단백질)

NP_008958
NP_001350818
NP_008958.2

NP_795953

위치(UCSC)Chr 3: 133.6 – 133.66 MbChr 9: 103.18 – 103.23 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
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DNA topoisomerase 2-결합 단백질 1 (TOPBP1)은 인간에서 TOPBP1 [5][6][7]유전자에 의해 암호화되는 스캐폴드 단백질입니다.

TOPBP1은 효모 2-하이브리드 스크린에 의해 DNA topoisomerase-IIβ의 단백질 결합 파트너로 처음 확인되어 [8]이름을 부여했습니다.TOPBP1은 다양한 핵 특정 사건에 관련되어 있습니다.여기에는 DNA 손상 복구, DNA 복제, 전사 조절, 세포 주기 체크포인트 활성화 등이 포함됩니다.TOPBP1은 주로 손상 반응 키나아제, 아탁시아-텔랑지엑타시아 변이체 및 RAD3 관련(ATR)을 활성화하는 능력을 통해 DNA 손상 복구 반응을 조절합니다.그것은 또한 세포 주기의 DNA 복제 개시와 조절에 중요한 역할을 합니다.TOPBP1 유전자 발현의 변화는 폐고혈압, 유방암, 교모세포종, 비소세포폐암,[9][10][11] 골수종과 관련이 있습니다.

구조.

BRCT 도메인에 의해 조직된 TOPBP1의 구조.BRCT 도메인 0 + 1 + 2 (6HM5), BRCT 도메인 4 + 5 (3UEO), BRCT 도메인 6 (3JVE), BRCT 도메인 7 + 8 (3AL2).[12]

BRCT 도메인

TOPBP1 유전자는 특정 시간과 위치에서 서로 다른 단백질 간의 상호작용을 촉진하는 스캐폴드 단백질을 암호화합니다.이는 유방암 관련 유전자 1 C-말단(BRCT)[10] 도메인을 통해 다른 단백질 파트너와 이러한 상호작용을 달성합니다.BRCT 도메인은 구조적으로 하나의 α-헬릭스(α2)와 두 개의 다른 α-헬릭스(α1 및 α3)에 의해 예약되는 4 멤버 β 시트에 의해 정의됩니다.이러한 핵심 특징을 구성하는 아미노산 잔기는 매우 보존적이며,[13][14] 이러한 서브유닛을 연결하는 루프에서 단백질 특이적 편차가 발생합니다.BRCT 도메인은 일반적으로 쌍으로 작용하며, 한 도메인은 인산화된 결합 파트너에 대한 수용체 역할을 하고 다른 도메인은 특이성을 제공하는 결합 모티프를 가지고 있습니다.이 쌍들은 단백질에 따라 다른 링커 서열에 의해 분리됩니다.쌍을 이루는 도메인은 N-말단 BRCT 도메인의 α2 나선과 C-말단 BRCT 도메인의 α1 및 α3 나선 사이에 발생하는 소수성 패킹 상호작용을 통해 연관됩니다.이러한 상호작용은 인산화된 결합 [13]파트너와의 BRCT 도메인 결합을 용이하게 합니다.대조적으로, BRCT 도메인은 단일 도메인으로 존재하거나 두 개의 다른 도메인의 융합으로 존재할 수도 있습니다.

인간 TOPBP1은 9개의 독특한 BRCT 도메인을 가지고 있으며, 4개는 싹트고 있는 효모 상동체 Dpb11로부터 보존됩니다(즉, BRCT1,2 및 BRCT4,5).[15]인간 TOPBP1에서 BRCT0, BRCT1 및 BRCT2 도메인은 고유하게 삼중 도메인 형태로 존재하며, 이는 효모 Dpb11 표준 이중 도메인과는 대조적입니다.BRCT3 및 BRCT6 도메인만 단일 도메인으로 존재하며 인단백질 파트너를[10][13] 결합할 수 없을 수 있습니다. TOPBP1은 또한 BRCT6 [10][15]및 BRCT7 도메인 사이에 위치한 ATR 활성화 도메인(AAD)을 포함합니다.이러한 BRCT 특이적 상호작용을 통해 TOPBP1은 DNA 손상 복구, DNA 복제, 전사 및 [10]유사분열을 매개합니다.

TOPBP1 상호작용 단백질
디엔에이 리페어 DNA 복제 전사 규정 세포주기
BRCT0/1/2 BRCA1,[16] MDC1,[16] Rad9[13] 트렐린,[10] CDC45[16] Rad9,[10] 53BP1[16]
BRCT4/5 BLM,[10] BRCA1[16] MDC1,[10] 53BP1[10]
BRCT6 CDC45[16] E2F-1,[10] PARP1,[10] SPBP,[10] E2[10]
BRCT7/8 BRCA1,[16] PLK1,[16] TOP2A[16] RecQ4[10] TOPBP1,[10] p53,[10] Miz1,[10] E2[10] FancJ,[10][16] TOP2A
AAD ATR[16] ATR[10]
해당 없음 SLX4[16] SLX4[16]

TOPBP1은 그 활성을 조절하기 위해 BRCT7/8 도메인에서 자가 올리고머화하는 것으로 밝혀졌는데, 이는 복제 [16]스트레스에 반응하기 때문입니다.

기능.

DNA손상수리

TOPBP1은 유방암 병리에 크게 관여하는 단백질인 BRCA1과의 연관성을 통해 DNA 손상 단백질로 처음 확인되었습니다.TOPBP1은 정상 S상 동안 복제 포크(즉, DNA 복제 클램프 증식 세포 핵 항원에 의해 식별됨)와 독립적인 부위에서 BRCA1과 복합체로 발견되었습니다.γ 조사에 의해 DNA 손상이 더 높은 수준에서 유도되었을 때, 복제 포크에서 떨어진 부위에서 TOPBP1/BRCA1의 증가가 있었습니다.대조적으로 DNA 복제 스트레스를 생성하기 위해 복제 포크를 하이드록시우레아에 의해 정지시켰을 때, TOPBP1/BRCA1이 복제 [17][18]포크 부위에서 발견되었습니다.이것은 복제 사이트와 비복제 사이트 모두에서 TOPBP1 모집에 대한 DNA 손상 특이적 역할을 보여주었습니다.이러한 DNA 복구 측면을 중재하기 위해, TOPBP1은 Rad1 및 Hus1과 복합체를 형성하는 Rad9와 연관되는 것으로 밝혀졌으며, 이로써 9-1-1 DNA 복구 클램프라고 [13][15][17][19][20]명명되었습니다.TOPBP1은 BRCT0/1/2 도메인으로 Rad9에 결합합니다.BRCT1 도메인은 [13]Rad9와의 인산화 의존적 상호작용을 매개하는 직접적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다.

DNA 손상 복구는 두 개의 키나아제, 즉 악액질-텔랑지엑타시아 변이체(ATM)와 ATR에 의해 시작되고 유지되며,[17] ATR은 유전체 유지에 더 중요한 것으로 증명되었습니다.TOPBP1은 ATR의 활성화제로서 ATR의 [17][18][19]키나아제 활성을 증가시키는 것으로 나타났습니다.이중 가닥 절단(DSB) 및 후속 수리 매개 절제로 이어지는 DNA 손상 사례에 따라 단일 가닥 DNA(ssDNA)가 노출되는 긴 시퀀스가 발생할 것입니다.이 ssDNA는 복제 단백질 A(RPA)로 코팅됩니다.ATR은 ATR 상호작용 단백질(ATRIP)에 의해 RPA 코팅 ssDNA에 성공적으로 연마됩니다.RPA 코팅된 ssDNA와 온전한 이중 가닥 DNA(dsDNA)의 접합부에서 TOPBP1과 9-1-1 클램프가 [17][18][19]모집됩니다.ATR은 TOPBP1 외에도 ssDNA 특이적인 RPA 상호작용 단백질 ETAA1에 [21]의해 활성화되는 것으로 밝혀졌습니다.

DNA 손상반응에서 ATR의 활성화 TOPBP1

TOPBP1/9-1-1 모집은 DNA 손상 반응 [20][22]경로의 조기 및 비특이적 활성화를 모두 방지하는 조절 메커니즘 역할을 하는 ATRIP/ATR과 독립적으로 수행됩니다.TOPBP1은 BRCT 도메인 6과 [13][17]7 사이에 위치한 ATR 활성화 도메인(AAD)을 통해 ATR과 상호 작용합니다.TOPBP1의 AAD 도메인만으로도 시험관 내 ATR 키나아제 활성을 활성화하기에 충분합니다.TOPBP1 유전자 발현의 녹다운은 다운스트림 ATR 키나아제 [17]표적의 인산화 감소로 이어집니다.ATR의 구체적인 활성화 메커니즘은 아직 알려지지 않았지만, ATR에 결합하는 TOPBP1은 기저 키나아제 [17][19]활성 이상의 촉매작용을 촉진하는 입체구조 변화를 유도하는 것으로 생각됩니다.ATR 활성화 후, 이는 하류 DNA 손상 관련 인자를 인산화할 수 있으며, 주요 이펙터는 키나아제 Chk1입니다.[17][20][23]

재조합 TOPBP1 단백질은 ATR 활성화에 충분하며, 이는 TOPBP1 활성의 조절이 번역 후 수정을 통해서가 아님을 의미합니다.따라서, 그것은 세포하 국소화(즉, 활성화를 위해 핵으로의 이동) 및/또는 단백질 [17]농도에 의해 조절되는 것으로 생각됩니다.이는 TOPBP1이 다양한 [22]기질에 대한 ATR의 K를m 감소시킨다는 사실에 의해 더욱 뒷받침됩니다.또한, TOPBP1은 ATM에 의해 인산화될 수 있으며, 이는 ATR의 [20]TOPBP1 매개 활성화의 효율을 증가시킵니다.

DNA 복제

세포가 S상에 진입함에 따라, MCM 복합체는 복제를 예상하여 이중 가닥 DNA에 로딩됩니다.트레슬린은 세포주기 체크포인트 키나아제 CDK2에 의해 인산화되어 TOPBP1과 상호작용하게 됩니다.Treslin-TOPBP1 복합체는 MCM 복합체에 CDC45를 모집하고 DNA 복제가 공식적으로 시작됩니다.

인간 TOPBP1은 Treslin, CDC45 및 RecQ4 단백질과의 연관성을 통한 DNA 복제 개시에 필요합니다.효모에서, TOPBP1 상동성 Dpb11은 DNA 중합효소 γ(Polγ) 및 GINs 복합체를 미니크로모좀 유지(MCM) 복합체로 미리 로딩된 복제의 기원으로 모집하는 것으로 나타났습니다.이것은 사이클린 의존성 키나아제(CDK) 인산화 의존적 방식으로 Sld2(Pol₂ 연관 인자) 및 Sld3(CDC45 연관 인자)에 결합함으로써 달성됩니다.이는 개시 전 복합체, 즉 CDC45–MCM–GINS(CMG) 복제 헬리케이스의 형성으로 이어집니다.요약하면, TOPBP1은 DNA 복제 전-개시 복합체를 형성하는 데 필요한 상호작용을 촉진하는 스캐폴딩 단백질로 작용합니다.인간의 경우 그 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않지만, TOPBP1은 RecQ4(Sld2) 및 Treslin(Sld3)[10][19]과 상호작용합니다.

TOPBP1은 또한 1B 헬리케이스 슈퍼패밀리의 일부인 또 다른 DNA 헬리케이스, DNA 헬리케이스 B(HELB)와 상호 작용하는 것으로 나타났습니다.TOPBP1과 HELB 사이의 이러한 상호작용은 DNA [24]복제의 CDC45 매개 개시에도 관련되어 있습니다.

전사규정

DNA 손상 후, TOPBP1은 Akt에 의해 인산화되고 BRCT7/8 도메인에서 자가 올리고머화됩니다.올리고머성 TOPBP1은 E2F-1에 결합할 수 있고, E2F-1 구동 유전자 발현을 억제하기 위해 염색질 리모델링 기계(예: HDAC)를 모집할 수 있습니다.

TOPBP1은 전사 인자, 예를 들어 E2F-1 및 Miz1과 같은 전사 인자와의 직접적인 상호 작용을 통해 유전자 전사를 조절합니다.전사 인자의 E2F 계열은 다양한 기능에 관련된 다수의 유전자의 발현을 매개합니다.여기에는 세포 증식, 발달, DNA 손상 반응, 세포 자멸 등이 포함됩니다.그것은 망막모세포종(Rb) 종양 억제 경로에서 유전자의 조절을 통해 DNA 복제 경로에 크게 관여합니다.그러한 예 중 하나는 G1에서 S [17][25]단계로의 전이를 매개하는 E2F-1입니다.DNA 손상이 감지되면, TOPBP1은 BRCT6 도메인을 통해 E2F-1에 결합하게 됩니다.이것은 전사 매개 세포사멸과 [17]S기로의 전이를 유도하는 E2F-1의 능력을 억제할 것입니다.세포 자멸 관련 유전자에서 억제 전사 상태의 유도는 염색질 리모델링 기계, 예를 들어 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)[10]의 TOPBP1 매개 모집에서 비롯된 것으로 생각됩니다.E2F-1에 결합하는 TOPBP1은 TOPBP1 상의 Ser1159의 Akt 매개 인산화 및 7 및 8의 BRCT [17]도메인에서의 TOPBP1 올리고머화 모두에 의존합니다.

세포주기

복제 포크가 멈춰 진행할 수 없을 때 복제 스트레스가 발생합니다.이 현상은 발암 유도 활성화, 구조 복제의 어려움, 전사/복제 충돌, 중합 효소 분리, dNTP 기아 및 기타 공급원에 의해 발생할 수 있습니다.이러한 경우 세포는 복제가 완료되기 전에 유사분열로 진행됩니다.남아있는 DNA 복제를 끝내기 위한 시도로, 세포는 유사분열 DNA 합성(MiDAS)을 시작할 것입니다.TOPBP1은 대규모 뉴클레아제 [16]복합체를 형성하는 MiDAS 필수 스캐폴딩 단백질 SLX4의 영입을 담당합니다.TOPBP1/SLX4 매개 MiDAS에 대해 제안된 메커니즘은 복제 포크 재시작 및/[16]또는 복제 완료에 책임이 있는 상동 재조합 중간체의 해결입니다.유사분열이 진행됨에 따라 TOPBP1과 관련된 DNA의 양이 감소하며, 이는 복구된 DNA를 나타냅니다.

유사분열 동안 자매 염색질은 얽힐 수 있고 정상적인 아나프상이 시작되면서 분리될 수 없습니다.이러한 엉킨 구조를 크로마틴 브릿지라고 하며, 해결되지 않은 채로 두면 [8]유플로이드로 이어질 수 있습니다.이러한 얽히고설킨 크로마티스의 특정 부분집합은 초미세 아나페이즈 브리지(UFB)입니다.그들은 히스톤이 부족하고 전통적인 DNA 염색 [26]방법으로는 발견할 수 없는 것이 특징입니다.토포이소머레이즈 II-α(TOP2A)가 중심부에서 UFB를 해결할 수 있다는 증거가 있습니다. TOP2A가 고갈되면 유사분열 후 UFB가 더 많아지기 때문입니다.이러한 중심체 UFB는 보통 유사분열 중에 발견되지만 세포 주기가 정상적으로 진행됨에 따라 감소합니다.이는 UFB가 유사분열의 정상적인 결과이며, 세포가 세포 주기를 빠져나가기 전에 TOP2A가 이를 해결하는 역할을 할 수 있음을 시사하며, 이를 통해 부작용을[8] 예방하는 것으로 TOPBP1은 UFB 모두에 국소화되고 효모 상동체 Dpb11에서 발견되는 보존된 상호작용인 TOP2A와 공동 국소화되는 것으로 밝혀졌습니다.TOPBP1은 알려진 스캐폴딩 단백질이기 때문에 최종 해결을 위해 UFBs에 TOP2A를 모집하는 것으로 보입니다.UFBs에 결합하는 TOPBP1은 BRCT5 [8]도메인에서 고도로 보존된 라이신 704 잔기를 통해 작용하는 것으로 확인되었습니다.그러나 TOPBP1이 어떻게 UFB에 TOP2A를 영입하는지는 아직 정확히 알려지지 않았습니다.TOPBP1의 BRCT7/8 도메인은 TOP2A와 상호작용하는 것으로 나타났으나, 이 도메인들은 효모 상동체 Dpb11에서 발견되지 않으므로, BRCT7과 BRCT8 사이에서 발견된 링커 영역이 TOP2A [8]모집에 책임이 있을 수 있다는 가설이 있습니다.

임상적 의의

암

TOPBP1 유전자 발현의 변화는 유방암, 교모세포종, 비소세포폐암,[10][17][11] 골수종과 관련이 있습니다.한 연구에서는 평가된 1차 유방암 샘플 79개 중 46개(58.2%)에서 TOPBP1 단백질 수준이 증가한 것으로 나타났는데, 이러한 발현 증가는 환자 생존율 감소(40 대 165개월; p = 0.003) 및 암의 조직학적 등급 증가(66.7% 대 35.5% 등급; p = 0.007)와 관련이 있습니다.건강한 유방 조직에서 TOPBP1 단백질 발현은 채취한 47개 샘플 중 2개(4.26%)에서만 검출이 가능했습니다.이와 대조적으로, 또 다른 연구는 127명의 유방암 환자들을 대상으로 RT-PCR에 의한 TOPBP1의 유전자 발현 감소를 발견했습니다.비록 이 코호트에서 TOPBP1 단백질 발현은 변하지 않았습니다.또한, 본 연구는 이 가족 유방암 환자 집단에서 TOPBP1이 세포질에서 이상하게 발현되는 것을 발견하였습니다.세포질 TOPBP1의 수준은 [10][17]종양의 조직학적 등급과 양의 상관관계가 있었습니다.

TOPBP1 과발현은 진행된 병기 사르코마, 폐 전이 및 백금 제제(예: 시스플라틴)[11]에 대한 화학적 내성과 관련이 있습니다.

125개의 핀란드 유방암 및/또는 난소암 환자 가족 코호트에서 TOPBP1(BRCT2와 BRCT3 사이의 Arg309Cys 돌연변이)의 이형접합 다형성이 발견되었습니다(15.2%는 돌연변이, 7%의 대조군은 돌연변이).[10][17]비록 독일 유방암 환자들에 대한 더 큰 코호트 연구는 이러한 다형성과 유방암의 [10]위험 사이의 연관성을 발견하지 못했습니다.

폐고혈압

공개적으로 이용 가능한 전체 엑소좀 염기서열 분석 데이터 세트를 활용하여 TOPBP1 돌연변이와 폐고혈압(PAH)[9][27] 간의 연관성이 발견되었습니다.PAH 특이적 TOPBP1 변이체 대립유전자 3개가 확인되었다: p.S817L, p.N1042S, p.R309C. p가 있는 동안.R309C 대립 유전자는 잠재적으로 질병을 유발할 것으로 예측되었으며, 세 가지 질병 관련 대립 유전자 모두 여전히 대조군에서 높은 빈도를 가지고 있으므로 TOPBP1 변이가 PAH의 [27]유일한 원인은 아닐 것입니다.후속 연구에서, siRNA에 의한 TOPBP1의 분해는 건강한 폐내피 세포에서 검출 가능한 DNA 손상과 세포 자멸의 증가로 이어졌습니다.TOPBP1 bearing plasmids의 구제는 내피세포 [9]건강의 회복으로 이어졌습니다.이것은 PAH의 병리학에서 DNA 손상을 의미합니다.

참고 항목

참고문헌

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