소아후두종

Pediatric ependymoma

소아성 후두종은 심실계 내에 있는 방사상 활엽세포에서 발생하는 것으로 생각된다는 점에서 성인 후두종 형태와 성질이 유사하다.그러나 유전자와 염색체가 가장 자주 영향을 받는 성인 후기, 가장 많이 발견되는 뇌의 부위, 환자의 예후와는 차이가 있다.신경섬유화증 타입 II(NF2)와 같은 특정 유전성 질환을 가진 아이들은 이 종류의 종양에 더 자주 걸리는 것으로 밝혀졌지만, 확실한 유전적 연결고리는 아직 확립되어야 한다.소아 후두증의 발육과 관련된 증상은 구토, 두통, 자극성, 무기력증, 걸음걸이 변화 등 많은 다른 소아 뇌종양의 증상처럼 다양하다.침습성 종양 유형을 가진 어린이나 어린이는 일반적으로 덜 유리한 결과를 경험하지만, 종양의 완전한 제거는 생존과 재발 모두에 있어 가장 눈에 띄는 예측 요인이다.

기초생물학

원산지세포

후두근은 방사상 활엽세포에서 발생하는 것으로 여겨진다.후두엽에서 파생된 종양세포는 표현형처럼 방사형 광택을 나타내며, 신경줄기세포 표지자 CD133과 네스틴을 표현하고, 방사형 광채특정 표지자 RC2와 뇌 지질 결합 단백질(BLBP/FABP7)을 표현한다.방사상 활공 특성을 가진 종양은 생쥐의 이종교배에서 종양을 형성하며, 후두엽에 대한 기원 세포로서 방사상 활공체를 제안한다.[1][2]

상속

신경섬유종 II형(NF2) 투르코트증후군 B형, MEN1증후군 등 후두종 발달과 관련된 유전적 증후군이 다수 있다.그러나 가족 신드롬과 관련된 유전자 돌연변이는 산발적인 후두종 사례에서 거의 발견되지 않는다.[3]예를 들어, NF2 돌연변이는 후두종에서 거의 관찰되지 않았고 MEN1 돌연변이는 후두종 재발의 소수의 사례에서만 발견되었다.[4][5][6][7]

종양성 병변

ERBB2, ERB4, 인간 TERT(Terminalerase reverse transcriptase) 유전자 발현이 종양 세포 증식을 촉진하여 공격적인 종양 행동에 기여한다.[8][9][10]표피 성장인자 수용체(EGFR)의 높은 표현은 좋지 않은 결과와 관련이 있다.[9]키네토코레 단백질의 과다 발현과 메탈로티오네인의 하향 조절은 에피네마에서 재발과 관련이 있다.[11]KIT 수용체 tyrosine kinase와 인광-KIT가 소아 후두종에서 존재하며 이러한 종양과 관련된 혈관신생술에 관여할 수 있는 것으로 확인되었다.[12]

염색체 변화

비교 게놈 잡종화(CGH) 실험 결과 소아 에펜디맘은 성인 에펜디맘에서 볼 수 없는 많은 게놈 이상을 가지고 있는 것으로 나타났다.[13]또한 중추신경계 내 다른 위치(척추, 초산염, 초산염)의 후두엽은 염색체, 면역항화학적, 유전자 발현 차이로 구별할 수 있다.[13]

염색체 1q의 증폭과 6q, 17p, 22q의 상실은 소아 후두마에서 가장 흔한 수치 염색체 변화다.[14][15][16]염색체 1q(1q21.1-32.1)의 이득은 소아 모집단에서 더 흔하며 두개내 후두종양에서 종양 재발과 관련이 있다.더욱이, 1q25 염색체의 이득은 재발 방지 및 전반적인 생존을 위한 독립적 예후 가치로 밝혀졌다.[9]산발적인 경우와 가족적인 경우 모두에서 22q의 손실이 발견되어 이 위치에 종양 억제기 유전자가 존재함을 뒷받침하고 있다.[17][18]그러나 22q의 손실은 소아과 환자보다 성인형에서 더 흔하다.[14][18][19]NF2는 22q12.2에 위치하기 때문에 후두종 개발에 관여한다는 가설을 세웠다.NF2의 돌연변이는 척추 형태 이외의 산발적인 후두마에서는 거의 발견되지 않지만,[4][20] NF2 상호작용 유전자인 SCHIP1은 소아 후두마에서는 현저하게 하향 조절되어 후두마 시작 시 NF2 경로의 역할을 지원한다.[21]

종양 억제기 유전자와 종양 억제기 유전자

소아 후두아에서 다양한 온코겐과 종양 억제기 유전자가 돌연변이를 일으키거나 변형된 발현을 가진 것으로 밝혀졌다.KIT 수용체 타이로신키나아제와 인광-KIT는 소아 후천성 발육에 역할을 하도록 제안되었고 [12]NOGH1 돌연변이는 소아 후천성 발육의 약 8%에서 발견되었으며,[22] MEN1 돌연변이는 소아 후천성 발육성 발육에서 가끔 발견된다.[23]MMP2와 MMP14는 또한 종양의 성장과 두개내 케이스의 진행에도 역할을 하는 것으로 보인다.[24]두 가지 후보 유전자인 TPR과 CHIBBY는 소아 후두, 염색체 1q25 및 22q12-q13에서 흔히 변형된 염색체 영역에서 확인되었다.[25]염색체 1q에 S100A6와 S100A4 두 추가 후보 유전자의 발현도 이 유전자들이 유전체학에서 어떤 역할을 하는지는 정확히 알 수 없지만 3세 이전에 발생하는 종양 발달과 종양에 해당하는 것으로 밝혀졌다.[26]

종양 진행

노치, 소닉 고슴도치(SH), p53과 같은 신경줄기세포 유지경로가 후두모자의 병원생성을 위해 중요하다고 제안하면서 후두모는 방사상 활엽세포에서 발생하는 것으로 제안되어 왔다.[1]

노치 신호 경로와 HOX 전사 인자는 각각 초전대와 척추 후두엽에서 조절된다.[1]노치 리간드, 수용체, 표적 유전자(HES1, HYE2, MYC)의 과대 발현뿐만 아니라 노치 억제기(Fbxw7)의 다운-조절도 소아 후두종에서 발견된다.[22]노치 경로의 억제는 체외 종양 성장을 저해한다.[22]노치 대상 ErbB2는 대부분의 ependymomas에서 상향 조절되어 좋지 않은 결과와 상관관계가 있다.[8]

ependymoma,[27]은 p53경로 방사선 치료에 resistance[28]과 종양이 역할을 하는 게 권장된다는 동안 p53(TP53)돌연변이 종종 소아과를 준수하지 못할 해 MDM2.[30] 느려의 over-expression,p73(TP73), p53의 homolog의 up-regulation, p53경로 유전자 결실 p14arf/p16/INK4A(CDKN2A)하를 통해 progression,[29].심정도 술 취한.소아과 에펜디모마도 [3]마찬가지야

GLI1, GLI2, STK36과 같은 SH 경로 구성요소의 과대 표현은 SH 경로의 규제완화를 수반한다.[3]더욱이 후두종에서 SH 대상 IGFBP2, IGFBP3, IGFBP5의 과대 표현은 소아 후두종의 병원생식에서 SHI와 인슐린 유사성장인자(IGF) 신호에 대한 역할도 시사한다.[31]

진행률

내피세포 KIT 표현은 필로피성 아스트로사이토마 또는 후두종 진단 시 어린 나이와 연관되어 있었다.[12]텔로머레이즈 활동은 소아 후두종에서 발견된다.또한 진행에는 텔로머레이즈 재활성화와 텔로미어의 유지보수가 필요한 것으로 보인다.텔로머라아제의 상호작용 단백질인 뉴클레올린의 낮은 발현이 결과의 가장 중요한 생물학적 예측 변수인 것으로 밝혀졌는데, 낮은 발현이 보다 유리한 예후와 상관관계가 있다.[32]

임상생물학

프리젠테이션

증상은 진단 전 1~36개월에 나타나며 연령, 종양 등급, 위치에 따라 달라질 수 있다.뇌내압이 증가하면 구토, 두통, 자극성, 무기력성, 걸음걸이 변화 등을 유발할 수 있으며, 2세 미만 아동에서는 섭식장애, 비자발적인 눈운동, 수두증 등이 자주 눈에 띈다.발작은 소아과 환자의 약 20%에서 발생한다.[33][34]만약 종양이 CSF 흐름에 중요한 위치에 있다면 인지 기능의 상실과 심지어 갑작스런 사망이 발생할 수 있다.소아 후두엽은 대개 척추를 따라 발생하는 성인 후두엽과 대조적으로 후두두엽에서 가장 많이 발생한다.[35]에피디모마는 CT 스캔에서 저밀도 질량으로 나타나며 T2-가중 MRI 영상에 고밀도 물질이다.[36]

병리학

WHO 2007 분류에는 종속성종(등급 I), 근막막후막종(등급 I), 후막종(등급 II), 과막후막종(등급 III)이 1차 분류로 명시되지만 후막후막종(등급 III)의 등급을 두고 상당한 논쟁이 남아 있다.[37][38]이 분류 체계는 후두종군 내에 4개의 아형을 추가로 지정한다.그러나 다른 병리학적 특성을 가진 인식된 후두종 아형이 몇 가지 있다.여기에는 느리게 성장하는 경향이 있고 척수의 원추성-카우다 등축막종단부위로 제한되는 근막후막종(MEPN)과 척수내막후막종(Posterior fossa), 척추후막종(Posterior fossa), 척수후막후막종(Sependioma), 종속종 등이 포함된다.보고서에 따르면 위치 기반 분류가 분자 특성과 가장 관련성이 있으며, 이는 근본적인 조직 특이성 영향을 수반한다.[1]

후두종은 정상 후두피 세포를 암세포로 변이시키는 종양성 질환에서 발생한다.최근의 증거는 1차 세포가 방사형 광택이라는 것을 암시한다.유전적 변화는 역사적으로 유사한 후두종 종양들 사이에서 상당히 이질적인 것이다.[1]

진단 기능

비교 게놈혼합화(CGH) 실험에서는 소아 종양이 성인 에펜디모마에서는 볼 수 없는 다수의 게놈 이상을 가지고 있으며, 전체 염색체 불균형의 유행이 높은 것으로 나타났다.[13][39]상피막 항원은 후두종양과 다른 소아 CNS 종양을 구별하는 데 도움을 주는 것으로 나타났다.[40]신경축 MR 이미징과 요추 CSF 세포학 평가는 종양 전파를 결정하는 방법으로 널리 받아들여지고 있다.[41]

차등진단

일단 종양이 의심되면, 메둘로블라스토마, 확산성 아스트로사이토마, 필로키성 아스트로사이토마, 에피디모마스는 후포사 종양으로 차등 진단에 남는다.그러나 갈렉틴-3에는 필로피성 아스트로사이토마스와 에펜디모마스만이 긍정적으로 착색된다.[42]후두종 아형은 분자수단에 의해서도 좁혀질 수 있다.예를 들어, myxopapillary ependyomas는 HOXB5, PLA2G5, ITIH2의 발현이 더 높은 것으로 밝혀졌다.[43]유전자 발현 프로파일링 실험 결과 SOX 계열 전사인자 3명도 중절모세포와 후두모미 사이의 차별적 힘을 갖고 있는 것으로 나타났다.[44]조직학 없이 자기공명영상에는 해부학적 차이가 없기 때문에 2등급과 3등급의 아나플라스틱 후두마스를 구별하기 어렵다.[45]

예후 기능

일반적으로 소아성애증후군은 성인성애증후군에 비해 덜 호의적인 예후와 관련이 있으며, 젊은 소아성애자의 경우 노년기 소아성애자증후군에 비해 (에서 검토) 덜 호의적이다.후포사에서 발생하는 종양도 예후가 좋지 않은 것으로 나타났다.[46]소아 내 후두막에서 TERT의 표현은 말단소체 활성 및 종양 진행과 상관관계가 있으며 생존과 부정적으로 상관관계가 있다.[47]RTK-1 가족 구성원은 상관관계가 없지만, 소아 후두종의 경우 MMP2와 MMP14의 단백질 뉴클레올린과 발현이 자유생존의 진행과 역상관계인 것으로 밝혀졌다.[24][32]종양 미세침투는 다양한 영상양식을 사용하여 잘 분해된 것처럼 보이는 종양에서도 진행 없는 진행 및 전반적인 생존과 반비례하는 것으로 나타났다.[24]일부 증거는 6q25.3 염색체 삭제를 통해 소아 후두종에서 추가적인 생존 혜택을 제공할 수 있음을 시사한다.[48]

치료

소아암에 대한 화학요법 요법은 단지 약간의 이익만을 낳았고 절제술의 정도는 재발과 생존에서 가장 눈에 띄는 요소로 남아있다.[49][50][51][52][53]

TERT 발현과 소아 후두근의 결과가 좋지 않은 연관성은 일부 연구자들에게 텔로머레이즈 억제가 소아 후두근에 효과적인 보조요법이 될 수 있다고 제안하도록 유도했다.또한 1차 종양 분리 세포를 사용한 체외 실험의 데이터는 말단소체 활성의 억제가 1차 종양의 높은 말단소체 활성을 관찰하는 것과 일관되게 세포 증식을 억제하고 DNA 손상 물질에 대한 세포의 민감도를 증가시킬 수 있음을 시사한다.[54][32]또한, 아푸린/아피리미딘 엔도누클레스(APE1)가 소아 후두마에서 방사선 내성을 부여한다는 것이 밝혀졌기 때문에, 아피엔도 활동의 억제제 또한 방사선 감수성을 회복시킬 수 있다는 의견이 제시되었다.[55]

소아 후천성 후천성 소아과에서 방사선치료는 5년 생존을 크게 증가시키는 것으로 밝혀졌다.[56]그러나 흉막방사선 수술에 대한 소급 검토는 그것이 이전에 절제술과 방사선을 받은 환자들에게 약간의 이익만을 제공했다는 것을 보여주었다.[57]다른 초자연적 종양들은 예후가 더 좋은 경향이 있지만, 초자연적 아나플라스틱 후두종은 가장 공격적인 후두종이며, 총절제나 수술 후 조사도 조기 재발을 막는 데 효과적인 것으로 판명되지 않았다.[58]

후두엽 절제술 후 방사선학적으로 수술 전 분류된 측면종양과 내측종양에서 잔류종양이 발생할 가능성이 더 높다.[59][60]이 경우 이아트로겐 효과는 피하면서 완전 절제를 돕기 위해 소뇌의무선분해술과 같은 구체적인 기법이 제안되었다.[60]재발을 위한 감시 신경 영상화는 관찰만으로도 환자에게 추가적인 생존을 제공한다.[61]

생화학적 표식기

hTERT와 yH2AX는 예후와 치료에 대한 반응에 있어 중요한 지표다.높은 hTERT와 낮은 yH2AX 표현은 치료에 대한 낮은 반응과 관련이 있다.이러한 마커의 표현이 높거나 낮을 경우 모두 적절한 반응 그룹을 구성한다.[62]

재발

5세 이상 무질병 생존율은 50~60%[63]이다.또 다른 보고서는 유사한 5년 생존율이 약 65%로 51%의 진행 없는 생존율을 발견했다.[64]10년 무질병 생존율은 40~50%.젊은 연령대는 5년, 10년 생존율이 낮아졌다.[63]133명의 환자가 31명(23.3%)을 발견한 2006년 연구에서는 5년 안에 재발한 것으로 나타났다.[62]

치료의 장기적 결과

이미텔스탯과 같은 텔로머레이즈 억제제의 사용은 다른 화학요법에 비해 독성이 매우 낮은 것으로 보인다.대부분의 텔로머레이즈 억제제가 유일하게 알려진 부작용은 용량에 의한 중성미자증이다.[65]신경정신적 결손은 내분비병뿐만 아니라 절제,[66] 화학요법,[67] 방사선으로부터도 발생할 수 있다.[68]게다가, 위장 합병증의 증가는 소아암 생존자들에게서 관찰되었다.[69]

참조

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