종양대사물

Tumor metabolome
종양 대사물: 암세포에서 대사물, 프로테오메트, 게놈 사이의 관계. 글리콜리시스(Glycolyisis)는 포도당을 피루베이트로 분해하여 젖산염으로 발효시킨다; TCA 사이클을 통한 피루베이트 플럭스는 암세포에서 하향 조절된다. 펜토오스 인산염 경로와 같은 당분해에서 갈라지는 경로는 암세포의 높은 증식률을 유지하기 위해 생화학적인 건물 블록을 생성한다. 특정한 유전적, 효소 수준의 행동. 파란색 상자는 암 대사 표현형으로 전환하는데 중요한 효소다. 오렌지색 상자는 암세포에서 변이된 효소다. 녹색 난자는 암에서 상향 조절되는 종양 억제제, 붉은 난자는 암에서 하향 조절되는 종양 억제제다.[1]

종양 대사물이라고도 알려진 종양 대사물의 연구는 종양 세포의 서로 다른 특징적인 대사 변화를 설명한다. 종양 metabolome의 특성 attributes[2]이 높은 당분 해 효소 활동, 피루빈산염 인산화 효소isoenzyme형 M2의 표현, 포도당 탄소의 핵산, 아미노산 용액, 인지질 합성, 피리미딘과 푸린( 새로운 합성의 높은 요금의 낮은 비율과 같은 합성 공정에 채널링 증가했다.a시티딘 삼인산 및 우리딘 삼인산까지 데노신 삼인산 및 구아노신 삼인산염, 낮은 아데노신 모노인산염 수준, 높은 글루타미노 용적, 면역 억제 물질의 방출 및 메티오닌 의존성.

암과 신진대사의 연관성은 [3]워버그 가설로도 알려진 오토 하인리히 워버그(Otto Heinrich Warburg)의 암 연구 초기에는 관찰되었지만, 체외 종양 모델이 부족하고 산소가 부족한 환경을 만들기 어려워 1990년대 후반까지 그다지 실질적인 연구가 진행되지는 않았다. 최근의 연구는 대사 재프로그래밍이 암 유전자의 돌연변이와 세포 신호의 변경의 결과로 발생한다는 것을 밝혀냈다. 따라서 세포와 에너지 대사의 변화는 '암'의 상징 중 하나로 제시되어 왔다.[4][5]

워버그 효과와 글리콜리시스

높은 양의 에어로빅 글리콜리시스(워버그 효과라고도 함)는 암세포와 정상세포를 구분한다. 포도당을 산화 인산화를 통해 미토콘드리아에서 대사하기보다는 젖산염으로 전환하는 것(저산소 정상세포에서도 발생할 수 있음)은 산소가 존재함에도 불구하고 악성종양에서 지속된다. 이 과정은 일반적으로 파스퇴르 효과라고도 알려진 글리코분해를 억제한다. 그것이 관찰되는 이유 중 하나는 미토콘드리아의 오작동 때문이다. 당분해에 의한 ATP 생산은 산화 인산화에 의한 것보다 더 빠를 수 있지만, 소비되는 포도당 단위당 생성되는 ATP의 측면에서 훨씬 효율성이 떨어진다. ATP 생산을 위해 포도당을 산화시키기보다는 암세포의 포도당이 리보스 생산, 단백질 글리코실화, 세린 합성과 같은 아나볼릭 공정에 이용되는 경향이 있다. 따라서 이러한 변화는 종양 세포가 증가하는 필요를 충족시키기 위해 비정상적으로 높은 포도당 흡수율을 구현하도록 요구한다.[5]

신소성세포가 3차원 다세포질량으로 축적되면서 국소적으로 낮은 영양소와 산소 농도는 신소질로의 새로운 혈관의 성장을 촉발한다. 종양침대의 불완전한 네오바스 체계가 제대로 형성되지 않아 비효율적이다. 따라서 영양소와 저산소 스트레스(또는 저산소증 상태)를 일으킨다.[6][7] 이런 점에서 암세포와 암세포는 공생적으로 재활용할 수 있고 영양소 사용을 극대화할 수 있다. 암세포에 의한 저산소 적응은 종양의 생존과 진행을 위해 필수적이다.[8][9] 암세포를 증식시키고 종양에 기여하게 하는 세포자율적 변화 외에도 비만과 같은 전체 조직적 신진대사의 변화가 다양한 암에 대한 위험의 증가와 관련이 있다는 것도 관찰되었다.[10]

암 대사에서 신호전달 경로의 역할

PI3K/AKT/mTOR 경로에 있는 단백질 AKT1(단백질 키나아제 B 또는 PKB라고도 함)은 종양 당화 표현형의 중요한 동인으로 ATP 생성을 자극한다. AKT1은 포도당 전달체의 발현과 막 변환을 증가시키고 헥소키나아제, 인포프락토키나제2와 같은 키 글리콜리틱 효소를 인산화하여 글리콜리시스를 자극한다. 이는 포크헤드 박스 서브 패밀리 O 전사 인자의 억제로 이어지며 글리콜리틱 용량 증가로 이어진다. 활성 mTOR 충분한 영양소와 에너지 조건과 종종 본질적으로. tumorigenesis 동안 활성화된다에 대응하여 단백질과 지질 생합성, 세포 성장을 자극합니다.[5]mTOR 직접 및 간접적으로 hy 같은 전사 요소를 활성화시킴으로써 다른 신진대사의 변화를 일으킨다 mRNA번역과 리보솜 속생설을 자극한다.포시아 유도 인자 1(HIF1A). 후속 HIF1 의존적 대사 변화는 PI3K, AKT1, mTOR 다운스트림의 당화 표현형식의 주요 결정요인이다.[11]

종양 억제기와 종양 발생의 역할

p53은 일반적인 종양 억제 유전자로서의 존재와는 별개로 신진대사를 조절하는 데도 중요한 역할을 한다. p53은 포도당을 포도당-6인산염(G6P)으로 변환하는 헥소키나아제2(HK2)를 활성화시켜 ATP를 생성하기 위해 글리코분해로 들어가거나 펜토오스인산 경로(PPP)로 들어간다. 따라서 뉴클레오티드 합성에 사용되는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산염(NADPH) 및/또는 리보오스 감소의 형태로 전위를 생성하여 고분자 생합성을 지원한다.[12]p53은 TP53 유도 글리콜리시스 및 아피옵토시스 조절기의 발현을 상향 조절하여 당혈성 경로를 억제한다. 와일드형 p53은 PTEN(gene)의 발현을 지지하며, PI3K 경로를 억제하여 글리코분해를 억제한다. POU2F1은 또한 산화물과 당화대사 사이의 균형을 조절하는데 있어 p53과 협력한다. 그것은 포도당 대사를 증가시키고 미토콘드리아 호흡을 감소시키는 일련의 유전자를 조절할 산화 스트레스에 대한 저항력을 제공한다. 이것은 p53이 상실되었을 때 부가력을 제공할 것이다.[5] Mutted Ras는 또한 부분적으로는 마이크와 저산소증을 유발할 수 있는 인자의 활동을 증가시킴으로써 당분해를 강화한다. HIF-1은 Myc를 억제하지만 HIF-2는 Myc를 활성화하여 종양세포의 다발성을 유발한다.[9]

암 신진대사의 TCA 주기

신장암을 앓는 환자들 사이에서 후마레이트 수화라타아제의 돌연변이가 발견되고, 페로크로모사이토마, 파라강리오마 환자들에서는 숙성탈수소효소의 돌연변이가 발견되었다. 이러한 돌연변이는 후마산염이나 굴복의 축적과 함께 TCA 주기의 중단을 야기하며, 이 두 가지 모두 HIF 단백질의 열화를 중재하는 이산화지질 또는 프롤릴 하이드롤레이즈를 억제할 수 있다. HIF-1은 HIF-1의 합성을 자극하는 활성 PI3K에서 하류로 인해 상승할 수 있다. 신장암에서 종양 억제기 VHL이 상실되면 HIF-1이 안정되어 저산소 조건에서 일반적으로 HIF-1에 의해 활성화되는 글리콜릭 유전자가 활성화된다.[9] 그런 다음 HIF1은 미토콘드리아 피루브산탈수소효소 복합체를 활성화하지 않는 피루브산탈수소효소(PDKs)를 활성화한다. 포도당 유래 피루브산(citric acid cycle 또는 TCA cycle)으로의 흐름을 감소시킨다. TCA 사이클로 화농산 유속이 감소하면 산화 인산화율과 산소 소비율이 감소하여 저산소 조건에서 글리콜리틱 표현형을 강화하고 산소를 비축한다.[13][14]

Pyruvate kinase의 M2 이소형

Pyruvate kinase type M2 또는 PKM2는 배아, 성인 줄기세포에 존재한다. 그것은 또한 많은 종양 세포에 의해 표현된다. PKM2에 의한 신진대사의 변화는 ATP 자원을 증가시키고, 고분자 생합성 및 리독스 조절을 자극한다. Pyruvate kinase는 PEP(phosphenoenolpyruvate)가 Pyruvate로 변환되는 당분해의 ATP 생성 단계를 촉매로 만든다. 이것은 요율 제한 조치다.[15] 그것은 당분해 활성을 감소시키고 탄수화물 대사물이 헥소사민 경로, 우리딘 디포스포산 포도당-글루코스 합성, 글리세롤 합성, 펜토오스 인산염 경로나 PPP와 같은 다른 경로로 들어갈 수 있게 한다. 세포 증식을 지원하는 데 필요한 고분자 전구 생성과 NADPH와 같은 동등물 감소를 돕는다.[16][17] 일부 연구에서는 MYC가 엑손 스플라이싱을 변조하여 PKM1에 대한 PKM2의 표현을 촉진한다는 것이 관찰되었다.[5]

PKM2에 의한 산화 PPP의 결과로 생성된 주요 분자는 NADPH이다. NADPH는 공동 인자로서 기능하며 고분자 생합성에 중요한 많은 효소 반응에서 에너지를 감소시킨다. 포유류 세포에서 NADPH가 생성되는 또 다른 메커니즘은 이소시트레이트를 α-케토글루타레이트(αKG)로 변환하는 반응으로, NADP 의존성 이소시트레이트 탈수소효소 1(IDH1)와 IDH2에 의해 강직되며 교모세포종 및 급성 골수성백혈병에서 종양성종과 연계된 것이 발견되었다.[18][19] 또한 IDH1과 IDH2 단백질의 활성 부위에서 이산화 탄착에 필요한 아르기닌 잔류물과 상호작용하는 것으로 밝혀졌다.[5]

지방산합성

지방산 합성은 아세틸-CoA 카르복실라아제에 의한 아세틸-CoA에서 말라닐-CoA로의 전환에서 시작하는 아나볼릭 과정이다. 말로닐 CoA는 지방산 합성(FAS)으로 이어지고, 지방산 신타아제(FASN)를 통한 지방산 연장에 관여한다. 비록 에어로빅 글리콜리시스가 종양 세포의 가장 잘 기록된 대사 표현형이지만, 그것은 모든 인간 암의 보편적인 특징은 아니다. 아미노산과 지방산은 종양세포가 증식하는 연료로 기능하는 것으로 나타났다. 지방산의 β-oxidation을 조절하는 카니틴 팜티톨전달효소 효소는 이러한 표현형식의 일부를 결정하는데 핵심적인 역할을 할 수 있을 것이다.[5] 강화된 지방산 합성은 종양 세포에 막 생물 발생을 위한 지질을 제공하므로 세포의 성장과 생존 모두에 이점을 준다.

약물에 대한 적응성 및 저항성

또한 종양 세포의 대사 표현형식이 지배적인 국소 조건에 적응하기 위해 변화한다는 것도 관찰되었다. 약물 내성 암세포가 펜트(pent)를 통해 글루코스와 산화 경로와 포도당 플럭스의 활성을 증가시킨 반면, 택사네와 안트라시클린과 같이 임상적으로 사용되는 약물 조합에 대해 암세포에 생존 우위를 부여하는 표현과 대사 상태 전환의 융합도 보고되었다.ose phosphate 경로(PPP).[20] 일부 지방산은 일부 암약에 대한 내성을 획득하기 위해 연결되어 있다. 핵심 복합 촉매 지방산 합성물인 지방산 신타아제(FASN)가 유방암에서 획득한 docetaxel, trastuzumab, adriamycin 저항성과 연관이 있는 것으로 밝혀졌다. 췌장암에서 내인성 보석과 방사선 저항성에서도 유사한 저항성이 발견되었다. 글루타미노리시스증은 위암에서 mTORC1 신호의 활성화를 통해 시스플라틴 저항과 연결된다.[21]

종양의 대사 바이오마커

NADPH는 급속한 세포 증식 중에 생성되는 활성산소를 감소시킴으로써 항산화제로서의 중요한 역할을 한다. PPP 감쇠는 암세포의 NADPH 생성을 위축시켜 고분자 생합성 감소를 초래하고, 취약한 자유 급진 매개 손상인 변형된 세포를 렌더링하는 것으로 나타났다. 이렇게 하면 PKM2 표현에 의해 부여된 이점은 없어질 것이다. 사전임상 연구에서는 G6P 탈수소효소를 억제하는 6-아미노-니코틴아미드(6-AN) 등의 약물이 PPP를 개시하는 효소인 백혈병, 교모세포종, 폐암세포선 등에서 항토르겐 효과를 보였다.[22]

사이클로스포린은 TOR을 억제하고 효과적인 면역억제제로 사용된다. 마이코페놀산은 IMFDH와 피리미딘 생합성을 억제하며 임상적으로 면역억제제로 사용된다. 두 요원은 동물 연구에서도 투석 방지 효과를 나타낸다.[9] 알라닌, 포화지질, 글리신, 락타이트, 묘이노시톨, 뉴클레오티드, 다불포화지방산, 타우린 등의 대사물은 다양한 연구에서 잠재적 바이오마커로 간주된다.[23]

글루타미노리시스

아미노산 글루타민을 에너지원으로 사용하는 것은 글루타미노리시스라고 불리는 글루타민의 다단계 카타볼리즘에 의해 촉진된다. 이 에너지 통로는 암에서 상향 조정되는데, 암세포가 건강한 세포보다 글루타민에 더 의존한다고 생각되기 때문에 치료 목표를 나타낼 수도 있다.[24] 이는 특히 IDH1 유전자의 돌연변이를 옮기는 악성 뇌종양(즉 교모세포종)과 같이 대사적으로 이상 조절된 특정 종양 유형에 적용된다. 이러한 종양은 글루타민이나 구조적으로 연관된 아미노산 글루탐산염을 에너지원으로, 그리고 뇌의 화학적 센서로 사용하며, 이것은 그들의 악성성을 증가시키고 왜 이러한 종양이 그렇게 침습적으로 자라는지를 설명할 수 있을 것이다.[9][10]

참조

  1. ^ Vermeersch KA, Styczynski MP (2013). "Applications of metabolomics in cancer research". Journal of Carcinogenesis. 12 (9): 9. doi:10.4103/1477-3163.113622. PMC 3709411. PMID 23858297.
  2. ^ Mazurek S, Eigenbrodt E (March–April 2003). "The tumor metabolome". Anticancer Research. 23 (2A): 1149–54. PMID 12820363.
  3. ^ Warburg O (February 1956). "On the origin of cancer cells". Science. 123 (3191): 309–14. doi:10.1126/science.123.3191.309. PMID 13298683.
  4. ^ Hanahan D, Weinberg RA (March 2011). "Hallmarks of cancer: the next generation". Cell. 144 (5): 646–74. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013. PMID 21376230.
  5. ^ a b c d e f g Cairns RA, Harris IS, Mak TW (February 2011). "Regulation of cancer cell metabolism". Nature Reviews. Cancer. 11 (2): 85–95. doi:10.1038/nrc2981. PMID 21258394. S2CID 8891526.
  6. ^ Carmeliet P, Dor Y, Herbert JM, Fukumura D, Brusselmans K, Dewerchin M, et al. (July 1998). "Role of HIF-1alpha in hypoxia-mediated apoptosis, cell proliferation and tumour angiogenesis". Nature. 394 (6692): 485–90. doi:10.1038/28867. PMID 9697772. S2CID 4419118.
  7. ^ Semenza GL (February 2012). "Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine". Cell. 148 (3): 399–408. doi:10.1016/j.cell.2012.01.021. PMC 3437543. PMID 22304911.
  8. ^ Semenza GL (February 2010). "HIF-1: upstream and downstream of cancer metabolism". Current Opinion in Genetics & Development. 20 (1): 51–6. doi:10.1016/j.gde.2009.10.009. PMC 2822127. PMID 19942427.
  9. ^ a b c d Dang CV (May 2012). "Links between metabolism and cancer". Genes & Development. 26 (9): 877–90. doi:10.1101/gad.189365.112. PMC 3347786. PMID 22549953.
  10. ^ Khandekar MJ, Cohen P, Spiegelman BM (November 2011). "Molecular mechanisms of cancer development in obesity". Nature Reviews. Cancer. 11 (12): 886–95. doi:10.1038/nrc3174. PMID 22113164. S2CID 1978204.
  11. ^ Guertin DA, Sabatini DM (July 2007). "Defining the role of mTOR in cancer". Cancer Cell. 12 (1): 9–22. doi:10.1016/j.ccr.2007.05.008. PMID 17613433.
  12. ^ Mathupala SP, Heese C, Pedersen PL (September 1997). "Glucose catabolism in cancer cells. The type II hexokinase promoter contains functionally active response elements for the tumor suppressor p53". The Journal of Biological Chemistry. 272 (36): 22776–80. doi:10.1074/jbc.272.36.22776. PMID 9278438.
  13. ^ Papandreou I, Cairns RA, Fontana L, Lim AL, Denko NC (March 2006). "HIF-1 mediates adaptation to hypoxia by actively downregulating mitochondrial oxygen consumption". Cell Metabolism. 3 (3): 187–97. doi:10.1016/j.cmet.2006.01.012. PMID 16517406.
  14. ^ Kim JW, Tchernyshyov I, Semenza GL, Dang CV (March 2006). "HIF-1-mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase: a metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia". Cell Metabolism. 3 (3): 177–85. doi:10.1016/j.cmet.2006.02.002. PMID 16517405.
  15. ^ Mazurek S, Boschek CB, Hugo F, Eigenbrodt E (August 2005). "Pyruvate kinase type M2 and its role in tumor growth and spreading". Seminars in Cancer Biology. 15 (4): 300–8. doi:10.1016/j.semcancer.2005.04.009. PMID 15908230.
  16. ^ Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB (May 2009). "Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation". Science. 324 (5930): 1029–33. doi:10.1126/science.1160809. PMC 2849637. PMID 19460998.
  17. ^ Fang M, Shen Z, Huang S, Zhao L, Chen S, Mak TW, Wang X (November 2010). "The ER UDPase ENTPD5 promotes protein N-glycosylation, the Warburg effect, and proliferation in the PTEN pathway". Cell. 143 (5): 711–24. doi:10.1016/j.cell.2010.10.010. PMID 21074248. S2CID 11891493.
  18. ^ Parsons DW, Jones S, Zhang X, Lin JC, Leary RJ, Angenendt P, et al. (September 2008). "An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme". Science. 321 (5897): 1807–12. doi:10.1126/science.1164382. PMC 2820389. PMID 18772396.
  19. ^ Mardis ER, Ding L, Dooling DJ, Larson DE, McLellan MD, Chen K, et al. (September 2009). "Recurring mutations found by sequencing an acute myeloid leukemia genome". The New England Journal of Medicine. 361 (11): 1058–66. doi:10.1056/NEJMoa0903840. PMC 3201812. PMID 19657110.
  20. ^ Goldman A, Khiste S, Freinkman E, Dhawan A, Majumder B, Mondal J, et al. (August 2019). "Targeting tumor phenotypic plasticity and metabolic remodeling in adaptive cross-drug tolerance". Science Signaling. 12 (595). doi:10.1126/scisignal.aas8779. PMC 7261372. PMID 31431543.
  21. ^ Zhao Y, Butler EB, Tan M (March 2013). "Targeting cellular metabolism to improve cancer therapeutics". Cell Death & Disease. 4 (3): e532. doi:10.1038/cddis.2013.60. PMC 3613838. PMID 23470539.
  22. ^ Budihardjo II, Walker DL, Svingen PA, Buckwalter CA, Desnoyers S, Eckdahl S, et al. (January 1998). "6-Aminonicotinamide sensitizes human tumor cell lines to cisplatin". Clinical Cancer Research. 4 (1): 117–30. PMID 9516960.
  23. ^ Griffin JL, Shockcor JP (July 2004). "Metabolic profiles of cancer cells". Nature Reviews. Cancer. 4 (7): 551–61. doi:10.1038/nrc1390. PMID 15229480. S2CID 527894.
  24. ^ Chen JQ, Russo J (December 2012). "Dysregulation of glucose transport, glycolysis, TCA cycle and glutaminolysis by oncogenes and tumor suppressors in cancer cells". Biochimica et Biophysica Acta. 1826 (2): 370–84. doi:10.1016/j.bbcan.2012.06.004. PMID 22750268.

외부 링크