암의 특징

The Hallmarks of Cancer
주변 조직을 침범하고 전이하는 능력은 암의 특징이다.

암의 특징들은 원래 인간 종양의 다단계 발달 동안 획득된 6가지 생물학적 능력이었고 그 이후 8가지 능력과 2가지 활성화 능력으로 증가되었다. 이 아이디어는 더글러스 하나한과 로버트 와인버그가 2000년 1월 Cell에서 발간한 논문 'The Hallmarks of Cancer'에서 만들었다.[1]

이러한 특징들은 신소성 질환의 복잡성을 합리화하기 위한 조직 원리를 구성한다. 증식 신호 지속, 성장 억제기 회피, 세포 죽음 저항, 복제 불멸 활성화, 혈관신생을 유도하고 침입과 전이 활성화 등이 그것이다. 이러한 홀마크의 밑바탕에는 그들의 획득을 촉진하는 유전적 다양성을 생성하는 게놈 불안정성과 여러 홀마크 기능을 배양하는 염증이 있다. 암세포 외에도 종양은 또 다른 차원의 복잡성을 보인다. 종양은 "투명 미세 환경"을 조성하여 홀마크 형질을 획득하는 데 기여하는 모집되고 표면적으로 정상적인 세포의 공동체를 포함한다. 이러한 개념의 광범위한 적용가능성에 대한 인식은 인간암을 치료하기 위한 새로운 수단의 개발에 점점 더 영향을 미칠 것이다.[1]

와인버그와 하나한은 2011년 발표한 업데이트("암 할마크: 다음 세대")에서 (1) 비정상적인 대사경로와 (2) 면역체계의 탈피라는 두 가지 새로운 특징과 (1) 게놈 불안정성과 (2) 염증이라는 두 가지 가능 특성을 제시했다.[2]

홀마크 목록

신호 전달 경로는 암에서 규제를 해제한다. 하나한과 와인버그는 신호 전달 경로를 트랜지스터가 단백질로 대체되는 전자회로에 비교했다. 원형 Ras 경로의 시작은 성장 인자(TGF-α 등)에서 나오는 세포외 신호로 시작한다. 다른 주요 세포외 신호는 반성장 요인(TGF-β), 사망 요인(FASL), 사이토카인(IL-3/6) 및 생존 요인(IGF1 등)이다. 세포 내부의 단백질은 세포 주기를 조절하고, DNA 손상과 다른 이상을 감시하며, 세포 자살(사멸)을 유발한다. 하나한과 와인버그의 신호 경로 일러스트는 100:59번[3] 셀에 있다.

암세포는 그들이 얼마나 자주 분열하는지를 지배하는 제어 메커니즘과 이러한 제어 메커니즘을 조절하는 피드백 시스템에 결함이 있다.

정상적인 세포는 자라고 분열되지만, 그 성장에 많은 통제력을 가지고 있다. 성장 요인에 자극을 받았을 때만 성장한다. 만약 그것들이 손상되면, 분자 브레이크는 그것들이 수리될 때까지 분열을 막는다. 만약 그들을 고칠 수 없다면, 그들은 프로그램된 세포사멸(사멸)을 저지른다. 그들은 제한된 횟수만 나눌 수 있다. 그것들은 조직 구조의 일부분이며, 그들이 속한 곳에 남아있다. 그들은 성장하기 위해 혈액 공급이 필요하다.

세포가 암으로 발전하기 위해서는 이 모든 메커니즘을 극복해야 한다. 각각의 메커니즘은 여러 단백질에 의해 제어된다. 임계 단백질은 각각의 메커니즘에서 오작동해야 한다. 이들 단백질은 후천적 또는 체세포 돌연변이를 통해 유전자의 DNA 염기서열이 손상되면 비기능적이거나 오작동하게 된다. 이것은 하나한과 와인버그가 홀마크라고 부르는 일련의 단계에서 발생한다.

요약
역량 단순유추
성장 신호의 자급성 "가속 페달 ON 상태로 고착됨"
반성장 신호 불감증 "잘 안 돼"
회피적 사멸 시체가 보통 결함이 있는 세포를 죽일 때 죽지 않을 것이다.
무한복제전위 무한한 자손의 세대.
지속적인 혈관신생 몸에 혈액을 공급하라고 말함
조직침입 및 전이 다른 장기 및 조직으로 이동 및 확산

성장 신호의 자급성

암세포는 증식을 위해 (성장인자의 형태로) 외부 신호의 자극이 필요하지 않다.

전형적으로, 신체의 세포는 호르몬과 그들이 자라고 분열하는 신호의 역할을 하는 다른 분자들을 필요로 한다. 그러나 암세포는 이러한 외부 신호 없이도 성장할 수 있는 능력을 가지고 있다. 암세포가 이것을 할 수 있는 방법은 여러 가지가 있는데, 그것은 자분비 신호라고 알려진 이러한 신호를 스스로 생산함으로써, 혹은 이러한 신호에 반응하는 신호 경로를 영구적으로 활성화함으로써, 혹은 이러한 신호로부터 과도한 성장을 막는 '오프스위치'를 파괴함으로써(부정 피드백)이다. 또 정상, 비암세포의 세포분열을 엄격히 통제한다. 암세포에서는 이러한 과정을 조절하는 단백질이 변형되어 종양 내에서 성장 및 세포분열이 증가하기 때문에 조절이 해제된다.[4][5]

반성장 신호 불감증

암세포는 일반적으로 이웃으로부터의 성장을 막는 신호에 내성이 있다.
셀 사이클 시계. 세포는 G로0 나누지 않고 대기 중이다. 성장인자 신호를 받은 뒤 DNA를 제외한 세포 내 모든 것이 두 배로 늘어나는 G에1 들어가 분열을 준비한다. 이 2배는 세포의 크기를 포함한다. 세포 주기의 다음 위상은 S(합성) 위상이다. 세포분열을 대비해 염색체(DNA)를 복제하는 세포주기 단계다. G에서1 S로 이행하는 것이 검문소다. 만약 세포가 DNA를 손상시키거나 종양이나 다른 부적절한 단백질을 발현하고 있다면, p53이나 pRB와 같은 전문 검문단백질인 종양억제기는 손상을 복구하기 전까지 S 단계로의 전환을 방해하게 된다. 손상을 수리할 수 없는 경우, 세포는 세포사멸이라고 종종 언급되는 세포자살로 불리는 세포사멸을 시작할 것이다. 종양 억제기 유전자가 기능상실 변이를 일으키거나 기절하면 손상된 세포는 암의 특징 중 하나인 무균 분열을 계속할 수 있다.
암의 특징.

세포분열을 엄격히 통제하기 위해 세포 안에는 세포의 성장과 분열을 막는 과정이 있다. 이 과정들은 종양 억제기 유전자로 알려진 단백질에 의해 조정된다. 이러한 유전자들은 세포로부터 정보를 얻어 분열할 준비가 되어 있는지 확인하고 그렇지 않으면 분열을 중단시킬 것이다(예를 들어 DNA가 손상되었을 때). 암에서는 이러한 종양 억제 단백질들이 세포 분열을 효과적으로 예방하지 못하도록 변형되어 세포에 심각한 이상이 생겼을 때도 있다. 세포가 과분할을 방지하는 또 다른 방법은 세포가 자신이 있는 공간을 채우고 접촉 억제라고 알려진 다른 세포에 접촉할 때 정상 세포도 분열을 멈추게 된다는 것이다. 암세포는 접촉 억제가 없으므로 주변과 상관없이 계속 성장하고 분열될 것이다.[4][6]

프로그램된 세포 사망 회피

세포사멸은 세포가 손상되었을 때 죽도록 프로그램된 세포사멸(세포자살)의 일종이다. 암세포는 특징적으로 이 메커니즘을 우회할 수 있다.

세포는 '자멸'할 수 있는 능력을 가지고 있는데, 이것은 세포사멸이라고 알려진 과정이다. 이것은 유기체가 제대로 자라고 발달하기 위해서, 몸의 조직을 유지하기 위해서 필요하며, 세포가 손상되거나 감염되었을 때 또한 시작된다. 그러나 암세포는 이 능력을 잃는다; 비록 세포가 극도로 비정상적으로 될 수 있지만, 그들은 세포사멸을 겪지 않는다. 암세포는 손상이나 이상을 감지하는 메커니즘을 변경함으로써 이것을 할 수 있다. 이는 적절한 신호가 일어날 수 없기 때문에 사멸이 활성화될 수 없다는 것을 의미한다. 그들은 또한 다운스트림 신호 그 자체 또는 세포사멸에 관련된 단백질에 결함이 있을 수 있는데, 각각은 또한 적절한 세포사멸을 예방할 것이다.[4][7]

무한복제전위

비암세포는 일정 수의 분열 후에 죽는다. 암세포는 이 한계에서 벗어나 무한 성장과 분열(불규칙성)이 가능한 것으로 보인다. 하지만 이 불멸의 세포들은 염색체를 손상시켰고, 이것은 암이 될 수 있다.

신체의 세포는 보통 무한히 분열할 수 있는 능력을 가지고 있지 않다. 그들은 세포가 분열할 수 없게 되거나 죽거나(위기) 죽기 전에 제한된 수의 분열을 가진다. 이러한 장벽의 원인은 주로 텔로미어라고 알려진 염색체 끝에 있는 DNA 때문이다. 말단백질 DNA는 모든 세포분열과 함께 짧아지고, 그것이 너무 짧아질 때까지 노화를 활성화시켜 세포분열을 멈추게 한다. 암세포는 효소(단층세포효소)를 조작해 텔로미어의 길이를 늘림으로써 이 장벽을 우회한다. 그러므로 그들은 노화를 시작하지 않고 무한정 분열할 수 있다.[4][8]

포유류 세포는 헤일리플릭 한계라는 본질적인 프로그램을 가지고 있는데, 이것은 그들의 곱셈을 약 60~70명의 두명으로 제한하고, 그 시점에서 그들은 노쇠의 단계에 도달한다.

이러한 한계는 그들의 pRB와 p53 종양 억제 단백질을 불능화함으로써 극복할 수 있는데, 이것은 그들이 위기라고 불리는 단계에 도달할 때까지 계속해서 두 배로 증가하게 하고, 세포사멸, 카리오타입의 혼란, 그리고 제한 없이 두 배가 될 수 있는 불멸의 세포의 출현을 때때로(10)으로−7 한다. 대부분의 종양 세포는 불멸이다.

세포의 이중화를 위한 계수장치는 말단소립으로, 각각의 세포주기 동안 크기가 감소한다(염색체의 끝에 뉴클레오티드를 형성한다). 암의 약 85%는 그들의 텔로미어를 확장하기 위해 텔로미어를 규제하고 나머지 15%는 텔로미어의 대안적 연장이라고 불리는 방법을 사용한다.[9]

지속적인 혈관신생

혈관신생은 새로운 혈관이 형성되는 과정이다. 암세포는 그러한 세포가 산소와 다른 영양분을 지속적으로 공급받도록 보장하면서 이 과정을 시작할 수 있는 것으로 보인다.

신체의 정상적인 조직에는 폐에서 산소를 전달하는 혈관이 있다. 세포는 그들이 생존할 수 있을 만큼 충분한 산소를 얻기 위해 혈관에 가까이 있어야 한다. 새로운 혈관은 배아의 발달, 상처 치료, 그리고 여성의 생식 주기 동안 형성된다. 종양이 확장되면 암세포에 적절한 산소를 공급하기 위해 새로운 혈관이 필요하며, 따라서 이러한 정상적인 생리학적 과정을 이용하여 암세포의 이익을 얻는다. 이를 위해 암세포는 '혈관신생 스위치'를 작동시켜 새로운 혈관조직의 생산을 조율하는 능력을 얻는다. 이를 통해 혈관 생성을 억제하는 인자의 생성을 줄이고 혈관 형성을 촉진하는 인자의 생성을 늘려 혈관을 형성할 수 있는 종양에 존재하는 비암세포를 조절한다.[4][10]

조직침입 및 전이

암세포는 자신의 부위나 기원의 기관에서 벗어나 주변 조직을 침범해 먼 신체 부위에까지 퍼질 수 있다(메타사화(metastize)

암세포의 가장 잘 알려진 특성 중 하나는 이웃 조직을 침입하는 능력이다. 그것은 종양이 양성인지 악성인지를 지시하는 것이며, 그들이 몸 전체에 퍼질 수 있게 하는 성질이다. 암세포는 세포가 주변 조직으로 국소적으로 침입하는 것으로 시작하는 다단계 과정으로 전이하는 능력을 획득하기 위해 다수의 변화를 겪어야 한다. 그리고 나서 그들은 혈관을 침범하고, 순환계의 가혹한 환경에서 살아남고, 이 시스템을 벗어나서 새로운 조직으로 나누기 시작해야 한다.[4][11]

업데이트

하나한은 2010년 NCRI 컨퍼런스 토크에서 새롭게 떠오르는 두 가지 특징과 두 가지 활성화 특성을 제시했다. 이것들은 나중에 "암에 대한 할마크: 다음 세대"[2]라는 제목의 최신 리뷰 기사에서 성문화되었다.

신흥 홀마크

규제완화대사

대부분의 암세포는 에너지를 생성하기 위해 대체 대사 경로를 이용하는데, 이는 20세기 초부터 워버그 가설이 제기되면서 인정된 사실이지만,[12][13] 이제서야 새로운 연구 관심을 얻게 되었다.[14] 워버그 효과를 나타내는 암세포는 시토솔에서 글리콜리시스 및 젖산 발효를 상향 조절하고 미토콘드리아가 정상적인 유산소 호흡(피루벤트 산화물, 구연산 사이클, 전자전달 체인의 산화물)을 완료하지 못하게 한다. 가능한 한 많은 ATP를 생산하기 위해 포도당을 완전히 산화시키는 대신에, 암세포는 더 많은 세포를 위한 구성 블록으로 화루베이트를 변환시킬 것이다. 실제로 낮은 ATP:이 효과로 인한 ADP 비율은 미토콘드리아의 비활성화에 기여할 가능성이 높다. 미토콘드리아 멤브레인 전위는 전압에 민감한 투과성 전환 모공(PTP)이 사멸을 유발하지 않도록 과극화된다.[15][16]

케톤 신체를 대사시키는 암의 비효율성 때문에 [20][21]교모종을 [17][18][19]비롯한 일부 암에 대한 보조요법으로 케톤성 식이요법이 조사되고 있다.

면역체계 탈피

암세포가 염증을 증가시키고 혈관신생을 유발함에도 불구하고 인터루킨-33의 상실을 통해 신체의 면역체계와의 상호작용을 피할 수 있는 것으로 보인다.(암면역학 참조)

활성화 특성

업데이트된 논문은 또한 두 가지 새로운 특성을 확인하였다. 이들의 획득이 가설이 있는 "홀마크"의 개발로 이어지기 때문에 이러한 라벨이 붙는다.

게놈 불안정

암세포는 일반적으로 심각한 염색체 이상을 가지고 있으며, 질병이 진행됨에 따라 악화된다. 예를 들어, HelLa 세포는 극도로 번식력이 강하고, 테트라플로이드 12, 삼분법 6, 8, 17, 모달 염색체 번호는 82(정상적인 디플로이드 번호 46이 아닌)이다.[22] 작은 유전적 돌연변이는 종양이 시작되는 것일 가능성이 크지만 일단 세포가 파괴-융접-교량(BFB) 사이클을 시작하면 훨씬 빠른 속도로 돌연변이를 일으킬 수 있다. (게놈 불안정성 참조)

염증

최근의 발견은 많은 종류의 암을 유발하는 지역의 만성 염증의 역할을 부각시켰다. 염증은 혈관신생을 초래하고 면역반응을 더 많이 일으킨다. 새로운 혈관을 형성하는 데 필요한 세포외 기질의 저하로 전이 확률이 높아진다. (암에서 염증 참조)

비평

2010년 '자연 리뷰 암'에 실린 한 기사는 '홀마크' 중 5개도 양성 종양의 특징이라고 지적했다.[23] 악성 질환의 유일한 특징은 침입과 전이 능력이었다.[23]

2013년 생명과학 저널에 실린 한 기사는 대부분의 이러한 특징에 대한 원본 데이터가 부족하다고 주장했다.[24] 그것은 암이 조직 수준의 질병이고 이러한 세포 수준의 특징들은 오해의 소지가 있다고 주장했다.

참고 및 참조

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