PEDF

PEDF
세르핀F1
Protein SERPINF1 PDB 1imv.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭SERPINF1, EPC-1, OI12, OI6, PEDF, PIG35, Serpin 계열 F 멤버 1
외부 IDOMIM: 172860 MGI: 108080 호몰로진: 1965 GeneCard: SERPINF1
직교체
종인간마우스
엔트레스

5176

20317

앙상블

ENSG00000132386
ENSG00000282307

ENSMUSG00000000753

유니프로트

P36955

P97298

RefSeq(mRNA)

NM_002615
NM_001329903
NM_001329904
NM_001329905

NM_011340

RefSeq(단백질)

NP_001316832
NP_001316833
NP_001316834
NP_002606

NP_035470

위치(UCSC)Cr 17: 1.76 – 1.78MbCr 11: 75.3 – 75.31Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

세르핀 F1(SERPINF1)으로도 알려진 색소상피유래인자(PEDF)는 항혈관신생, 항투모전원, 신경퇴행성 기능을 가진 다기능 분비 단백질이다.척추동물에서 발견되는 이 50 kDa 단백질은 맥락막신근화, 심장병, 암 등의 질환을 치료할 수 있는 치료 후보물질로 연구되고 있다.[5]인간에서 색소 상피에서 유래된 인자는 SERPINF1 유전자에 의해 암호화된다.[6][7]

디스커버리

피그먼트 상피 유발 인자(PEDF)는 원래 1980년대 후반 조이스 톰브란팅크와 링컨 존슨에 의해 발견되었다.[8][9]이 그룹은 망막을 떠받치는 세포층인 망막색소침착상피(RPE)가 만들어내는 분비인자를 규명해 인간의 망막세포 발달을 연구하고 있었다.RPE가 원시적 망막세포의 분화를 뉴런 표현형의 세포로 촉진하는 요인을 만들어 낸 것을 알아차리자, 요인의 정체성을 판단하기 위해 나섰다.그들은 RPE 세포 고유의 단백질을 분리하고 신경퇴행성 기능에 대한 개별 단백질을 시험했는데, 이는 뉴런 표현형을 촉진하는 것을 의미한다.50킬로달톤(kDa) 정도의 신경성 단백질을 식별하여 일시적으로 RPE-54라는 이름을 붙인 후 공식적으로 색소 상피 유도 인자로 명명하였다.

곧이어 같은 실험실이 PEDF 단백질의 염기서열을 만들어 인간의 태아 눈 도서관과 비교했다.[7]그들은 PEDF가 이전에 특성화되지 않았던 단백질이며 세르핀(세린 프로테아제 억제제) 계열의 일원임을 발견했다.

유전자

인간 PEDF를 인코딩하는 유전자는 위치 17p13.1에서 17번째 염색체에 국부화되었다.[10]인간 PEDF 유전자는 약 15.6kb, mRNA 대본은 약 1.5kb이다.[11]PEDF 유전자의 바로 상류에는 전사 인자 HNF4, CHOP 및 USF에 대한 배치 결합 사이트가 있는 200bp 촉진 지역이 있다.PEDF 유전자는 8개의 엑손과 7개의 인트로 구성되어 있다.

PEDF 유전자는 인간에서 물고기까지 척추동물에는 존재하지만, 미더덕이나 벌레, 초파리에는 존재하지 않는다.[11]바다 스퀴트는 여러 개의 세르핀 유전자를 표현하는데, PEDF 유전자가 척추동물의 진화 이후 다른 세르핀 가족 구성원으로부터 생겨났을 수도 있다는 것을 암시한다.PEDF와 가장 동질적인 유전자는 17번 염색체 세르핀F2에 인접한 이웃이다.

단백질

PEDF 단백질은 약 50kDa 크기와 418개의 아미노산의 분비 단백질이다.[5]N-terminus는 잔류물 1-19에서 세포 밖으로 단백질 분비를 담당하는 리더 시퀀스를 포함하고 있다.PEDF의 34 mer 파편(resides 24-57)은 항혈관신생성을, 44 mer(resids 58-101)는 신경영양성을 가진 것으로 나타났다.[12]블라스트 검색 결과 잔류물 75-124 사이에 삽입 수용체 결합 부위가 존재하는 것으로 나타났다.핵 국산화 염기서열(NLS)은 단백질에 약 150개의 아미노산이 존재한다.추가 분자 중량은 부분적으로 잔류물 285의 단일 글리코실화 부지에 기인한다.[13]잔류물 365-390의 C-terminus 근처에 세린 프로테아제 억제제 활동에 일반적으로 관여하는 반응성 중심 루프(RCL)가 있지만, PEDF에서 이 부위는 억제 기능을 유지하지 않는다.[5][14]

2001년에는 PEDF의 결정 구조가 성공적으로 생성되었다.[15]PEDF 구조는 3개의 베타 시트와 10개의 알파 헬리케를 포함한다.이 발견은 PEDF가 전체 단백질에 걸쳐 비대칭 전하 분포를 가지고 있음을 증명했다.단백질의 한쪽은 기초가 튼튼하고 다른 한쪽은 산성이 강해 극성 3-D 구조로 이어진다.그들은 단백질의 기본 면에 헤파린 결합 부위가 포함되어 있다고 제안했다.

신호

PEDF 표현식은 플라시미노겐 크링글 도메인 1-4(안지오스타틴이라고도 함) 및 크링글 5(K5) 도메인에 의해 조정된다.[16][17]저산소증은 PEDF의 하향 조절로 이어진다.[17]이 효과는 저산소 조건 때문에 매트릭스 금속단백질(MMP)이 PEDF를 보호적으로 저하시키기 때문이다.[18]게다가, 아밀로이드 베타는 PEDF mRNA 수치를 감소시키는 것으로 나타났다.[19]

분비된 PEDF는 PEDF-R이라고 불리는 세포 표면에 수용체를 결합시킨다.[20] PEDF-R은 글리세롤리피드에서 지방산을 해방시키는 인지질 효소 A2 활성성을 가지고 있다.PEDF는 감마-시크레타아제 활성을 강화하여 VEGF 수용체 1(VEGFR-1) 트랜스템브레인 영역을 분리한다.[21]이 작용은 VEGF 신호에 간섭하여 혈관신생을 억제한다.라미네인 수용체도 PEDF의 대상이며, 항혈관신생 기능을 조절하는 것으로 알려진 지역인 PEDF의 잔류물 24-57 사이에 교호작용이 발생한다.[22]

PEDF는 PPAR-감마 발현을 유도하여 세포 주기 조절과 세포 사멸에 관여하는 종양 억제 유전자 p53을 유도한다.[23]항혈관신생 단백질인 트롬보스폰딘은 PEDF에 의해 조절된다.[24] PEDF는 Ras 경로, NF-226B 경로, 외사포화 폭포와 같은 잘 알려진 신호 폭포를 자극한다.[25]

함수

PEDF는 항혈관신생, 항원리, 신경영양성 등 다양한 기능을 가지고 있다.[26]내피세포이동은 PEDF에 의해 억제된다.[27] PEDF는 망막신근 분자화와 내피세포 증식을 억제한다.[28][29]항혈관신생 잔류물은 24-57로 혈관신생을 억제하기에 충분한 것으로 나타났다.[30]또한 PEDF는 P38 MAPK 경로를[31] 통해 또는 FAS/FASL 경로[32] 항혈관신생 기능을 통해 VEGFR-1과[21] VEGFR-2 모두의 억제를 통해 PEDF에 의해 부여된 내피세포의 사멸에 대한 책임이 있다.[33]

PEDF의 반독성 효과는 혈관 형성 지지 억제뿐만 아니라 암세포 자체에 미치는 영향도 있다.PEDF는 FAS/FASL 경로를 통해 암세포 증식을 억제하고 세포사멸을 증가시키는 것으로 나타났다.[34]암세포에 의한 VEGF 발현은 PEDF에 의해 억제된다.[35]

PEDF는 신경영양 기능도 보여준다.망막세포세포는 PEDF의 존재로 인해 뉴런으로 분화된다.[9] 인간 망막에서 PEDF의 발현은 임신 7.4주만에 발견되어 망막 뉴런 분화에 역할을 할 수 있음을 시사한다.[36]

임상적 유의성

많은 기능을 가진 단백질인 PEDF는 건안, 맥락막신근화, 심혈관질환, 당뇨병, 당뇨병 황반부종, 골형성 불완전성, 암 등에 임상적 역할을 할 것을 제안했다.[37][26][28][30][38][39]항혈관신생 단백질로서 PEDF는 원치 않는 눈의 신근육화를 억제하는 데 도움을 줄 수 있다.균형이 PEDF 쪽으로 이동하고 VEGF에서 멀어지는 분자는 맥락막 신근육화 및 암 전이 형성을 방지하는 데 유용한 도구를 증명할 수 있다.[16][40][41]

참조

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외부 링크

  • 펩타이드제와 그 억제제를 위한 MEROPS 온라인 데이터베이스: I04.979