침공(암)
Invasion (cancer)암의 경우, 침공은 암세포가 이웃 조직에 직접 확장하고 침투하는 것이다.[1] 일반적으로 암세포가 순환계나 림프계를 통해 더 먼 곳으로 전이되는 전이와는 구별된다. 그러나 림프구 분자 침공은 일반적으로 전이의 첫 번째 단계다.
소개
세포이동에 의한 암세포 침입의 두 가지 주요 패턴, 즉 세포이동에 의한 집단 세포이동과 개별 세포이동의 두 가지 주요 패턴이 존재한다는 것을 수많은 연구가 확인시켜 주었는데, 이 두 가지 패턴은 종양 세포가 세포외 기질의 장벽을 극복하고 주변 조직으로 확산되는 것이다. 세포이동의 각 패턴은 세포이동의 기초가 되는 생화학/분자 유전 메커니즘과 특정한 형태학적 특징을 나타낸다. 이주하는 종양 세포의 두 종류인 중생피(피브로블라스틱)와 아메보이드가 암세포의 각 침입 패턴에서 관찰된다. 이 검토에서는 암세포 이동의 변형, 상피-상피-상피-상피-아메보이드, 집단-아메보이드, 아메보이드-중피 전환의 역할, 그리고 종양침입에 있어 서로 다른 종양인자와 스트롬 분자의 중요성 사이의 주요 차이점을 설명한다. 수집된 자료와 사실들은 암세포 침입의 패턴이 암 진행 및 치료 효능과 어떻게 관련이 있는지를 이해하는 데 필수적이다. 침입 패턴의 형태학적 징후가 다양한 조직(투석) 구조로 특징지어진다는 설득력 있는 증거가 제공된다. 우리 자신의 연구 결과는 유방암 진행과 세포 내 형태학적 이질성의 연관성을 보여 주기 위해 제시되는데, 이는 암세포 이동의 유형을 반영하고, 뚜렷한 형태학적 구조의 종양세포에서 세포 접착 분자의 다른 활동에서 비롯되는 결과일 가능성이 가장 높다.[2]
암 악성 징후로 인한 침습적 성장과 전이
악성 종양에 대한 수많은 실험 및 임상 연구 결과는 침습적 성장과 전이가 두 가지 밀접하게 관련된 과정을 나타내는 종양 진행의 주요 발현이라는 것을 보여주었다.[2]
악성종양은 세포침입이 방아쇠가 되는 독특한 다단계 '프로그램'인 전이성 캐스케이드가 먼 장기와 조직의 암 진행과 전이를 더욱 심화시키는 핵심 요인인 것과 같은 생물학적 현상을 구현할 가능성이 있는 것이 특징이다. 거대한 전이성 병변은 심각한 장기 부전의 발달을 초래하고, 따라서 환자의 사망을 초래한다. 1차 종양의 주변 조직으로의 침습과 전이 집중의 형성을 포함한 복잡한 침습 전이 과정의 "종말" 지점 사이의 범위는 여러 단계를 포함하며, 이 단계는 종양 성장의 성공적 발달과 후속 진행에 엄격히 필요하다: 내전, 생존 및 존재. 계통 순환, 종양 세포에 의한 장기의 후속적 군집화에 따른 추가 발생, 임상적으로 감지 가능한 전이성 형성 종양의 성장은 세포외 기질 구조에 대한 압력 증가를 수반하는 반면, 조직 미세 환경은 종양 세포에 대한 압력 증가를 통해 기능적-원자적 무결성을 유지하기 위해 싸운다. 악성 종양세포의 성장을 제한하는 요인은 기저막과 주변 스트로마의 다양한 성분, 간압증가, 종양세포에 대한 제한적 산소공급과 활성산소형 형성, 저산소증 상태, 면역체계세포에 대한 영구노출 등이다. 세포 내 이질성을 감안할 때 생존을 위한 투쟁에서 일부 종양 세포는 퇴행과 죽음을 당할 수 있는 반면, 강력하고 미세한 바이론적 요인에 대항하는 다른 세포들은 공격적인 표현형과 전이적 진행 능력을 얻는다.침습적 종양 성장은 악성 종양의 분리에 의해 활성화된다. 세포간 접착 분자의 감소 또는 완전한 상실로 인한 종양 질량으로부터의 세포들, 따라서 세포들은 비정상적으로 높은 운동성으로 주변 스트로마의 경직된 구조적 요소들을 통해 침투할 수 있는 능력을 얻는다. 이 경우, 침공 과정은 널리 다양한 분자 및 세포 메커니즘을 포함하며, 발표된 데이터에 따르면, E.D.에 의해 처음 기술된 상피-망상 변환이라는 또 다른 생물학적 현상에 직접적으로 의존한다. 1995년 건초. 이후, 이 과정의 가역성을 명확히 하기 위해 "Epitelial-meschincymal transition"(EMT)이라는 용어를 사용하게 되었다. 현재 EMT는 발생과 염증 및 조직의 재생 과정의 기초가 되는 것으로 알려져 있으며, 확실히 발암 메커니즘에서 중요한 역할을 하고 있다.[2]
침습성장의 생리학적 프로토타입
주변 조직과 먼 장기로 퍼지는 종양 세포는 생리학적 과정 중에 정상 세포가 아닌 세포의 메커니즘과 이동 유형을 재현하는 것으로 알려져 있다. 종양 세포는 정상 세포와 유사한 형태로, 이러한 메커니즘을 활성화하여 자신의 형상을 변화시켜 움직이는 조건을 만들 수 있으며, 또한 주변 조직을 개조하여 이동 경로를 형성할 수 있다. 가장 큰 문제는 종양세포가 정상세포와 달리 이러한 과정을 종료할 생리학적 '정지 신호'를 갖고 있지 않다는 점이다. 아마도 이것은 이동 메커니즘의 확립으로 이어지고 종양의 진행과 확산을 촉진한다.[2]
악성 세포는 내장 유전 프로그램을 이용해 침습적 성장과 전이 가능성을 판단하는 과정을 시행하는 것으로 나타났다. 예를 들어 배아 발달과 염증(예: 백혈구 이동) 중에 단일 세포의 움직임이 관찰된다. 종양 진행과 전이가 진행되는 동안 암세포에 유사한 전파 메커니즘이 대표적이다.[2]
단일 세포 이동과 함께 확실하게 상호 연결된 종양 세포의 그룹이 이동 중일 때 집단 세포 이동이 발생할 수 있다. 이러한 유형의 이동은 조직 재배열을 나타내며, 배아 형태생성 과정의 기초가 되며, 상처 표면의 치유에 필수적인 요소이기도 하다.[2]
따라서 악성종양세포는 침습적 성장과 전이 과정에서 집단적, 단일적 세포이동의 메커니즘을 생리학적 프로토타입으로 광범위하게 활용한다는 것이 핵심이다.[2]
침습성장의 패턴
현재 특정 형태학적 및 분자 유전적 매개 변수의 복합체를 기반으로 하여 근본적으로 다른 두 가지 침습적 성장 패턴인 집단(그룹) 세포이동과 단일 세포이동이 구별된다(개별이주: 그림 1). 이 경우 이동 유형은 주로 조직 미세 환경 기능에 의해 결정되며 종양 세포의 분자 변화에 따라 달라진다.
마이그레이션 중에 단일 마이그레이션 셀이 사용하는 침입 메커니즘의 결정은 복잡한 작업이다. 불행하게도 분자 및 형태학 수준에서 이 문제를 조사하는 연구는 숫자가 거의 없으며 대부분 특정 세포 라인을 사용하여 체외에서 수행되었다.[2]
그러나 지금은 집단 이주는 물론, 개인 이주를 하는 동안 세포 이동의 중간 형태와 아메보이드 유형의 주요 차이를 결정하는 종양 세포의 분자 유전적 특성에 대한 연구에 대한 관심이 증가하는 것을 증명하는 연구도 상당히 증가하고 있다.[2]
집단이주
집단 이주는 접착 분자와 기타 통신 결합에 의해 상호 연결된 세포의 전체 그룹의 이동으로 특징지어진다(그림 1). 이것은 근본적인 세포 메커니즘이 단일 세포이동을 크게 결정하는 핵심 과정과 같기 때문에 이러한 유형의 침입의 주요 특징이다.[2]
집단 세포이동은 대부분의 편평한 세포암뿐만 아니라 유방암과 자궁내막암, 전립선암, 대장암, 대세포폐암, 횡문근육종, 흑색종의 발병과 진행에서 관찰되어 왔다.[2]
집단 이주의 경우 암세포가 종양질량의 일부분이 되거나 다세포군 형태로 분리되어 주변 조직에 침투하여 얇은 짧은 화음, 군집, 줄무늬, 넓은 장뿐만 아니라 루멘이 있는 구조물을 형성하여 종양 inva와 관련된 다양한 구조적 요소를 나타낸다.사이온[2]
이미 언급한 바와 같이, 집단 이주는 캐더린과 세포간 간격 결합에 의해 상호 연결된 전체 세포 그룹의 이동으로 특징지어진다. 이동 셀 그룹은 통합 및 보호 기능을 사용하는 "선도 에지" 또는 "선도 프런트"를 가지고 있다(그림 1). 연구자들은 선행 가장자리를 형성하는 '리더' 세포와 그 뒤에 위치한 '팔로워' 세포 사이의 유전자의 발현과 형태학의 분명한 차이를 '계곡 가장자리'에서 밝혀냈다. 세포 모양의 "리더"는 종종 중피 세포를 닮아 발음이 덜하고 구조적인 조직이 특징인 반면, "팔로워"는 세포간 접촉이 촘촘한 로제트 같은 관 구조를 형성하는 경향이 있다.[2]
집단 이주의 경우 종양 세포는 선두에 돌출부(의사체)를 형성하고, 적분체를 이용하여 액틴 시토스켈레톤과 초점 접점을 형성하며, 세포외 매트릭스의 프로톨리성 저하 작용을 하여 종양 조직의 침투를 위한 공간을 만들고, 액틴묘신 수축장비를 광범위하게 관여시킨다. 성공적인 마이그레이션을 보장하는 [2]프로세스
집단적으로 이주하는 세포군의 극성의 차이는 "리더" 세포에서 CXCR4 수용체, CXCR7 케모카인 수용체 등의 표면 수용체 발현 특성에 기인한다. 스트롬 셀과 확산 구배에서 발생하는 성장 인자와 케모킨은 세포 양극화의 세포 외 유도를 제공한다. SDF1(CXCL12), 섬유질 성장 인자(FGF), 변환 성장 인자 β(TGF-β)와 같은 케모카인이 이러한 과정에 참여하는 것이 논의되고 있다.[2]
TGF-β가 발암에 관여하는 것에 대해 많은 것이 알려져 있으며, TGF-β의 역할은 두 가지다. 테일러 외 암 초기에는 강력한 종양 억제기로서 유선의 상피세포에서 작용하는 TGF-β가 종양발달에 영향을 줄 수 있다는 점에 주목해 왔다. TGF-β의 발현 증가는 종양의 진행과 관련이 있어, 예를 들어 유방암의 후기 단계에서 흔히 관찰되어 왔다. 종양 진행 중 상피-스트롬 이동에서 TGF-β의 역할은 충분히 연구되지 않았다. TGF-β는 종양과 스트로마 사이의 상호작용을 조절하는 핵심 조절기로서 유방암에서 집단 세포이동을 촉진한다.[2]
대장세포는 신장항모세포, 제1형 폐 치경세포, 골격근세포, 태반 등에서 정상상태로 발현되는 투과성 당단백질인 포도플라닌을 표현한다는 것이 정립되었다. 유방암 세포의 포도플라닌 표현은 필로포디아의 형성과 에카데린 표현의 동시 보존으로 세포이동과 침투를 유도한다.[2]
집단적으로 이주하는 암세포가 인접한 중피세포의 기능을 이용해 행렬의 구조를 수정하고 재구성할 수 있다는 데이터가 보고됐다. 체외 실험에서, 배양액에 섬유블라스트가 도입되면, 체인의 형태로 기본 매트릭스로 집단 종양 세포가 이동하게 된다. 따라서 섬유블라스트는 종양세포를 침범하는 '가이드(guide)'로서, 주변 세포외 매트릭스를 측면에 콜라겐 뭉치가 두껍고 중앙에 매트릭스가 부족한 경로로 개조한다.[2]
단백질 계열 중 하나인 림키나아제는 종양 세포에 의한 집단 이주를 전개하는 역할을 한다. 이 단백질은 악성 종양세포의 전형적 구조로 주변 세포외 기질 파괴의 원인이 되는 인바도피아를 개발하는 규제에 관여하는 것으로 알려져 있다. 유방암에서는 과도한 림키나아제 활성화가 나타난다. 임-키나아제 유전자의 발현이 억제된 유방종양세포는 세포외 기질을 교란하는 능력이 상실돼 침입 능력을 상실한다.[2]
단일 셀 침입 또는 개별 셀 마이그레이션
단일 세포침입과 같은 침습적 성장은 형태학적 분석 중 서로 독립적으로 주변 조직을 침범하는 개별 종양 세포의 검출에 기초하여 구별된다. 이러한 유형의 종양 침입에서, 단일 세포이동은 두 가지 다른 운동 유형인 중피와 아메보이드를 통해 발생할 수 있다. 다수의 연구자들은 단일 세포 침입의 경우 한 유형의 이동에서 다른 유형의 이동(중수에서 아메보이드로, 그 반대의 경우 그림 1)으로 "이동"할 가능성을 지적한다. 이러한 변화는 대개 종양 세포가 미세 환경의 특성에 적응해야 할 때 특정 세포 분자의 활성도의 변화에 따라 발생한다.[2]
중수 세포 마이그레이션(파이브로블라스틱)
침습적 세포 성장의 중피 메커니즘은, 아메보이드 유형의 이동과 대조적으로, 더 복잡한 과정이 발생하며, 그 구현에 더 많은 수의 세포 분자가 관여해야 하는 것이 특징적이다(그림 1).[2]
이러한 유형의 이동은 재생성, 내피세포, 평활근 세포, 섬유질 세포의 전형적인 각질세포다. 중피형 이동을 사용하는 악성세포는 상피극성을 잃고 섬유모양과 닮은 긴 스핀들 형태를 얻으므로 이러한 유형의 침입을 '피브로블라스형' 이동이라고도 한다. 흑색종, 섬유종, 교모세포종, 기타 악성종양 발생 시 중피침입이 감지되었다.[2]
종양질량에서 분리되어 주변 조직을 침범하는 암세포의 대부분은 일정한 변화를 겪는 것으로 알려져 있으며, 중피세포의 형태적 특성과 전형적인 표현형을 획득하게 된다. 세포 내 새로운 분자 및 형태학적 특징의 출현과 관련이 있는 이러한 악성 상피세포의 변형은 "피피피-중피 전이"라고 불렸다. 이미 언급했듯이, 이 생물학적 현상은 E.D.에 의해 처음 설명되었다. 1995년 건초. 오늘날 이 현상의 존재는 악성 종양의 침입과 전이 메커니즘을 연구한 다수의 연구 결과에 의해 뒷받침되고 있다. 침입의 중피 메커니즘은 EMT의 결과로, 악성 상피 종양의 능동적 전분화가 일어나고, 다세포 집단이 단일 종양 세포로 분열되기 시작하여 중피 표현형을 얻기 시작한다.[2]
많은 연구자들은 중피형 이동 중 종양 세포가 5단계 이동 모델을 구성하는 많은 특정한 순차적 단계를 거치게 된다고 강조해왔다. 이 사이클은 다음과 같은 변화를 포함한다: 1) 셀 폴 중 하나에 돌출된 형성 – 작은 GTPases Rac1 및 Cdc42의 제어 하에 액틴 시토스켈레톤 수축에 의해 생성되는 라멜리포디아 또는 필로포디아; 2) β1 계열의 통합이 신속하게 관여하여 초점접착의 발생. 세포외 매트릭스와 세포 사이의 접촉 현장의 β1과 β3; 3) 통합 매개 상호작용에 기반한 초점 접점의 조립, 그리고 파괴와 리모델링으로 이어지는 "세포-배열성" 인터페이스에서의 프로테롤리틱 효소(프로테아제, 세린 및 트레오닌 프로테아제스, 카테핀)의 활성화.e 주변 세포외 매트릭스; 4) myosin II 매개 제어에 따른 액틴 시토스켈레톤 양극화 변화, 세포체 수축 발생, 5) 매트릭스 구조의 새로 형성된 결함을 통해 이동을 향한 후행 가장자리를 "끌어 당긴다". 섬유질처럼 생긴 침입 메커니즘을 사용하는 세포는 기술된 이동 단계를 따르기 때문에 이동 속도는 약 0.1 μm/min이다.[2]
조직 구조의 단백질 분해와 리모델링 가능성은 종양 세포의 중수 운동이 세포의 형태와 핵의 최소 변형에 의해 아메보이드 이동에 비해 사소한 변화를 동반한다는 사실을 설명한다. 분명한 관심사는 개별 이동 중 종양 세포의 행동이 주변 매트릭스의 경직성에 따라 달라진다는 것을 나타내는 연구의 결과다. 예를 들어, 이주의 중간 또는 단백질 분해 모델은 매트릭스를 둘러싼 "긴장(stiff)"("dense") 조건 하에서 지배적이다. 밀집된 조직에서 중피 메커니즘을 사용하는 단일 세포의 높은 이동 효율은 다양한 단백질 분비에 의한 단백질 분해와 스트롬 원소와 초점 접점을 형성하는 능력에 의해 설명된다.[2]
따라서 피브로블라스트와 같은 침습성장의 메커니즘의 핵심은 세포와 세포외 매트릭스 성분의 사이는 물론 세포와 세포외 매트릭스 성분의 사이에 강한 접착력, 적분(β1과 β3 계열), 파괴에 따른 단백질분해, f와 함께 조직의 후속 리모델링이라는 점에 주목할 필요가 있다.행렬 구조에서 결함의 표시 및 결함을 통한 단일 셀 또는 셀 체인의 이동. 핵변형은 미미하며, 세포이동의 느린 속도가 관찰된다.[2]
작은 간섭 RNA를 이용한 관련 유전자의 발현 억제에 기초하여, GTPases Rac1과 Cdc42의 구체적인 활성은 중피형 침공의 특징인 것으로 입증되었다. GTPase RhoA와 그 이펙터인 ROCK kinase의 신호활성화를 통한 GTPase Rac1의 억제는 종양세포의 중피 이전을 차단한다.[2]
아메보이드 세포 이동
침습적 성장의 아메보이드 메커니즘은 가장 원시적이며 동시에 단일 종양 세포의 가장 효율적인 이동 방식이다. 모든 특징에서 아메바 디스코스텔륨과 같은 단세포 유기체의 행동과 움직임과 유사하다.[2]
임상시험에서 통합제나 프로테아제 억제제를 차단하는 항체를 사용하면 아메보이드 형태의 이동과 함께 종양세포가 출현하게 된다. 체내 악성종양 연구에서도 비슷한 결과가 나왔다. 암 치료에서 매트릭스 금속단백질효소 억제제를 기초로 한 약의 응용과 종양 과정의 진행 사이에 관계가 성립되었다. 이 관계에 대한 설명은 아메보이드 이주가 가능한 종양 세포의 식별 후에야 가능해졌다. 이러한 데이터는 세포외 매트릭스의 접착과 파괴를 수행하는 주 분자를 이용하여 주변 조직으로 퍼지는 능력을 감소시키거나 완전히 상실하는 조건에서 종양 세포가 아메보이드 침입 메커니즘으로 변하며, 이것이 미그라티의 유일하고 가장 효과적인 모드가 된다는 것을 나타낼 가능성이 높다.…[2]에
이러한 이동 유형은 순환 줄기세포, 백혈구, 그리고 특정 유형의 종양 세포에서 설명되어 왔다. 지일 외 연구진에 따르면 아메보이드 형태의 침습성장은 유방암, 림프종, 소세포폐암 및 전립선암, 흑색종에서 관찰됐다.[2]
아메보이드 이동의 경우 악성종양세포가 둥근 모양이나 타원형 모양이라는 것이 입증되었다(그림 1). 아메보이드 세포는 빠른 변형성, 주변 세포외 매트릭스의 기존 구조물에 형상을 적응시켜 압축된 형태로 좁은 공간을 통해 침투하는 것이 특징이다. 이동과 재배치는 세포막의 "블럽과 같은" 돌기가 발달하면서 세포의 신체가 팽창하고 수축하는 연속적인 고속 사이클을 통해 이루어진다. 이 표백은 세포가 미세 환경을 조사하여 다양한 장애물을 우회하기에 가장 적합한 이동 경로를 찾을 수 있게 하며, 종양 세포는 세포외 기질의 좁은 틈새를 통해 이동할 수 있다. 세포 모양의 변화들은 작은 GTPase RoA와 그것의 이펙터인 ROCK kinase에 의해 제어되는 피질 액틴 시토스켈레톤에 의해 생성된다. 이 GTPase는 작은 GTP 하이드롤라아제의 슈퍼 패밀리에 속하는데, 그 멤버들은 신호 전달에 관여하기 때문에 아메보이드 형태의 침입에서 핵심적인 역할을 하고, 따라서 이동 중에 액틴 시토스켈레톤 재구성을 포함한 셀에서 발생하는 다양한 과정의 규제에 관여하기 때문이다.[2]
침공의 아메보 메커니즘을 통한 이주는 세포 모양뿐만 아니라 핵의 모양과 다른 내부 장기들에 비해 그 방향과 위치에도 변화를 동반한다는 점에 주목할 필요가 있다. 주변의 시토스켈레톤인 오르가넬에 비해 가장 크고 단단한 핵은 광범위한 구조 단백질의 네트워크에 의해 기계적으로 견고하게 안정되어 있으며, 이 때문에 그 모양은 아마도 큰 변화를 겪지 않는 경우가 많다. 그러나, 아메보이드 형태의 이주는 주변 매트릭스의 단백질 분해능 저하 부족으로 인한 가장 뚜렷한 핵 변형이 특징이다. 종양 세포는 좁은 공간과 모공을 통해 이동해야 하기 때문에 이 경우 핵도 최대 압축 상태로 발생한다. 백혈구의 아메보이드 운동과 마찬가지로, 단일 이동 종양 세포 내부의 핵은 앞쪽 가장자리를 향해 전진한다고 가정한다.[2]
중피 운동과 대조적으로 주변 매트릭스가 상대적으로 낮은 강성("부드러운" 매트릭스"로 특징지어질 때 아메보이드나 비단백성 이주 모델이 우세하다. 예를 들어, 림프계와 순환계의 종양세포의 아메보이드 이주는 부드러운 매트릭스에서의 이주로 간주된다.[2]
Condeelis와 Segall은 체외 및 체내 조건에서 서로 다른 두 개의 종양 선인 MTC와 MTLn3의 예에서 세포 이동의 몇 가지 특징을 설명했다. MTLn3 세포는 전위성이 높고 아마도 침습성 성장의 아메보이드 메커니즘에 의해 이동하며 전위성이 낮은 MTC 세포보다 표피성장인자 수용체(EGFR)의 발현이 더 높은 것이 특징이다. 이들의 이동은 주변 매트릭스에 혈관 및 콜라겐 함유 섬유의 존재와 관련이 있다. 혈관을 향한 종양 세포 화학 작용은 EGFR의 신호 경로에 의해 매개되는 것으로 생각된다.[2]
침략의 아메보 메카니즘은 여러 가지 독특한 특징을 가지고 있다. 세포와 주변 매트릭스 사이의 상호작용이 약할 뿐 아니라 초점 접점이 부족하거나 약한 것이 특징이다. 세포외 기질과의 세포 접촉 부위에서 수용체들의 신속하고 비초점적인 결합을 유지할 가능성이 주목되었다. 이러한 유형의 침습적 성장에는 통합이 중요하지 않다. 중요한 측면은 세포-매트릭스 상호작용 현장에서 단백질 분해의 부재와 세포외 기질을 파괴하는 단백질 분해 효소의 발현 부족이다. 시험관내 연구는 아메보이드 형태의 침습성 성장의 경우 종양세포가 배양액에서 최고 속도(20μm/min)로 이동할 수 있는 것은 이러한 특성 때문일 가능성이 높다는 것을 입증했다.[2]
아메보이드-메센치말 및 메센치말-아메보이드 전환
우리는 이미 개별 세포의 침입에 대해 가소성의 정도와 한 이동 유형에서 다른 이동 유형으로 (중수형에서 아메보이드형으로 그리고 그 반대로) "이동"의 가능성에 주목했다. 이러한 사건들은 분명히 특정 세포 분자의 활동에서 변화의 출현과 조직 미세 환경 조건에 적응할 필요성에 기인한다([2]그림 1
이러한 변화는 아메보이드-메센치말 및 메센치말-아메보이드 전환으로 설명된다. 중피형 이주를 이용한 종양세포는 세포외 기질구조와 악성세포 간의 상호작용을 안정화하는 데 직접 관여하는 신호 및 기계적 경로의 약화된 조건에서 일정한 방식으로 변화하여 아메보이드 형태의 이동으로 이동할 수 있다. 그러나 이용 가능한 데이터는 주로 실험을 통해 얻어졌다. 중수체에서 아메보이드 유형의 침습성장으로 세포의 전환을 이끄는 다음과 같은 메커니즘이 설명되었다: 1) 프로테아제 억제제 적용에 따른 심피세포 프로테롤리시스의 감소 또는 완전 폐지, 2) 통합 수용체 및 그 인트라시즘의 활성 감소적대자에 의한 주변 스트롬 요소와의 시대; 3) 소형 GTPase RoA와 그것의 ROCK 이펙터의 활동량 증가 및 안정화. S의 연구. 버턴의 그룹은 p27 단백질이 매우 다양한 기능에도 불구하고 세포 운동성의 제어에 중요한 역할을 한다는 것을 나타내는 흥미로운 사실을 제공했다. 특히 체외 조건 하에서 이 단백질의 부족은 3D 매트릭스의 세포에서 중수-아메보이드 전이를 유도한다.[2]
개별 세포이동에 대한 침습적 성장의 메커니즘을 연구하는 일부 저자들은 중핵세포이동에 대한 역과정인 아메보이드-메센치피 전환의 가능성을 제시한다. 아메보이드-메센치피 전환의 메커니즘이 동일한 분자기준에 가장 의존할 가능성이 높고, 기술된 변환의 가능성을 결정하는 유일한 신뢰할 수 있는 프로세스는 작은 GTPase 계열의 활동과 그에 대한 Rac 활동의 우위성이라는 가설이 있다. 호아 활동 기술된 변경사항의 기초가 될 수 있는 메커니즘은 여전히 불명확하다.[2]
집단-개별 전환
단일 종양 내의 종양 세포는 동시에 집단적으로 그리고 개별적으로 움직일 수 있다. 이 경우 개인에서 집단 이주로의 전환은 악성 종양의 침습적이고 전이적인 잠재력을 높이기 위한 중요한 단계다. 예를 들어, 고체 덩어리에서 분리된 유방 종양 세포는 림프관을 침범하는 능력을 얻는다. 현재, 두 가지 메커니즘이 구별된다: 상피-망상세포와 개별적으로 이동하는 종양세포를 생성하는 집단-아메보이드 전환(그림 1). 그 결과 후자, 특히 EMT를 거친 세포들은 상피적 표현형을 얻어 종양 다세포 복합체를 형성할 수 있는 일정한 조건하에서 능력이 있다. 이 표현형 역전은 "mesenchymal-epitheel 전환"이라고 불렸다.[2]
상피-망막 전이
최근에는 종양세포가 상피층으로부터 분리되어 운동성을 얻는 메커니즘(그림 1), 즉 침습적 성장과 전이를 촉진하는 로코모터 표현형(locomotor phoetotype)으로서 상피간 전환에 대한 활발한 논의가 이루어지고 있다. 암 진행의 핵심 요소로서 이 프로세스의 발전은 실험 모델뿐만 아니라 특정 종양 라인을 사용하여 체외에서 나타났지만, EMT 개발 및 체내 조건에서의 종양 세포와 그 주요 특성 확인은 복잡한 작업이다.[2]
EMT는 형태생식의 많은 과정의 기본이다. 정상적인 조건(발생기 발생 중)에서 EMT는 섬유질에서 분비되는 HGF(혈소세포 성장인자)에 의해 유도될 수 있다고 생각된다. HGF는 상피세포 막에 위치한 특정 c-Met 수용체와 결합한다. 수용체에 대한 결합은 액틴 마이크로필라멘트 중합 강도와 액틴 마이오신 필라멘트의 수축성을 조절하는 소형 GTPase 시스템(Cdc42, Rac, RhoA, RoC)의 일부 단백질을 포함하는 신호 경로를 활성화하며, 이는 매트릭스 부착 셀의 라멜리포디아 형성 강도 및 장력을 결정한다. 이 경우, 전체 액틴-묘신 세포골격의 재배열과 전자-카데린 세포간 접촉의 손실이 현저하게 발생한다. 발암 중 상피세포는 EMT와 표현적으로 유사하지만 관련 HGF 리간드가 없을 때 발달하는 형태 변환을 받는다. 악성 종양의 이러한 변형은 다양한 종양의 전이에 의해 유발될 수 있다. 변형이 진행되는 동안 종양 세포는 상피층을 떠나 섬유질처럼 움직일 수 있어 침입과 전이 능력을 얻을 수 있다.[2]
EMT 동안 다음과 같은 주요 사건이 발생한다: 악성 상피 세포는 세포간 결합의 긴축 파괴와 세포 부착 분자(E-cadherin 및 통합체 등)의 상실로 인해 비원위 극성을 상실한다; 세포 액틴 시토스켈레톤은 변화되고 c인 응력섬유의 형성과 함께 리모델링을 받는다.세포막 근처의 특정 세포 부분에 올렉트로이트 되어 이후에 특정한 세포 돌출이 형성되기 시작한다; 상피층의 기저막의 열화가 일어나는데, 이는 세포간 접촉이 없는 종양 세포가 침습적인 성장과 주변 혈행 매트릭스에 침투할 수 있는 결과를 낳는다. 적극적인 마이그레이션을 시작하십시오.[2]
EMT는 종양 조직 전체에서 거의 동일하게 발현되는 경우가 없는 것으로 밝혀졌다. 보다 가능성이 높은 것은 이 과정이 상피에서 중피 표현형으로 세포의 전이가 강도로 변화하는 것이 특징이다. 이와 관련하여 일부 연구자들은 침습전선의 대부분의 세포가 관여하는 이른바 부분 EMT를 설명한다(그림 1). 부분 EMT는 셀이 이미 성공적인 마이그레이션에 필요한 특성을 얻었지만, 셀-셀 접점을 계속 유지하고 있는 상태를 말한다. 이 표현형은 하이브리드 "피델리알-중수질" 표현형이라고 불렸고, 종양세포를 집단적으로 움직이는 특징과 연결되었다.[2]
타드데이 외 TWIT1, 스네일, 슬러그, ZEB1/2와 같은 주요 전사 인자의 활성화와 관련된 프로그램의 도입으로 EMT가 발전한다는 것을 나타냈다. 이로 인해 강한 캐더린 결합과 극세포이동의 활성화 및 다양한 분비 단백질 보호제에 의한 세포외 매트릭스 성분의 프로테롤리시스가 붕괴되고 통합 수용체의 기능이 유지된다. 침습적 성장을 위한 유방암 세포의 능력을 결정하는 전사 인자 Prrx1의 역할이 실험적으로 확립되었다.[2]
아연 핑거 영역을 가진 ZEB1과 ZEB2 단백질이 프로모터에 직접 결합할 수 있어 중피마커 유전자의 발현을 유도하고 E-캐더린 등 상피마커의 발현을 억제하는 것으로 나타났다.[2]
마찬가지로 스네일이나 슬러그는 촉진자에 대한 직접적인 결합은 물론 데스모플라킨, 클로딘 등의 상피 단백질 생성을 통해 E-캐더린 유전자의 발현을 억제할 수 있으며, 비멘틴과 매트릭스 메탈로테아제 등의 발현을 활성화시켜 세포이동을 증가시킬 수 있다. 산체스틸로 교수팀은 정상 상피세포에서 달팽이 전사인자가 발생하지 않고 종양침습전선의 세포에서 달팽이가 검출된 것은 암환자의 생존불량을 예측하는 것으로 볼 수 있다는 사실을 밝혀냈다. ZEB1/2, 스네일, 슬러그는 TGF-β, 염증성 사이토카인, 저산소증에 의해 유도되는 것으로 생각된다.[2]
집단-아메보이드 전환
실험 데이터를 바탕으로 다수의 연구자가 집단 다세포 집단의 형태로 주변 조직을 침범하는 종양 덩어리가 아메보이드 운동을 사용하는 단일 이동 세포로 분리될 때 이른바 집단 아메보이드 전환(그림 1)의 존재 가능성을 제시한다. 이 사건은 β1 계열의 통합 수용체 억제제의 적용으로 가능해진 것으로 나타났는데, 이들 분자는 세포-세포 접점의 형성과 종양 세포와 주변 조직 구성 요소 사이의 상호작용에 모두 핵심적인 역할을 하기 때문이다.[2]
중간-상피 전이
사실 중상피 전이의 기초가 되는 메커니즘의 조사에 전념하는 연구는 없다. 그러나 이런 현상이 일어날 가능성은 인정된다. 이 경우 흔히 유방암이나 전립선암 등에서 원거리 전이성 포커스의 조직 구조가 1차 종양 구조와 유사하다고 한다. Friedl과 Gilmour에 따르면, 이러한 데이터를 바탕으로 몇 가지 가정을 할 수 있다. 첫째, EMT 없이도 침공과 전이가 발생할 수 있다. 둘째, 종양 조직 검체의 정기적인 병리학적 검사 중 전파된 단일 세포의 검출은 다소 복잡한 작업인 것 같고, EMT 동안 이러한 세포의 식별은 사실상 불가능하다. 그리고 셋째, 종양 세포는 일시적으로 EMT 메커니즘을 이용하여 멀리 있는 장기와 조직으로 퍼져나가서 상피 표현형으로 돌아온다. 이 변환은 중피-상피 전이(MET)로 설명된다. MET는 실험적으로 유도되었고, 개별적으로 움직이는 세포들이 다세포 복합체를 형성하였지만, 생리학적 조건 하에서 MET의 분자 메커니즘은 여전히 알려져 있지 않다. Nguyen 외 연구진은 섬유블라스틱 성장인자 수용체 1(FGFR1)의 선택적 억제제 PD173074가 AP-1 단백질의 활동을 조절하는 MAPK 신호 경로를 억제하여 결과적으로 MET의 발전을 유도한다는 것을 입증했다. 특정 종양 세포 라인에 대해 진행된 PD173074 억제제를 약물로 사용할 가능성을 조사한 결과 종양의 성장, 이동 능력, 침투를 뚜렷이 억제하는 것으로 나타났다. 이 경우 스네일 및 매트릭스 금속단백질효소 3, 10, 12, 13개 유전자의 발현 감소와 E-카데린 유전자의 발현 증가가 관찰되었다.[2]
유방암의 예에 따른 침습성 성장유형의 분류
우리 연구팀은 다년간 모태내 이질성에 따른 유방암 진행의 특징을 연구해 왔다. 특히 유방암의 모든 역사학적 유형의 대부분을 차지하는 특별한 유형이 없는 침습성 암에서 1차 종양의 표현형 다양성에 주목했다.[2]
1차 유방종양의 상당한 구조적 다양성에도 불구하고 5가지 주요 형태학적 구조는 치경, 삼차, 관과 고체, 종양 세포의 이산 그룹(그림 2)을 구별할 수 있다. 치경 구조물은 둥글거나 약간 불규칙한 모양의 종양 세포 군집이다. 이런 구조를 형성하는 세포의 형태학은 중간 정도의 세포질 및 둥근 핵이 있는 작은 세포부터 불규칙한 모양과 중간 정도의 세포질질의 고혈색 핵이 있는 큰 세포까지 다양하다. 삼차 구조는 작은 단형세포의 한 줄에 의해 형성된 짧고 선형적인 연관성 또는 중간 크기의 세포질 및 원형 노르모크롬 또는 초혈색핵을 가진 두 줄의 중간 크기의 세포로 구성된 넓은 세포 군집이다. 관형 구조는 원형 노르만색 핵으로 이루어진 다소 단동형 세포의 한 두 줄에 의해 형성된다. 고체 구조물은 다양한 크기와 모양의 장으로, 적당한 세포질 및 단형핵을 가진 작은 세포나 풍부한 세포질 및 다형핵을 가진 큰 세포로 구성된다. 세포의 개별 그룹은 가변 형태론을 가진 1~4개의 세포로 이루어진 군집 형태로 발생한다.[2]
현재까지 축적된 자료에 따르면 유방종양의 서로 다른 형태학적 구조가 특정 유형의 침입에 해당한다고 가정할 수 있다. 따라서 세포-세포 접점의 존재로 특징지어지는 치경, 삼경 및 고체 구조물은 집단 이주의 형태학적 발현으로 언급될 수 있는 반면, 종양 세포의 이산 그룹은 개별 이주의 발현으로 언급될 수 있다. 흥미롭게도, 세포 접착 유전자의 발현에 대한 연구에서 얻은 첫 번째 데이터는 이 가설을 완전히 확인시켜 준다. 예를 들어, 세포 접점을 담당하는 캐더린 유전자의 활성도가 고체 – 치경 및 삼차 구조 – 종양 세포의 이산 그룹 순서로 감소하였다. 이 경우, 종양 세포가 세포외 매트릭스에 접착하는 데 관여하는 통합체의 표현 유전자의 수는 고체 및 치경 – 삼차 구조 – 종양 세포의 이산 그룹 순으로 줄어들었다.[2]
종양 진행 및 치료 효과의 침습적 성장 유형
침습적 성장과 약물 내성의 발달은 종양 진행에 가장 중요한 역할을 하는 관련 과정이다. 특히 전이가 그렇다. 세포이동과 치료에 대한 종양 저항성 발달에 동일한 신호 경로가 관련될 가능성이 매우 높다.[2]
이동하지 않는 세포보다 (운동의 종류에 관계없이) 종양 세포가 이동하지 않는 세포보다 항암치료와 방사선치료에 더 강하다. 이는 이주하는 세포가 일시적으로 분열 능력을 상실한 탓이 크다. 종양 세포가 움직이는 것은 프로그램된 세포 사망 유도를 목적으로 하는 화학 요법 약물에 대한 저항성을 유발하는 항중독 유전자의 활성도를 증가시킨다는 사실 또한 사실이다. 또한 EMT 상태의 세포도 내화학성을 보이는 것으로 알려져 있다. 이러한 약물 내성은 EMT 기간 동안 화학 요법 약물들이 세포 밖으로 유출되는 원인이 되는 ABC 계열 단백질의 합성을 유도하기 때문이다. EMT를 촉발하는 동시에 ABC 트랜스포터의 활동을 긍정적으로 조절하는 주요 전사 요인으로는 TWIT1, 스네일 등이 있다.[2]
최근 입수한 데이터는 집단 이주와 방사선치료와 화학요법에 대한 저항성 사이의 강한 연관성을 보여준다. 우리 자신의 연구에 따르면, 상당한 형태학적 다양성을 보일 뿐만 아니라 치경구조와 삼경구조를 모두 포함하는 유방종양은 약물 내성이 증가된 것이 특징이다. 흥미롭게도, 화학적 저항성에 대한 3차원 구조의 기여는 아마도 주어진 형태학적 변종의 종양 세포에서 ABC 전달자의 높은 활동으로 설명될 것이다. 이와는 대조적으로, 치경 구조를 포함하는 유방 종양의 저항성은 다른 원인들에 의해 설명되지만 확인되지 않은 원인들에 의해 설명된다.[2]
침습적 성장과 그 표현적 다양성은 직접적으로 그리고 약물 내성의 개발을 통해 전이와 연관된다. 향후 전이의 발달을 담당하는 순환종양세포는 종양세포가 림프나 혈관에 침투한 결과물이다. 단일이주 종양세포는 물론 세포군도 내출력을 가질 수 있다. 집단 이주가 개인 이주에 비해 훨씬 더 자주 전이된다는 가정이 있다. 동물 모델에 대한 선구적인 연구는 단일 종양 세포가 아닌 종양 성단의 정맥주사 후에 전이되는 경우가 더 많다는 것을 보여주었다. 게다가, 순환 종양 세포 군집은 다양한 암에 걸린 환자의 혈액에서 발견되었다. 집단 내분비는 VEGF 의존적인 확장된 혈관 형성 및 혈관 내 종양 성단의 축적과 관련이 있다고 가정했다. 게다가, 종양 세포 그룹은 손상된 혈관을 통해서 또는 EMT 상태의 세포와 보호에 의해 세포외 기질을 교란시키는 암 관련 섬유화합물을 통해 순환에 들어갈 수 있다. 집단 이주에 대한 전이 의존성은 우리 자신의 연구 결과에 의해 확인된다. 예를 들어 폐경 후 유방암 환자의 종양에 치경구조의 존재는 높은 림프성 전이율과 관련이 있는 반면, 폐경 전 유방암 환자의 경우 이러한 유형의 진행에 따른 위험은 다른 형태학적 구조의 수가 증가함에 따라 증가한다. 후자의존도 역시 양적인데, 유방종양에서 보다 많은 수의 치경구조의 경우 림프성 전이가 더 자주 검출되었다. 더욱이 종양에 치경 구조를 가진 환자들은 전이 없는 생존율이 낮았다(우리 자신의 미발표 자료).[2]
집단 이주의 발현 중 하나인 치경구조와 림프성 및 혈액성 전이율 사이에 확립된 관계는 다음과 같은 가정을 제시할 수 있게 한다. 분명히, 치경 구조의 세포 요소는 전이적 표현형을 결정하는 생물학적 성질에 의해 다른 구조의 종양 세포와 다르다. 갱년기의 치경구조와 림프성 전이 사이의 보다 명확한 관계는 치경구조물의 종양세포가 림프성 경로를 통해 전이적 표현형을 얻는다는 점에서 치경구조와 림프성 전이의 일정한 역할을 시사한다.[2]
따라서 현재 다양한 국소화의 암과 특히 유방암의 침습적 성장의 특징에 대해 이용할 수 있는 데이터는 종양 진행 패턴의 조사와 추가적인 주요 예후 매개변수 및 질병 진행의 "통제"에 대한 새로운 기회를 제시한다.[2]
상황 대 침습
침입 정도에 따라 암은 악성 세포가 종양으로 존재하지만 전이되지 않은 경우, 또는 암이 발생한 층이나 조직 타입을 넘어 침입한 경우, 그 자리에 있는 것으로 분류할 수 있다. 예를 들어, 그러한 특징을 가진 상피 발암을 상황에서의 암이라고 하며, 지하막 너머에 침입하지 않은 것으로 정의한다. 이와는 대조적으로 침습성 암이 지하막 너머까지 침범해 왔다.
결론들
악성종양의 침입과 전이의 형태학적 발현과 분자유전 메커니즘에 대한 연구의 의의는 의심의 여지가 없다. 수많은 연구 결과는 침습성 성장 중 종양 세포의 이동은 단일 세포와 세포 그룹을 통해서 모두 발생할 수 있다는 것을 분명히 보여준다. 세포 이동 유형의 이러한 다양성은 아마도 유방암과 같은 다른 형태학적 구조, 즉 치경, 삼차 및 고체 구조와 종양 세포의 이산 그룹에 의해 대표되는 조직 내 이질성의 발달로 이어질 것이다. 악성 세포가 주변 조직을 침범하고 1차 종양 부위를 훨씬 넘어 확산할 수 있는 능력을 획득해 먼 장기와 조직에 2차 전이성 집중의 발달을 일으키는 생화학 및 분자 유전 메커니즘이 다수 알려져 있다. 그러나, 달성된 진전에도 불구하고, 다른 유형의 침습 세포 성장과 림프성 및 혈액성 전이 매개 변수 사이의 가능한 관계, 질병 진행의 특징, 그리고 선택된 치료법의 효과에 관한 설명되지 않은 의문들이 남아 있다. 이러한 문제들에 대한 해결책은 질병 예후를 결정하는 데 큰 도움이 될 수 있고, 암 환자 관리에 대한 새로운 접근법을 개발하는 데 도움이 될 수 있다.[2]
약어
EMT 상피-망막 전이 MET 중피-망막 전이 GTPases Guanosine triphosphatase
참고 항목
참조
- ^ "Invasion and metastasis". Cancer Australia. 17 December 2014. Retrieved 2018-10-26.
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc bd be bf bg bh Krakhmal NV, Zavyalova MV, Denisov EV, Vtorushin SV, Perelmuter VM (2015). "Cancer Invasion: Patterns and Mechanisms". Acta Naturae. 7 (2): 17–28. doi:10.32607/20758251-2015-7-2-17-28. PMC 4463409. PMID 26085941. (Creative Commons Attribution License)
