초기 35 kDa 단백질

Early 35 kDa protein
초기 35kDa 단백질(AcmNPV)
P35 structure by Fisher 1999, PDB 1P35.jpg
1999년[1] 피셔 외 P35 구조
식별자
유기체캘리포니아주 원자력 다면화 바이러스(AcmNPV)
기호P35
엔트레스1403968
PDB1P35
RefSeq(mRNA)NC_001623.1
RefSeq(프로토콜)NP_054165.1
유니프로트P08160
기타자료
염색체0: 0.12 - 0.12Mb
초기 35kDa 단백질(BmNPV)
식별자
유기체Bombyx mori 핵 다면화 바이러스(BmNPV)
기호P35
엔트레스1488744
RefSeq(mRNA)NC_001962.1
RefSeq(프로토콜)NP_047533.1
유니프로트P31354
기타자료
염색체0: 0.11 - 0.11Mb

얼리 35 kDa 단백질, 즉 줄여서 P35는 바이러스에 감염된 세포의 세포사멸을 억제하는 바쿨로바이러스 단백질이다.바쿨로바이러스는 자연에서 무척추동물만을 감염시키지만 척추동물과 세포에서 P35의 외경적 표현도 세포사멸 억제를 초래하여 보편적 메커니즘을 나타낸다.P35는 억제된 카스파아제 유형과 메커니즘이 보존된 종에 관해서 모두 매우 광범위한 활동 스펙트럼의 카스파아제 억제제인 것으로 밝혀졌다.

종 분포

P35는 곤충을 감염시키는 바쿨로바이러스의 일종인 핵 다면화 바이러스의 여러 변종에서 발견됐다.자세히 연구된 P35의 두 가지 직교자는 AcMNPV(Autogenha calpica multicapsid nuclear polyhedrosis virus)와 Bombyx mori nuclear polyhedros virus(BmNPV)에서 나온 것이다.AcMNPV의 P35 직교체는 BmNPV의 직교보다 포유류 세포의 세포사멸을 훨씬 더 효율적으로 차단하는 것으로 밝혀졌다.[2]

함수

P35 단백질은 경쟁적이고 돌이킬 수 없는 캐스페이스의 억제제 역할을 함으로써 사멸을 억제한다.[3]P35 first serves as a caspase substrate and is cleaved between the amino acids D87 and G88, i.e. after the sequence DQMD in P35 from AcMNPV and after the sequence DKID in P35 from BmNPV, resulting in two polypeptide products of about 10 kDa and 25 kDa in size.[3]갈라짐 부위는 단백질의 베타 시트 코어에서 확장되는 용매 노출 루프에 위치하여 캐스파아제에 대한 접근성이 우수하다.[1][4]그러나 다른 카스파아제 기질 단백질과 달리 P35의 파편들은 갈라진 후 카스파아제와 분리되지 않는다.대신에 N-단자, 10 kDa 갈라진 조각은 P35의 갈라진 잔해 D87과 카스파제의 활성 부위의 시스테인 잔해 사이의 공칭적이고 안정적인 티오에스터 결합에 의해 캐스파이스에 결합되어 있다.[5]

기질 인식 부위의 아스파테이트와 카스파아제의 활성 부위의 시스테인 사이의 티오에스터 중간 형성은 캐스파아제 매개 단백질 갈라짐의 정상적인 사건이지만, 그 결과 결합은 일반적으로 빠르게 가수분해되어 분해된 제품이 분리될 수 있다.그러나 P35의 경우, 캐스파아제-하향 복합체가 안정적으로 유지되고 있다.P35의 갈라짐은 급속한 순응적 변화를 유발하여, 일반적으로 단백질의 베타-시트 코어에 묻혀 있는 N-terminus를 카스파제의 활성 부위로 재배치한다.이러한 재배열 결과, N-단자 P35 잔류물 C2와 V3는 카스파제의 활성 부위와 상호 작용하여 물을 대체하고 가수분해 반응을 방지한다.P35 잔류물 C2는 P35 잔류물 D87의 결합을 위해 캐스파제의 활성 부위 시스틴 잔류물과 경쟁하여 반응이 평형 상태에 갇히게 한다.[5][6][7][8]

상호작용

곤충 세포에서 P35는 Sf caspase-1이라는 효소를 억제하는데, 이 효소는 인간 CASP3(CPP32)와 CASP7(MCH3)의 구조 및 기능적 직교로 확인되었다.[9]체외에서 정제된 인간 캐스파이스를 사용한 연구에서는 이 단백질이 CASP1, CASP3, CASP6, CASP7, CASP8, CASP10을 포함한 여러 가지를 억제할 수 있다는 것을 발견했다.[10]

임상적 유의성

바쿨로바이러스과는 인간이 아닌 곤충만을 감염시키기 때문에 감염된 세포의 면역 회피에서 P35의 기능은 임상적으로 관련이 없다.그러나 P35는 면역 거부반응으로부터 이식된 조직을 보호하거나 암 치료에서 방관자 세포를 죽이는 것과 같이 원하지 않는 곳에 세포사멸을 억제하는 유전자 치료의 잠재적 도구로 여겨져 왔다. 그러나 그러한 방법은 아직 임상 적용과는 거리가 멀다.[11]

역사와 발견

세포사멸 억제에서 P35의 역할은 로이스 K의 연구그룹에서 롤리 J. 클렘에 의해 처음 설명되었다. 1991년 조지아 대학교 유전학과의 밀러.[12]그로부터 4년 후인 1995년, 매사추세츠주 우스터에 있는 BASF 바이오레서치 코퍼레이션의 낸시 J. 범프와 동료들에 의해 P35에 의한 사멸 억제(apoptosis)가 캐스퍼스(당시 ICE homologies)를 바인딩하고 억제하는 능력으로 확인되었다.[13]카스파제 억제 메커니즘은 궈저우 쉬에 의해 2001년 웨일 코넬 의과대학 생화학과의 하오우 팀에서 발견되었다.[5]

참조

  1. ^ a b Fisher AJ, Cruz W, Zoog SJ, Schneider CL, Friesen PD (April 1999). "Crystal structure of baculovirus P35: role of a novel reactive site loop in apoptotic caspase inhibition". The EMBO Journal. 18 (8): 2031–9. doi:10.1093/emboj/18.8.2031. PMC 1171287. PMID 10205157.
  2. ^ Morishima N, Okano K, Shibata T, Maeda S (May 1998). "Homologous p35 proteins of baculoviruses show distinctive anti-apoptotic activities which correlate with the apoptosis-inducing activity of each virus". FEBS Letters. 427 (1): 144–8. doi:10.1016/S0014-5793(98)00389-5. PMID 9613616.
  3. ^ a b Bertin J, Mendrysa SM, LaCount DJ, Gaur S, Krebs JF, Armstrong RC, Tomaselli KJ, Friesen PD (September 1996). "Apoptotic suppression by baculovirus P35 involves cleavage by and inhibition of a virus-induced CED-3/ICE-like protease". Journal of Virology. 70 (9): 6251–9. PMC 190650. PMID 8709252.
  4. ^ Zoog SJ, Bertin J, Friesen PD (September 1999). "Caspase inhibition by baculovirus P35 requires interaction between the reactive site loop and the beta-sheet core". The Journal of Biological Chemistry. 274 (37): 25995–6002. doi:10.1074/jbc.274.37.25995. PMID 10473544.
  5. ^ a b c Xu G, Cirilli M, Huang Y, Rich RL, Myszka DG, Wu H (March 2001). "Covalent inhibition revealed by the crystal structure of the caspase-8/p35 complex". Nature. 410 (6827): 494–7. doi:10.1038/35068604. PMID 11260720.
  6. ^ Riedl SJ, Renatus M, Snipas SJ, Salvesen GS (November 2001). "Mechanism-based inactivation of caspases by the apoptotic suppressor p35". Biochemistry. 40 (44): 13274–80. doi:10.1021/bi010574w. PMID 11683637.
  7. ^ Xu G, Rich RL, Steegborn C, Min T, Huang Y, Myszka DG, Wu H (February 2003). "Mutational analyses of the p35-caspase interaction. A bowstring kinetic model of caspase inhibition by p35". The Journal of Biological Chemistry. 278 (7): 5455–61. doi:10.1074/jbc.M211607200. PMID 12458208.
  8. ^ Lu M, Min T, Eliezer D, Wu H (February 2006). "Native chemical ligation in covalent caspase inhibition by p35". Chemistry & Biology. 13 (2): 117–22. doi:10.1016/j.chembiol.2005.12.007. PMID 16492559.
  9. ^ Ahmad M, Srinivasula SM, Wang L, Litwack G, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES (January 1997). "Spodoptera frugiperda caspase-1, a novel insect death protease that cleaves the nuclear immunophilin FKBP46, is the target of the baculovirus antiapoptotic protein p35". The Journal of Biological Chemistry. 272 (3): 1421–4. doi:10.1074/jbc.272.3.1421. PMID 8999805.
  10. ^ Zhou Q, Krebs JF, Snipas SJ, Price A, Alnemri ES, Tomaselli KJ, Salvesen GS (July 1998). "Interaction of the baculovirus anti-apoptotic protein p35 with caspases. Specificity, kinetics, and characterization of the caspase/p35 complex". Biochemistry. 37 (30): 10757–65. doi:10.1021/bi980893w. PMID 9692966.
  11. ^ Doloff JC, Su T, Waxman DJ (September 2010). "Adenoviral delivery of pan-caspase inhibitor p35 enhances bystander killing by P450 gene-directed enzyme prodrug therapy using cyclophosphamide+". BMC Cancer. 10: 487. doi:10.1186/1471-2407-10-487. PMC 2946310. PMID 20836875.
  12. ^ Clem RJ, Fechheimer M, Miller LK (November 1991). "Prevention of apoptosis by a baculovirus gene during infection of insect cells". Science. 254 (5036): 1388–90. Bibcode:1991Sci...254.1388C. doi:10.1126/science.1962198. PMID 1962198.
  13. ^ Bump NJ, Hackett M, Hugunin M, Seshagiri S, Brady K, Chen P, Ferenz C, Franklin S, Ghayur T, Li P (September 1995). "Inhibition of ICE family proteases by baculovirus antiapoptotic protein p35". Science. 269 (5232): 1885–8. Bibcode:1995Sci...269.1885B. doi:10.1126/science.7569933. PMID 7569933.