NS5A(헤파키바이러스)

NS5A (Hepacivirus)
HCV 게놈

비구조 단백질 5A(NS5A)는 아연 결합 및 프롤라인 함량이 높은 친수성 인산염으로 C형 간염 바이러스 RNA 복제에 핵심적인 역할을 한다.[1][2]그것은 초경량 나선형이 없는 희미한 형태로 보인다.[3]

구조

NS5A는 HCV 게놈에서 번역된 큰 다단백질에서 유래한 것으로, 비구조 단백질 3(NS3) 바이러스 프로테아제에 의한 번역 후 처리를 거친다.[4]NS5A에 귀속되는 고유의 효소 활성도 없음에도 불구하고, 그 기능은 다른 비구조적(NS) 바이러스 및 세포 단백질과의 상호작용을 통해 매개된다.[2][4]NS5A는 두 가지 인산염 형태를 가지고 있다: p56과 p58. p56은 전기적 이동성에 차이가 있다.[3] p56은 호스트 세포단백질 키나아제에 의해 현저히 인산염되는 반면, p58은 세린이 풍부한 지역의 중심에 있는 초인산염 NS5A의 일종이다.[3]단백질 질량 분광 분석은 NS5A 초인산화를 담당하는 세린 225, 229, 232 및 235를 포함하여 이 지역에서 몇 개의 인산염 세린 잔류물을 확인했다.[5]일련의 인산화 특이 항체들이 감염된 세포에서 그들의 인화를 확인했다.[6][7][8][9]NS5A의 N-단자 30 aa는 매우 보존된 형상을 가진 암페타틱 α-헬릭스(Ampipathic α-helix)를 형성하고, NS5A와 ER 멤브레인 사이의 연관성을 변조하는 데 필수적이라고 예측되었다.[3][4]NS5A의 C-터미널에서 IFN 민감도 결정 영역(ISDR)은 강력한 트랜스액티브 활동을 수행하는 것으로 보고되었으며, 이는 NS5A가 전사 활성제로서 기능할 가능성이 있음을 시사한다.[3]

NS5A에는 구조적으로 서로 다른 세 개의 도메인이 있다.도메인 1은 결정학에 의해 대체 조광 구조인 반면 도메인 2와 III는 여전히 펼쳐져 있는 것으로 증명되었다.[1]또한 NS5A의 순응적 유연성은 여러 HCV 감염 단계에서 중요한 역할을 한다.[1]또한 NS5A가 HCV 복제 및 아세포 국산화 시 중요한 구성 요소일 가능성이 있으며, 이는 잘못 이해된 HCV 수명주기를 조명할 수 있다.[1][4]또한 NS5A는 RNA 의존 RNA 중합효소(RdRp)인 NS5B의 중합효소 활성을 변조하는 것으로 나타났다.[3]흥미롭게도 NS5A는 RNA 결합 단백질일지도 모른다. 왜냐하면 그것은 3'에 결합할 수 있기 때문이다.플러스 마이너스 HCV RNA 가닥의 UTR.[3]더욱이 NS5A는 HCV 감염에 따른 호스트 셀 기능과 활동을 규제하는 핵심 중재자다.[4]따라서 NS5A는 HCV 연구에서 광범위하게 연구되어 왔으며, 또한 호스트 셀의 IFN(Interferon) 반응을 조절할 수 있는 능력 때문이다.NS5A는 바이러스 복제, 조립 및 퇴출을 규제하는 데 기능적으로 필수적인 효과를 발휘하기 때문에 항바이러스 치료 개입의 잠재적 약물 대상으로 여겨져 왔다.[1][4]실제로 NS5A를 효율적으로 대상으로 하는 소분자 약물은 HCV 감염을 억제하는 효력이 다른 약품보다 훨씬 높았다.[1]따라서 NS5A 관련 연구는 단일 분자 약물 설계 및 페그에 중요한 영향을 미칠 수 있다.IFN 프리 직접 작용 항바이러스(DAA)[1] 조합 치료법

마약 타겟으로

많은 항바이러스제는 예를 들어 C형 간염을 치료하기 위해 NS5A를 대상으로 한다. NS5A 억제제로 설명되며 NS5B 억제제와 함께 사용되는 경우가 많다.

내적 보완

유전자에 의해 인코딩된 폴리펩타이드의 여러 복사본은 종종 멀티머라고 불리는 골재를 형성할 수 있다.멀티머가 특정 유전자의 서로 다른 두 돌연변이 알레르기에 의해 생성된 폴리펩타이드로 형성되는 경우, 혼합 멀티머는 각각의 돌연변이만으로 형성된 비혼합 멀티머보다 더 큰 기능적 활성을 보일 수 있다.혼합형 멀티머가 비혼합형 멀티머에 비해 기능성이 향상된 경우, 이 현상을 '내재적 보완'이라고 한다.

NS5A 단백질은 멀티머(multimer), 이 경우 조광기(dimmer), 복제결함 NS5A 알레르기의 세포 내 보완은 Fridell 등이 입증했다.[10]서로 다른 NS5A 돌연변이 알레르기의 쌍방향 보완 시험의 기초 위에서, 그들은 RNA 복제에서 NS5A의 세 가지 구별되고 유전적으로 분리 가능한 기능을 정의하는 것으로 간주된 세 가지 보완 그룹을 식별했다.

참고 항목

참조

  1. ^ a b c d e f g Belda, O; Targett-Adams, P (2012). "Small molecule inhibitors of the hepatitis C virus-encoded NS5A protein". Virus Research. 170 (1–2): 1–14. doi:10.1016/j.virusres.2012.09.007. PMID 23009750.
  2. ^ a b Huang, Y; Staschke, K; De Francesco, R; Tan, SL (2007). "Phosphorylation of hepatitis C virus NS5A nonstructural protein: A new paradigm for phosphorylation-dependent viral RNA replication?". Virology. 364 (1): 1–9. doi:10.1016/j.virol.2007.01.042. hdl:2434/662845. PMID 17400273.
  3. ^ a b c d e f g MacDonald, A; Harris, M (2004). "Hepatitis C virus NS5A: Tales of a promiscuous protein". The Journal of General Virology. 85 (Pt 9): 2485–502. doi:10.1099/vir.0.80204-0. PMID 15302943.
  4. ^ a b c d e f He, Y; Staschke, KA; Tan, SL; Tan, SL (2006). "HCV NS5A: A Multifunctional Regulator of Cellular Pathways and Virus Replication". Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology. Horizon Bioscience. PMID 21250384. Retrieved 8 January 2021.
  5. ^ Chong, Weng Man; Hsu, Shih-Chin; Kao, Wei-Ting; Lo, Chieh-Wen; Lee, Kuan-Ying; Shao, Jheng-Syuan; Chen, Yi-Hung; Chang, Justin; Chen, Steve S.-L.; Yu, Ming-Jiun (2016-02-19). "Phosphoproteomics Identified an NS5A Phosphorylation Site Involved in Hepatitis C Virus Replication". The Journal of Biological Chemistry. 291 (8): 3918–3931. doi:10.1074/jbc.M115.675413. ISSN 1083-351X. PMC 4759171. PMID 26702051.
  6. ^ Hsu, Shih-Chin; Lo, Chieh-Wen; Pan, Ting-Chun; Lee, Kuan-Ying; Yu, Ming-Jiun (2017-07-15). "Serine 235 Is the Primary NS5A Hyperphosphorylation Site Responsible for Hepatitis C Virus Replication". Journal of Virology. 91 (14). doi:10.1128/JVI.00194-17. ISSN 1098-5514. PMC 5487554. PMID 28446668.
  7. ^ Hsu, Shih-Chin; Tsai, Chia-Ni; Lee, Kuan-Ying; Pan, Ting-Chun; Lo, Chieh-Wen; Yu, Ming-Jiun (2018-10-15). "Sequential S232/S235/S238 Phosphorylation of the Hepatitis C Virus Nonstructural Protein 5A". Journal of Virology. 92 (20). doi:10.1128/JVI.01295-18. ISSN 1098-5514. PMC 6158443. PMID 30089697.
  8. ^ Tsai, Chia-Ni; Pan, Ting-Chun; Chiang, Cho-Han; Yu, Chun-Chiao; Su, Shih-Han; Yu, Ming-Jiun (2019-12-01). "Serine 229 Balances the Hepatitis C Virus Nonstructural Protein NS5A between Hypo- and Hyperphosphorylated States". Journal of Virology. 93 (23). doi:10.1128/JVI.01028-19. ISSN 1098-5514. PMC 6854479. PMID 31511391.
  9. ^ Chiang, Cho-Han; Lai, Yen-Ling; Huang, Yu-Ning; Yu, Chun-Chiao; Lu, Christine C.; Yu, Guann-Yi; Yu, Ming-Jiun (2020-09-15). "Sequential Phosphorylation of the Hepatitis C Virus NS5A Protein Depends on NS3-Mediated Autocleavage between NS3 and NS4A". Journal of Virology. 94 (19). doi:10.1128/JVI.00420-20. ISSN 1098-5514. PMC 7495366. PMID 32699091.
  10. ^ 프리델 RA, 발레라 L, 치우 D, 커크 MJ, 왕 C, 가오 M. C형 간염 바이러스 NS5A RNA 복제-결함성 알레르기의 세포 내 보완.J Virol. 2013;87(4):2320-2329. doi:10.1128/JVI.02861-12