CMAH

CMAH
CMAHP
식별자
별칭CMAHP, CMAH, CSAH, Cytidine Monophospho-N-acetylneuramin acid hydroxylase, 유사유전자
외부 IDMGI: 103227 GeneCard: CMAHP
직교체
종인간마우스
엔트레스

8418

12763

앙상블

ENSG00000168405

ENSMUSG00000016756

유니프로트

Q9Y471

Q61419년

RefSeq(mRNA)

NM_003570

NM_001111110
NM_001284519
NM_001284520
NM_007717

RefSeq(단백질)

n/a

NP_001104580
NP_001271448
NP_001271449
NP_031743

위치(UCSC)n/aChr 13: 24.51 – 24.66Mb
PubMed 검색[2][3]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

Cytidine monophospho-N-acetylneuraminic acid hydroxylase(Cmah)는 CMAH 유전자에 의해 암호화된 효소다.[4][5][6]대부분의 포유류에서 효소는 N-아세틸네우라민산(Neu5Ac)을 히드록실화하여 N-글리콜리네우라민산(Neu5Gc)을 생성한다.[5]Neu5Ac와 Neu5Gc는 특히 시알산 계열의 일부인 시알로그리코프로테인에서 글리코믹스를 구성하는 포유류 글리칸이다.[7]인간에게 동등한 CMAH는 유사유전자(CMAHP)[8]로 정상 인체 조직에는 검출 가능한 Neu5Gc가 없다.[5]이 결핍은 뇌 성장 증가와 인간의 면역 체계에 의한 자기 인식 개선 등 인간에게 제안된 여러 가지 영향을 미친다.[9][10]Neu5Gc를 붉은 고기와 유제품에서 인체 조직으로 통합하는 것은 제2형 당뇨병과 만성 염증 등 만성질환과 연관돼 있다.[11][12]

디스커버리

Neu5Ac에서 Neu5Gc의 생합성 경로(생합성 경로)는 1988년 쇼와 샤워에 의해 발견되었으며,[13] Neu5Gc, Neu5Ac, CMAHP에 대한 단백질과 DNA 서열은 1998년 Irie 등이 기술하였다.[5]

진화

유전학적 분석은 CMAH 유전자가 중수소계, 일부 단세포 조류, 일부 박테리아에만 존재한다는 것을 보여준다.[14]CMAH 친척들은 튜네이트, 많은 물고기 무리, 악솔로틀, 대부분의 파충류, 그리고 모든 새들을 포함한 많은 다른 중수체 계통에서 실종되었다.[14]포유류 중에서 이 유전자는 신세계원숭이, 유럽 고슴도치, 페렛, 일부 박쥐, 향유고래, 오리너구리 등에서 사라지거나 기능이 없다.[14]기능성 CMAH 유전자가 부족한 이 동물들은 Neu5Gc를 표현하지 않는다.[14]

인간에게 Neu5Gc가 없는 것은 인간 유전자 CMAH의 엑손(exon)을 92bp로 삭제했기 때문이다.쥐, 돼지, 침팬지 CMAH를 인코딩하는 시퀀스들을 cDNA 복제 기법을 사용하여 검사해 본 결과 매우 유사한 것으로 밝혀졌다.[14]그러나 동질 인간 cDNA는 5' 영역에서 92-bp를 삭제함으로써 이러한 cDNA와 다르다.[14]생쥐 수산화효소 유전자의 exon 5에 해당하는 이 삭제는 프레임시프트 돌연변이를 일으키고 인간에게 폴리펩타이드 체인이 조기종료되는 원인이 된다.[5]Neu5Gc는 잘린 버전의 인간 히드록실라제 mRNA가 활성 효소를 위해 인코딩할 수 없기 때문에 인체 조직에서 감지할 수 없는 것처럼 보인다.[13]

이 유전자를 비활성화한 삭제는 아프리카 유인원으로부터 인간이 분리된 후 약 3.2 mya에서 발생했고, 인류에게 빠르게 고정되었다.[9]인간에게 있어서 이 유사성의 혈통은 2.9 mya에 이르는 아프리카에서 또 다른 깊은 분열과 복잡한 그 후의 역사를 나타낸다.[9]

성적인 선택은 인간에게 비기능적인 CMAH를 고정하는 데 기여했을 수 있다.[15]이 가설은 마우스를 대상으로 실험되었는데, 비기능성 CMAH를 소지한 암컷이 암컷의 생식관으로 이동하는 항-Neu5Gc 항체로 인해 기능성 CMAH를 소지한 수컷과 생식불호화성을 보이고 Neu5Gc 양성 정자를 파괴하는 것으로 나타났다.[15]

다른 포유류에서 기능함

Neu5Ac와 Neu5Gc와 같은 시알산은 리간드-수용체, 세포-세포 및 세포-병원체 상호작용에 관련된 글리코콘주게이트의 탄수화물 체인의 단자 성분이다.[4]Neu5Gc는 쥐에서 단백질 대사, 신호 전달, 대부분의 유기 분자의 대사, 면역 등 다양한 과정에 관여하는 것으로 나타났다.[7]

고양이 AB 혈액군

참고 항목:혈액형(비인간)

고양이의 혈액형은 대부분 AB 혈액형으로 되어 있는데, CMAH는 고양이가 가지고 있다고 주장하여 결정한다.일부 품종에서는 더 높은 빈도로만 발견되는 열성 B형보다 다수 A형이 우세해 보인다."AB" 유형은 세 번째 열성 알레르기로 표현되는 것 같다.[16]

인간의 기능

Neu5Gc는 정상 인체 조직에서 발견되었으며, 태아와[10] 암[17] 조직에서 더 많은 양이 발견되었다.연구에 따르면 Neu5Gc는 훌륭한 암세포 표식이 될 수 있다.[17]Neu5Gc는 인간에게 존재하지 않는 기능성 CMAH에 의해서만 만들어질 수 있기 때문에, 연구자들은 인간의 Neu5Gc의 대체 원천을 찾아냈다.[18]현재 연구에 따르면 Neu5Gc는 붉은 고기와 유제품 섭취를 통해 인체 조직에 통합된다.[18][11]이 통합 과정에는 마크로피노사이토시스증, 리소솜으로의 전달, 시알린 트랜스포터를 통한 시토솔로의 무료 Neu5Gc 수출 등이 포함된다.[18][12]

Neu5Gc는 산소 1개만으로 Neu5Ac와 다르기 때문에 인간의 생화학적 경로에 의해 토종 시알산처럼 취급된다.[12]그러나 면역 체계는 같은 방식으로 작용하지 않는다; 모든 인간은 다양한 양의 다양한 항-Neu5Gc 항체를 가지고 있다.[11]Neu5Gc가 붉은 고기와 유제품에 많이 들어 있는 다이어트 때문에 지속적으로 조직에 편입되고 있다면 항Neu5Gc 항체는 특히 혈관이나 중공장기의 라이닝에 만성 염증을 일으킨다.[11]이들 부위는 또한 아테롬성 동맥경화증과 상피암에도 흔히 나타나는 곳으로, 이 두 부위는 모두 붉은 고기와 유제품 소비와 관련이 있으며 만성 염증으로 악화되고 있다.[19]붉은 고기 섭취와 만성 염증은 제2형 당뇨병과 노화 의존성 황반변성과 같은 질병과도 연관되어 있기 때문에 Neu5Gc는 이러한 질환의 발달과도 연관되어 있을 수 있다.[11][12]

최근 데이터에 따르면 발암의 저독성 상태는 Neu5Gc가 인체 조직으로 통합하는 데 필요한 리소솜 시알산 트랜스포터의 발현을 상향 조절할 수 있다.[19][12]또한 성장 인자는 강화된 마크로피노사이토증을 활성화하여 Neu5Gc 결합을 증가시킬 수 있다.[12]태아 조직이 모성 식이 공급원에서 Neu5Gc를 섭취할 수 있다는 연구 결과도 있는데, 이는 인간 태아의 Neu5Gc의 높아진 수치를 설명할 수 있을 것이다.[19]

동물 제품에서 파생된 다양한 생물학적 요법에서 Neu5Gc의 존재는 인간의 건강에 영향을 미칠 수 있으며 여전히 연구되고 있다.[11]일부 합병증에는 면역 과민성 반응, 순환 중인 생체 요오드화물의 반감기 감소, 면역 복합 형성, Neu5Gc 항체 농도 증가, 생체 요오드화 폴리펩타이드에 대한 면역 활동 강화, 조직에 직접 더 많은 Neu5Gc를 적재하는 등의 문제가 있을 수 있다.[19]

인류 진화에 대한 시사점

CMAH와 같은 유사 유전자는 고정과 인구통계학적 이력을 연구하는데 사용될 수 있다.[20]CMAH happlotype 다양성의 분석은 Plio-Pleistocene 동안 인간의 인구통계학적 이력을 검사하는 데 사용되었다.[20]

유인원으로부터 인간이 분리된 후 CMAH의 기능적 손실은 인간 발전에 있어 CMAH의 역할에 몇 가지 영향을 미치고 있는데, 여기에는 제약이 덜한 뇌 성장과 향상된 달리기 지구력이 포함된다. CMAH는 인간 진화에 중요하다고 생각되는 두 가지 특성이다.[9][21]대부분의 포유류에서 CMAH 표현은 뇌에서 하향 조절되며 CMAH의 실험적인 상향 조절은 생쥐에서 치명적이다.[9]실험용 쥐의 CMAH 손실은 달리기 지구력을 증가시키고 근육 피로를 감소시켜 유전자가 고정되는 동안 조상 호모에게 이로울 수 있었다.[21]

병원균에 대한 의미

인간에게 있어 Neu5Gc의 손실은 일반주의 병원균에 대한 저항과 인간 고유의 병원균의 병원성 증대에 기여했을지도 모른다.[22]위장 반응을 유발하기 위해 숙주 시알산을 사용하는 인간 특유의 콜레라는 Neu5Ac를 우선 사용하며 Neu5Gc에 의해 억제된다.[22]

CMAH의 비기능화는 시알산 다양성을 감소시킴으로써 인간을 일부 바이러스에 더 취약하게 만들었다.[10]세포에 들어가기 전에 Neu5Ac와 결합하는 바이러스는 Neu5Ac의 고밀도에 의해 강화되는데, 인간의 세포막에 다른 시알산이 존재한다면 감소할 것이다.[10]예를 들어 인간에서 가장 심각한 형태의 말라리아는 P. 팔시파룸으로 적혈구 막 위에서 Neu5Ac에 결합한다.[10][19]이러한 부정적인 영향과 대조적으로 CMAH를 잃는 것은 가축[10], 대장균 K99, 전염성 위장염 코로나바이러스(TGEV),[19] 시미안 바이러스 40(SV40)과 같이 Neu5Gc를 대상으로 하는 어떤 바이러스로부터도 실제로 인간을 보호해야 한다.[19]

참조

  1. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000016756 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ a b Kawano T, Koyama S, Takematsu H, Kozutsumi Y, Kawasaki H, Kawashima S, et al. (July 1995). "Molecular cloning of cytidine monophospho-N-acetylneuraminic acid hydroxylase. Regulation of species- and tissue-specific expression of N-glycolylneuraminic acid". The Journal of Biological Chemistry. 270 (27): 16458–63. doi:10.1074/jbc.270.27.16458. PMID 7608218.
  5. ^ a b c d e f Irie A, Koyama S, Kozutsumi Y, Kawasaki T, Suzuki A (June 1998). "The molecular basis for the absence of N-glycolylneuraminic acid in humans". The Journal of Biological Chemistry. 273 (25): 15866–71. doi:10.1074/jbc.273.25.15866. PMID 9624188.
  6. ^ "Entrez Gene: CMAH cytidine monophosphate-N-acetylneuraminic acid hydroxylase (CMP-N-acetylneuraminate monooxygenase)".
  7. ^ a b Kwon DN, Chang BS, Kim JH (2014). "Gene Expression and Pathway Analysis of Effects of the CMAH Deactivation on Mouse Lung, Kidney and Heart". PLOS ONE. 9 (9): 1–13. Bibcode:2014PLoSO...9j7559K. doi:10.1371/journal.pone.0107559. PMC 4167996. PMID 25229777.
  8. ^ "CMAHP cytidine monophospho-N-acetylneuraminic acid hydroxylase, pseudogene [Homo sapiens (human)]". NCBI GenBank. 12 Oct 2019.
  9. ^ a b c d e Chou HH, Hayakawa T, Diaz S, Krings M, Indriati E, Leakey M, et al. (September 2002). "Inactivation of CMP-N-acetylneuraminic acid hydroxylase occurred prior to brain expansion during human evolution". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (18): 11736–41. Bibcode:2002PNAS...9911736C. doi:10.1073/pnas.182257399. PMC 129338. PMID 12192086.
  10. ^ a b c d e f Varki A (2001). "Loss of N-glycolylneuraminic acid in humans: Mechanisms, consequences, and implications for hominid evolution". American Journal of Physical Anthropology. Suppl 33: 54–69. doi:10.1002/ajpa.10018. PMC 7159735. PMID 11786991.
  11. ^ a b c d e f Padler-Karavani V, Yu H, Cao H, Chokhawala H, Karp F, Varki N, et al. (October 2008). "Diversity in specificity, abundance, and composition of anti-Neu5Gc antibodies in normal humans: potential implications for disease". Glycobiology. 18 (10): 818–30. doi:10.1093/glycob/cwn072. PMC 2586336. PMID 18669916.
  12. ^ a b c d e f Varki A (May 2010). "Colloquium paper: uniquely human evolution of sialic acid genetics and biology". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 Suppl 2 (suppl. 2): 8939–46. Bibcode:2010PNAS..107.8939V. doi:10.1073/pnas.0914634107. PMC 3024026. PMID 20445087.
  13. ^ a b Shaw L, Schauer R (June 1988). "The biosynthesis of N-glycoloylneuraminic acid occurs by hydroxylation of the CMP-glycoside of N-acetylneuraminic acid". Biological Chemistry Hoppe-Seyler. 369 (6): 477–86. doi:10.1515/bchm3.1988.369.1.477. PMID 3202954.
  14. ^ a b c d e f Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D (January 2018). "Phylogenetic Distribution of CMP-Neu5Ac Hydroxylase (CMAH), the Enzyme Synthetizing the Proinflammatory Human Xenoantigen Neu5Gc". Genome Biology and Evolution. 10 (1): 207–219. doi:10.1093/gbe/evx251. PMC 5767959. PMID 29206915.
  15. ^ a b Ghaderi D, Springer SA, Ma F, Cohen M, Secrest P, Taylor RE, Varki A, Gagneux P (2011). "Sexual Selection by Female Immunity against Paternal Antigens Can Fix Loss of Function Alleles". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 108 (43): 17743–48. Bibcode:2011PNAS..10817743G. doi:10.1073/pnas.1102302108. PMC 3203784. PMID 21987817.
  16. ^ Bighignoli B, Niini T, Grahn RA, Pedersen NC, Millon LV, Polli M, et al. (June 2007). "Cytidine monophospho-N-acetylneuraminic acid hydroxylase (CMAH) mutations associated with the domestic cat AB blood group". BMC Genetics. 8: 27. doi:10.1186/1471-2156-8-27. PMC 1913925. PMID 17553163.
  17. ^ a b Malykh YN, Schauer R, Shaw L (2001). "N-Glycolylneuraminic Acid in Human Tumours". Biochimie. 83 (7): 623–34. doi:10.1016/s0300-9084(01)01303-7. PMID 11522391.
  18. ^ a b c Tangvoranuntakul P, Gagneux P, Diaz S, Bardor M, Varki N, Varki A, Muchmore E (October 2003). "Human uptake and incorporation of an immunogenic nonhuman dietary sialic acid". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (21): 12045–50. Bibcode:2003PNAS..10012045T. doi:10.1073/pnas.2131556100. PMC 218710. PMID 14523234.
  19. ^ a b c d e f g Varki A (April 2009). "Multiple changes in sialic acid biology during human evolution". Glycoconjugate Journal. 26 (3): 231–45. doi:10.1007/s10719-008-9183-z. PMC 7087641. PMID 18777136. S2CID 13169985.
  20. ^ a b Hayakawa T, Aki I, Varki A, Satta Y, Takahata N (2005). "Fixation of the Human-Specific CMP-N-Acetylneuraminic Acid Hydroxylase Pseudogene and Implications of Haplotype Diversity for Human Evolution". Genetics. 172 (2): 1139–46. doi:10.1534/genetics.105.046995. PMC 1456212. PMID 16272417.
  21. ^ a b Okerblom J, Fletes W, Patel HH, Schenk S, Varki A, Breen EC (2018). "Human-like Cmah Inactivation in Mice Increases Running Endurance and Decreases Muscle Fatigability: Implications for Human Evolution". Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences. 285 (1886): 20181656. doi:10.1098/rspb.2018.1656. PMC 6158528. PMID 30209232.
  22. ^ a b Alisson-Silva F, Liu JZ, Diaz SL, Deng L, Gareau MG, Marchelletta R, Chen X, et al. (2018). "Human Evolutionary Loss of Epithelial Neu5Gc Expression and Species-Specific Susceptibility to Cholera". PLOS Pathogens. 14 (6): 1–20. doi:10.1371/journal.ppat.1007133. PMC 6023241. PMID 29912959.

추가 읽기