비리보솜펩티드

Nonribosomal peptide

비리보솜 펩타이드(NRP)는 펩타이드 2차 대사물의 한 종류로, 보통 박테리아와 곰팡이와 같은 미생물에 의해 생산된다.비리보솜 펩타이드는 누디브란치와 같은 고등 유기체에서도 발견되지만, 이러한 [1]유기체 내부의 박테리아에 의해 만들어진 것으로 생각된다.리보솜에 의해 합성되지 않는 광범위한 펩타이드가 존재하지만, 비리보솜 펩타이드는 일반적으로 이 기사에서 논의된 바와 같이 매우 특정한 세트의 펩타이드를 가리킨다.

비리보솜펩타이드 합성효소는 리보솜과는 달리 메신저 RNA와는 독립적인 비리보솜펩타이드 합성효소에 의해 합성되며, 각각의 비리보솜펩타이드 합성효소는 오직 한 종류의 펩타이드만을 합성할 수 있다.비리보솜펩타이드는 종종 고리구조 및/또는 분기구조를 가지며, D-아미노산을 포함한 비단백성 아미노산을 포함할 수 있으며, N-메틸기 및 N-포름기 등의 변형을 수반할 수 있으며, 글리코실화, 아실화, 할로겐화 또는 하이드록실화된다.펩타이드 "등뼈"에 대한 아미노산의 환화가 종종 수행되어 옥사졸린과 티아졸린을 생성하며, 이들은 더욱 산화되거나 감소될 수 있다.때때로, 세린에 탈수가 행해져 탈수로알라닌이 발생한다.이것은 단지 비리보솜 펩타이드가 수행할 수 있는 다양한 조작과 변이의 표본일 뿐이다.비리보솜 펩타이드는 종종 동일한 배열의 이합체 또는 삼합체이며, 서로 연결되거나 순환되거나 분기되기도 한다.

비리보솜펩타이드는 매우 광범위한 생물학적 활성과 약리학적 특성을 가진 매우 다양한 천연 제품군이다.그것들은 종종 독소, 시데로포 또는 색소이다.비리보솜펩타이드 항생제, 세포학 및 면역억제제가 상업적으로 사용되고 있다.

예

생합성

비리보솜펩타이드는 하나 이상의 특화된 비리보솜펩타아제(NRPS) 효소에 의해 합성된다.특정 펩타이드에 대한 NRPS 유전자는 보통 박테리아에서 하나의 오퍼론 그리고 진핵 생물의 유전자 클러스터에서 조직된다.그러나 최초로 발견된 진균성 NRP는 시클로스포린이었다.그것은 단일 1.6으로 합성된다.MDa [4]NRPS효소는 하나의 추가 아미노산 도입을 담당하는 모듈로 구성되어 있습니다.각 모듈은 약 15개의 아미노산의 [5]짧은 스페이서 영역으로 분리된 정의된 기능을 가진 여러 도메인으로 구성됩니다.

비리보솜 펩타이드의 생합성은 폴리케티드 및 지방산 생합성과 특징을 공유한다.이러한 구조적 및 기계적 유사성으로 인해 일부 비리보솜펩타이드 합성효소는 아세테이트 또는 프로피온산염 유래 서브유닛을 펩타이드 [6]사슬에 삽입하기 위한 폴리케타이드 합성효소 모듈을 포함한다.

세균성 NRPS의 10%는 큰 모듈형 단백질로 분류되지 않고 별도의 [6]효소로 분류된다.일부 NRPS 모듈은 표준 도메인 구조에서 벗어나며 일부 추가 도메인이 설명되었습니다.또한 NRPS 효소는 특이한 아미노산을 [7]통합하기 위해 기질에 대한 다른 변형을 위한 발판 역할을 한다.

모듈

완전한 비리보솜 펩타아제 모듈 및 도메인의 순서는 다음과 같다.

  • 시작 또는 시작 모듈: [F/NMT]-A-PCP-
  • 신장 또는 신장 모듈: -(C/Cy)-[NMT]-A-PCP-[E]-
  • 종단 또는 해제 모듈: -(TE/R)

(순서: N-terminus에서 C-terminus로, []: 옵션; ( ): 대체)

도메인

  • F: 포밀레이션(옵션)
  • A: 아데닐화(모듈에 필요)
  • PCP: 티올레이션 및 펩타이드 캐리어 단백질(4'-포스포-판테인이 부가됨)(모듈에 필요)
  • C: 아미드 결합을 형성하는 응축(모듈에 필요)
  • Cy: 티아졸린 또는 옥사졸린으로의 환화(옵션)
  • 옥스: 티아졸린 또는 옥사졸린을 티아졸 또는 옥사졸로 산화(옵션)
  • 빨간색: 티아졸린 또는 옥사졸린을 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘으로 환원(옵션)
  • E: D-아미노산으로의 에피머화(옵션)
  • NMT: N-메틸화(옵션)
  • TE: 티오에스테라아제에 의한 종단(NRPS에서 1회만 검출)
  • R: 말단 알데히드 또는 알코올로 환원(옵션)
  • X: 시토크롬 P450 효소 채용 (옵션)

시작 단계

  • 로드 중:첫 번째 아미노산은 A-도메인에 의해 AMP와 혼합된 아실-인산 무수물로 ATP와 함께 활성화되며, PCP-도메인에 의해 촉매되는 PCP-도메인의 세린 부착 4'-포스포-판테틴(4'PP) 측쇄에 적재된다.
  • 일부 A 도메인은 활동을 [8][9]위해 MbtH 유사 단백질과의 상호작용을 필요로 한다.
  • 때때로 결합 아미노산의 아미노기는 F-도메인에 의해 포밀화되거나 NMT-도메인에 의해 메틸화된다.

신장 단계

  • 로드: 시작 단계와 마찬가지로 각 모듈은 PCP 도메인에 특정 아미노산을 로드합니다.
  • 응축:C-도메인은 이전 모듈에서 성장 중인 펩타이드 사슬의 티오에스테르기와 현재 모듈의 아미노기 사이의 아미드 결합 형성을 촉매한다.확장된 펩타이드가 현재 PCP 도메인에 부착되었습니다.
  • 응축 사이클라이제이션:때때로 C-도메인은 Cy-도메인으로 치환되며, C-도메인은 아미드 결합 형성과 더불어 세린, 트레오닌 또는 시스테인 측쇄와 아미드-N의 반응을 촉매하여 각각 옥사졸리딘과 티아졸리딘을 형성한다.
  • 에피머라이제이션:때때로 E-도메인은 펩타이드 사슬의 가장 안쪽 아미노산을 D-배치로 에피머화한다.
  • 이 주기는 각 신장 모듈에 대해 반복됩니다.

종료 단계

  • 종료:TE 도메인(티오에스테라아제 도메인)은 이전 모듈의 PCP 도메인에서 완성된 폴리펩타이드 사슬을 가수분해하여 종종 고리형 아미드(락탐) 또는 고리형 에스테르(락톤)를 형성한다.
  • 또한 말단 알데히드 또는 알코올에 대한 티오에스테르 결합을 감소시키는 R-도메인에 의해 펩타이드를 방출할 수 있다.

처리.

최종 펩타이드는 글리코실화, 아실화, 할로겐화 또는 히드록실화에 의해 변형되는 경우가 많다.책임 있는 효소는 보통 합성효소 복합체와 연관되어 있고 그들의 유전자는 같은 오퍼론이나 유전자 클러스터로 구성되어 있다.

프라이밍 및 잠금 해제

기능하기 위해서는 아실-CoA 분자의 4'-포스포-판테인 측쇄가 4'PP 전달효소(Priming)에 의해 PCP 도메인에 부착되어야 하며, S-부착 아실기는 특수 관련 티오에스테라아제(TE-II)에 의해 제거되어야 한다.

기판 사양

대부분의 도메인은 매우 광범위한 기질 특이성을 가지며, 보통 A 도메인만이 모듈에 어떤 아미노산이 포함되어 있는지를 결정한다.기질특이성을 제어하고 비리보솜펩타이드 합성의 '코돈'으로 간주될 수 있는 10개의 아미노산이 확인되었으며, 합리적인 단백질 설계는 A-도메인의 [10]특이성을 계산적으로 전환하는 방법론을 산출했다.응축 C 도메인은 특히 에피머화 이성질체의 '필터'로 기능하는 에피머라아제 E 도메인 함유 모듈 뒤에 위치한 경우 기질 특이성을 갖는 것으로 여겨진다.SANDPUMA[11] 및 NRPS predictor2와 [12]같은 계산 방법은 DNA 또는 단백질 배열 데이터에서 기질 특이성을 예측하기 위해 개발되었다.

폴리케티드와 혼합

폴리케티드 합성효소(PKS)와의 유사성으로 인해, 많은 2차 대사물들은 실제로 NRP와 폴리케티드의 융합이다.기본적으로 이 문제는 PK 모듈이 NRP 모듈을 따를 때 발생하며 PK 모듈이 NRP 모듈을 따를 때도 마찬가지입니다.두 유형의 합성 효소의 운반체(PCP/ACP) 도메인 간에는 높은 유사성이 있지만, 응축 메커니즘은 화학적 관점에서 다르다.

  • PKS, 클라이젠 응축반응에 의한 탄소-탄소 결합 형성
  • NRPs, C 도메인은 사슬에 첨가하는 아미노산과 초기 펩타이드([13]다음 모듈의 PCP) 사이의 아미드 결합 형성을 촉매한다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ Dai L (2012). Ding K (ed.). Organic chemistry : breakthroughs and perspectives. Weinheim, Germany: Wiley-VCH. ISBN 9783527333776.
  2. ^ Walton JD (July 2006). "HC-toxin". Phytochemistry. 67 (14): 1406–13. doi:10.1016/j.phytochem.2006.05.033. PMID 16839576.
  3. ^ Johnson RD, Johnson L, Itoh Y, Kodama M, Otani H, Kohmoto K (July 2000). "Cloning and characterization of a cyclic peptide synthetase gene from Alternaria alternata apple pathotype whose product is involved in AM-toxin synthesis and pathogenicity". Molecular Plant-Microbe Interactions. 13 (7): 742–53. doi:10.1094/MPMI.2000.13.7.742. PMID 10875335.
  4. ^ Turgay K, Krause M, Marahiel MA (February 1992). "Four homologous domains in the primary structure of GrsB are related to domains in a superfamily of adenylate-forming enzymes". Molecular Microbiology. 6 (4): 529–46. doi:10.1111/j.1365-2958.1992.tb01498.x. PMID 1560782. S2CID 25266991.
  5. ^ Fischbach MA, Walsh CT (August 2006). "Assembly-line enzymology for polyketide and nonribosomal Peptide antibiotics: logic, machinery, and mechanisms". Chemical Reviews. 106 (8): 3468–96. doi:10.1021/cr0503097. PMID 16895337. S2CID 29014161.
  6. ^ a b Wang H, Fewer DP, Holm L, Rouhiainen L, Sivonen K (June 2014). "Atlas of nonribosomal peptide and polyketide biosynthetic pathways reveals common occurrence of nonmodular enzymes". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 111 (25): 9259–64. Bibcode:2014PNAS..111.9259W. doi:10.1073/pnas.1401734111. PMC 4078802. PMID 24927540.
  7. ^ McErlean M, Overbay J, Van Lanen S (March 2019). "Refining and expanding nonribosomal peptide synthetase function and mechanism". Journal of Industrial Microbiology & Biotechnology. 46 (3–4): 493–513. doi:10.1007/s10295-018-02130-w. PMC 6460464. PMID 30673909.
  8. ^ Felnagle EA, Barkei JJ, Park H, Podevels AM, McMahon MD, Drott DW, Thomas MG (October 2010). "MbtH-like proteins as integral components of bacterial nonribosomal peptide synthetases". Biochemistry. 49 (41): 8815–7. doi:10.1021/bi1012854. PMC 2974439. PMID 20845982.
  9. ^ Zhang W, Heemstra JR, Walsh CT, Imker HJ (November 2010). "Activation of the pacidamycin PacL adenylation domain by MbtH-like proteins". Biochemistry. 49 (46): 9946–7. doi:10.1021/bi101539b. PMC 2982891. PMID 20964365.
  10. ^ Chen CY, Georgiev I, Anderson AC, Donald BR (March 2009). "Computational structure-based redesign of enzyme activity". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (10): 3764–9. Bibcode:2009PNAS..106.3764C. doi:10.1073/pnas.0900266106. PMC 2645347. PMID 19228942.
  11. ^ Chevrette MG, Aicheler F, Kohlbacher O, Currie CR, Medema MH (October 2017). "SANDPUMA: ensemble predictions of nonribosomal peptide chemistry reveal biosynthetic diversity across Actinobacteria". Bioinformatics. 33 (20): 3202–3210. doi:10.1093/bioinformatics/btx400. PMC 5860034. PMID 28633438.
  12. ^ Röttig M, Medema MH, Blin K, Weber T, Rausch C, Kohlbacher O (July 2011). "NRPSpredictor2--a web server for predicting NRPS adenylation domain specificity". Nucleic Acids Research. 39 (Web Server issue): W362-7. doi:10.1093/nar/gkr323. PMC 3125756. PMID 21558170.
  13. ^ Bloudoff, Kristjan; Schmeing, Martin T. (2017). "Structural and functional aspects of the nonribosomal peptide synthetase condensation domain superfamily: discovery, dissection and diversity". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 1865 (11): 1587–1604. doi:10.1016/j.bbapap.2017.05.010. PMID 28526268.

추가 정보